Melatonin és a szem: éjszakai IOP és neuroprotekció

A melatonin egy neurohormon, amely körülbelül 24 órás ciklusban (cirkadián ritmus) termelődik, és kulcsszerepet játszik az alvás szabályozásában, valamint erős antioxidánsként hat. A szemben a melatonin helyileg szintetizálódik (a retinában és a sugártestben), és az MT1/MT2 melatoninkötő receptorokhoz kötődik a szemsejteken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Szintje éjszaka tetőzik, ami egybeesik a vérnyomás normális csökkenésével és (egészséges egyéneknél) az intraokuláris nyomás (IOP) tipikus alvás közbeni csökkenésével. Ezek a cirkadián mintázatok azt jelentik, hogy a melatonin segít modulálni a csarnokvíz (a szem elülső részét kitöltő vizes folyadék) dinamikáját. Ez viszont befolyásolja az éjszakai IOP-t és a retina egészségét, különösen az öregedés során. Friss tanulmányok arra utalnak, hogy a károsodott melatonin jelátvitel hozzájárulhat a glaukóma kockázatához, míg a melatonin analógok (melatonint utánzó gyógyszerek) ígéretesnek bizonyulnak az IOP csökkentésében és a retinális neuronok védelmében (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oculáris melatonin és cirkadián szabályozás

A melatonint nemcsak a tobozmirigy termeli, hanem maga a szem is. A retina fotoreceptorai éjszaka melatonint állítanak elő, és a sugártest (a csarnokvizet termelő mirigy) szintén szintetizál melatonint, amelyet a csarnokvízbe juttat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez azt jelenti, hogy a csarnokvízben lévő melatoninszint sötétben emelkedik, éjfél körül tetőzik, hajnali 2 és 4 óra között (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezzel szemben a fényexpozíció (különösen a kék fény) elnyomja a melatonint a melanopszin-tartalmú retinális ganglionsejtek révén. Így a melatonin híd a cirkadián jelek (nappal-éjszaka) és az intraokuláris fiziológia között.

A melatonin receptorai (MT1, MT2 és esetleg MT3) megtalálhatók a szem sejtjein, beleértve a csarnokvizet kiválasztó nem pigmentált csilláris epithelsejteket is (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezeknek a receptoroknak az aktiválása befolyásolja az iontranszportot és a folyadék kiválasztását szabályozó celluláris útvonalakat (G-fehérjéken keresztül). Egyszerűen fogalmazva, a melatonin kötődése hajlamos lassítani a csarnokvíz termelődését, segítve az IOP csökkentését. Ezzel szemben a normális melatonin jelátvitel elvesztése (amely glaukóma vagy öregedés esetén fordulhat elő) magasabb éjszakai IOP-hoz vezethet. Például az MT1 receptorral nem rendelkező egereknek magasabb az éjszakai IOP-jük, és több retinális ganglionsejt (RGC) pusztul el náluk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasonlóképpen, az emberi glaukómás betegek gyakran rendellenes időzítésű melatonint választanak ki a fényérzékeny retinasejtek károsodása miatt, ami tyúk-és-tojás problémát vet fel: a glaukóma megzavarhatja a cirkadián ritmusokat, és a zavart melatonin ronthatja a glaukómát (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin a csarnokvíz dinamikájában

A csarnokvíz termelődése és elvezetése határozza meg a szemnyomást. A melatonin ezen egyensúly mindkét oldalát befolyásolja. Mint említettük, a melatonin az MT1/MT2 receptor jelátvitelén keresztül (ami csökkenti a cAMP szintjét a sejtekben) lassítja a csarnokvíz termelődését a csilláris epithelsejtekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Állatkísérletek kimutatták, hogy a melatonin analógok drámaian csökkentik az IOP-t. Például az MT3 agonista 5-MCA-NAT 43%-os IOP-csökkenést eredményezett nyulakban (szemben magával a melatonin 24%-ával) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukómás modellmajomkísérletekben az 5-MCA-NAT napokig tartó, folyamatos IOP-csökkenést okozott, hatása több mint 18 órán át fennmaradt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasonlóképpen, az MT2 agonista IIK7 és más analógok is jelentős nyomáscsökkentő hatást mutattak állatokban. Ez arra utal, hogy több melatonin receptor (különösen az MT3) közvetíti az IOP szabályozását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A termelés csökkentése mellett a melatonin hozzájárulhat a csarnokvíz elfolyásának növeléséhez is. Modulálja az ioncsatornákat (pl. kloridtranszport) és az enzimeket a sugártestben. Egy tanulmány szerint a melatonin fokozta a Cl⁻ transzportot sertés csilláris sejtekben, befolyásolva a folyadék kiválasztását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy másik kimutatta, hogy egy melatonin analóg csökkentette a karboanhidráz enzimek (amelyek normálisan a csarnokvíz képződését vezérlik) működését, ami 51%-os nyomáscsökkenést okozott, amely 4 napig tartott (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A melatonin kölcsönhatásba lép az adrenerg (szimpatikus) jelekkel is: a melatonin analógok körülbelül 15%-kal fokozták a timolol IOP-csökkentő hatását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), és mintegy 30%-kal a brimonidinét (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Röviden, a melatonin szinergikusan működik a közönséges glaukóma gyógyszerekkel az IOP további csökkentése érdekében.

Ezek az eredmények segítenek megmagyarázni, miért csökken gyakran a normális éjszakai IOP, amikor magas a melatonin szintje. Az egészséges felnőtteknél általában kis reggeli IOP-mélypont figyelhető meg, amely egybeesik a sötét fázisú melatonin-csúccsal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukómás betegeknél azonban ez a csökkenés tompulhat vagy eltolódhat. A melatonin (vagy analógjainak) esti visszaállítása megerősítheti a normális éjszakai nyomásesést.

Retinális antioxidáns és neuroprotektív hatások

Az IOP mellett a melatonin erős retina védő. Széles spektrumú antioxidáns, amely sok étrendi antioxidánsnál sokkal hatékonyabban semlegesíti a reaktív oxigén- és nitrogénfajtákat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A melatonin anyagcsere-lebontási termékei szintén antioxidánsak maradnak, védelmi kaszkádot hozva létre. A retinális sejtekben és membránokban a melatonin puffereli az anyagcsere és a fényexpozíció okozta oxidatív stresszt. Felregulálja az antioxidáns enzimeket (glutation-peroxidáz, szuperoxid-diszmutáz, kataláz) és növeli a glutation szintjét (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stabilizálja a mitokondriális funkciót, megőrzi a membránpotenciált, és megakadályozza a sejtpusztulást kiváltó káros pórusnyílásokat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Összességében a melatonin hatékonyabban fékezi a lipid-, fehérje- és DNS-károsodást a retinális neuronokban, mint a C- vagy E-vitamin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A melatonin modulálja az apoptózist és a gyulladást is. Elősegíti a Bcl-2 család fehérjéinek sejtéletben tartást, gátolja a stressz-aktivált protein kinázokat (JNK/p38), és aktiválja a SIRT1 útvonalakat a celluláris stressz enyhítésére (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Csillapítja az NF-κB jelátvitelt és csökkenti a gyulladásos citokineket (TNF-α, IL-6 stb.) a retina szövetében (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukóma és látóideg-sérülés modelljeiben a melatonin kezelés csökkentette a mikrogliális aktivációt, a gliózist és a retinális ganglionsejtek pusztulását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Figyelemre méltó, hogy még akkor is, ha a melatonin nem csökkenti a szemnyomást, képes védeni az RGC-ket – például a beültetett melatonin megakadályozta a nyomás által kiváltott RGC-vesztést hipertóniás glaukómás patkányokban az IOP megváltoztatása nélkül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez a neuroprotekció a hipotenzión túlmutató hatást jelez.

Az RGC-k és a látóidegek megőrzésével a melatonin segíthet fenntartani a látásfunkciót glaukóma esetén. Egyes állatkísérletek szerint a melatonin analóg szemcseppek jobban megőrizték az elektroretinogram válaszokat és a retina hisztológiáját, mint a standard cseppek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Emberre fordítva ez azt jelenti, hogy a melatonin alapú terápia lassíthatja a látótér-vesztést, még akkor is, ha az IOP csak részben csökken.

Emberi vizsgálatok: Melatonin kezelések és IOP

A melatonin szemegészségügyi alkalmazásával kapcsolatos klinikai kutatások még gyerekcipőben járnak. Orális melatonin/analógok: Egy kis pilot-tanulmány során 10 glaukómás betegnek, akik már többféle szemcseppet használtak, napi 25 mg agomelatint (depresszió kezelésére használt MT1/MT2 agonista) adtak (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 15–30 nap elteltével az átlagos IOP körülbelül 30%-kal csökkent a meglévő terápiájukkal elért alapértékhez képest (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Minden betegnél (nyitott zugú glaukómával) egységes csökkenést mutattak az agomelatinnal. Ez arra utal, hogy a melatonin agonisták további IOP-csökkentést biztosíthatnak azoknál a betegeknél, akiknél egyébként jól kontrollált a betegség.

Az egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok vegyes eredményeket hoztak. Egy kísérletben az éjszakai orális melatonin (3–10 mg) átlagosan ~1–2 Hgmm-rel csökkentette a másnapi IOP-t (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy másik beszámoló szerint 5 mg melatonin csökkentette az IOP-t emberi szemekben, kivéve, ha erős fény elnyomta a tobozmirigy kiválasztását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy placebo-kontrollált vizsgálat azonban nem talált jelentős hatást az orális melatoninra a csarnokvíz áramlására egészséges alanyokban (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a változatos eredmények az adagolás, az időzítés vagy a fényviszonyok különbségeit tükrözhetik.

Helyi melatonin/analógok: Nagy humán vizsgálatok még nem történtek. Klinikai környezetben a melatonin szemcseppként még nem engedélyezett. Preklinikai vizsgálatok ígéretesek: a melatonin+agomelatin szemcseppel kezelt patkányok nagyobb és hosszabb IOP-csökkenést mutattak, mint a timolol cseppekkel kezelt csoport (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az összetétel elérte a retinát és a belső szemszöveteket, csökkentette a ganglionsejtek gyulladását, és jobban megőrizte a retina funkcióját, mint a kontrollok (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek az eredmények további fejlesztéseket indokolnak, de humán adatok még váratnak magukra.

Egyéb klinikai felhasználások: A melatonint perioperatív szemellátásban is vizsgálják. Például a szürkehályog-műtét során egy randomizált vizsgálat kimutatta, hogy 3 mg szublingvális melatonin műtét előtt beadva szignifikánsan csökkentette a fájdalmat, a szorongást és az intraoperatív IOP-t a placebóhoz képest (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (A melatonint kapó betegeknél alacsonyabb volt az IOP a műtét végén, valószínűleg a szedáció és enyhe okuláris hipotenzív hatás miatt.) Az ilyen felhasználások illusztrálják a melatonin számos előnyét (anxiolízis, fájdalomcsillapítás, IOP-csökkentés), de rávilágítanak az adagolási szempontokra is.

Öregedés, alvás, glimfás áramlás és oxidatív stressz

Az életkor előrehaladtával az endogén melatonin termelése drámaian csökken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az idősebb felnőtteknél gyakran megváltozik az alvás-ébrenlét ciklusa (álmatlanság, fáziseltolódások) és csökken az éjszakai melatonin-csúcsok száma. Ez ronthatja a glaukóma kockázatát: a rossz alvásminőség önmagában is összefüggésbe hozható magasabb éjszakai IOP-vel és rosszabb látóideg-perfúzióval. A cirkadián ritmusok szinkronizálásával a melatonin-kiegészítés javíthatja az alvásminőséget idősebbeknél, közvetve jótékony hatással lehet a szem egészségére. A jobb alvás lehetővé teszi az optimális vérnyomás-csökkenést, és fokozhatja az anyagcsere-hulladék eltávolítását a retinából és az agyból a glimfás rendszeren keresztül.

A glimfás rendszer – az agy paravaszkuláris CSF transzportrendszere – az alvás során a legaktívabb. Eltávolítja az ébrenlét alatt felhalmozódó toxikus metabolitokat (pl. amiloid-β, tau fehérjék, gyulladásos molekulák). Friss kutatások szerint a melatonin képes helyreállítani a glimfás funkciót sérülés után (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Agyvérzésben szenvedő egerekben a melatonin helyreállította a glimfás áramlást, csökkentette az ödémát és a vér-agy gát károsodását, és javította a kognitív eredményeket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a hatások a melatonin cirkadián szabályozásához kapcsolódtak: az akvaporin-4 csatornákat (vízcsatornákat az asztrocitákon) szabályozta, amelyek normálisan polarizálódnak alvás közben, hogy lehetővé tegyék a glimfás tisztulást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Analógia alapján a retina hulladékürítése is fokozódhat az egészséges alvás során. (A szemben nincsenek klasszikus nyirokerek, de az artériás-vénás nyomáskülönbségek és a Müller-sejtek gliális transzportja hasonló szerepet tölthet be.) Így a cirkadiánhoz igazított melatonin felszabadulás (vagy kiegészítés) segíthet eltávolítani az oxidatív melléktermékeket a szemből éjszaka. Az öregedő, zavart ritmusú szemekben ez az "éjszakai agy/szemmosás" megakadhat, felgyorsítva a károsodást. Ily módon a melatonin alvásminőség és cirkadián igazodás elősegítése kiegészítheti közvetlen antioxidáns és hipotenzív hatásait. Az optimalizált melatoninszint csökkentheti az általános oxidatív stresszt és a neurogyulladást, amelyek hozzájárulnak a glaukóma progressziójához.

Adagolás, időzítés és kölcsönhatások

A szemre gyakorolt jótékony hatás eléréséhez fontos a melatonin helyes időzítése. Az esti adagolás (lefekvés előtt) kihasználja természetes szerepét: egy kis orális adag 1–2 órával az alvás előtt összhangban van a belső melatonin emelkedéssel. Az orális melatonin rövid felezési idejű (~1–2 óra) (www.ncbi.nlm.nih.gov), így az azonnali felszabadulású formák reggelre kiürülnek, minimalizálva a „másnapossági” álmosságot. A hosszabb hatóidejű vagy nagyon magas adagok (pl. >10 mg) maradvány szedációt vagy tompaságot okozhatnak másnap (www.ncbi.nlm.nih.gov). Magasabb adagok esetén gyakori mellékhatások közé tartozik a szédülés, hányinger és nappali álmosság (www.ncbi.nlm.nih.gov). Ezért kezdjük alacsony adagokkal (1–3 mg) éjszaka, szükség esetén emeljük, és kerüljük a reggeli adagolást.

A melatonin analóg gyógyszerek (például az agomelatin, ramelteon, tasimelteon) is eltérnek felezési idejükben és receptor-szelektivitásukban. A ramelteon (amelyet általában nem használnak IOP-re) rövid hatású, míg az agomelatin metabolitja hosszabb ideig tarthat. Bármely hosszú hatású vegyület enyhe másnapi szedációt kockáztat. Idősebb betegeknél a melatonin metabolizmusa lassabb lehet, ezért óvatosság javasolt.

Ami a gyógyszerkölcsönhatásokat illeti, a melatonin és a glaukóma szemcseppek között nincsenek súlyos ellenjavallatok, de néhány pontra érdemes odafigyelni. Nevezetesen, a melatonin analógok szinergizálnak a béta-blokkolókkal: állatkísérletek kimutatták, hogy a melatonin receptor agonisták mérsékelten fokozzák a timolol nyomáscsökkentő hatását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Veszélyes antagonizmust nem jelentettek. Szisztémásan a melatonin kölcsönhatásba léphet egyes vérnyomáscsökkentőkkel: enyhén csökkenti az éjszakai vérnyomást magas vérnyomásban szenvedő betegeknél (hellopharmacist.com), ami hozzájárulhat a szisztémás béta-blokkoló hatásokhoz. Ezzel szemben a béta-blokkolókról (különösen az orális propranololról) ismert, hogy tompítják az endogén melatonin szekréciót, potenciálisan rontva az alvást. A topikális timolol minimális szisztémás felszívódással rendelkezik, de a klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az egyidejű szisztémás béta-blokád és melatonin alkalmazás befolyásolhatja a vérnyomást vagy az alvást.

Összefoglalva, az éjszakai melatonin mérsékelt adagokban biztonságosnak tűnik a legtöbb beteg számára, beleértve azokat is, akik szemészeti β-blokkolókat használnak. Ugyanilyen fontos, hogy a melatonin jelátvitel megőrzése valójában fokozhatja a glaukóma terápiát, javítva mind a nyomáskontrollt, mind a retina egészségét.

Konklúzió

A melatonin, cirkadián szabályozásán, okuláris receptorain és antioxidáns hatásain keresztül, az IOP és a retina egészségének fontos modulátoraként jelenik meg. Segít lassítani a csarnokvíz termelődését éjszaka, kiegészíti a standard glaukóma kezeléseket, és védi a retinális neuronokat az oxidatív károsodástól. A zavart melatonin ritmusok – az öregedés, a fényszennyezés vagy a glaukóma által okozott retinális károsodás miatt – hozzájárulhatnak a káros nyomáskiugrásokhoz és a neurodegenerációhoz. Az emberi adatok még korlátozottak, de a korai vizsgálatok arra utalnak, hogy az orális melatonin agonisták (és a jövőbeli topikális készítmények) csökkenthetik az IOP-t és védhetik a látást (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinikailag a melatonin optimalizálásának (kiegészítők vagy analógok révén) magában kell foglalnia a megfelelő időzítést az alvási ciklushoz igazítva, az enyhe szedáció figyelését, és a kölcsönhatások (különösen a szisztémás vérnyomással) figyelembevételét. Az öregedés szélesebb kontextusában az egészséges melatonin ritmusokból adódó jobb alvás és glimfás clearance tovább védelmezheti a látóideget az oxidatív stressztől. A kutatás folytatásával a melatonin alapú stratégiák értékes kiegészítőkké válhatnak a glaukóma kezelésében, összekötve a cirkadián biológiát és a szem egészségét.