Vieillissement, Sénescence et Glaucome

Le glaucome est une cause majeure de cécité, et son risque augmente avec l'âge. Dans les yeux vieillissants, les cellules peuvent entrer dans un état de sénescence – elles cessent de se diviser mais restent vivantes – et libèrent des signaux nocifs appelés le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Les cellules sénescentes dans l'œil peuvent aggraver la maladie. Par exemple, les cellules vieillissantes du trabéculum (le filtre situé à l'avant de l'œil) deviennent rigides et obstruées, augmentant la pression intraoculaire (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans la rétine et le nerf optique, les cellules sénescentes libèrent des cytokines (comme l'IL-6, l'IL-8, l'IL-1β) et des enzymes (MMP) qui provoquent l'inflammation, le remodelage tissulaire et la mort des cellules nerveuses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces facteurs SASP ont été identifiés dans les yeux humains glaucomateux et dans des modèles animaux de pression oculaire, où ils provoquent des dommages aux cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cibler ces cellules est une idée nouvelle : les éliminer ou les calmer pourrait aider à protéger le nerf optique.

Sénescence dans l'Œil

Les cellules sénescentes s'accumulent dans les tissus oculaires clés. Dans le trabéculum (TM), la sénescence rigidifie le réseau et augmente la résistance à l'écoulement du liquide (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela augmente la pression intraoculaire, un facteur de risque principal du glaucome. Chez les humains atteints de glaucome, un plus grand nombre de cellules TM sénescentes (marquées par des enzymes comme la SA-β-gal, ou les protéines p16^INK4a et p21^CIP1) ont été mesurées par rapport aux yeux normaux (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des niveaux élevés de p16 et p21 dans les cellules TM sont corrélés avec le glaucome et une survie réduite des cellules TM à un âge avancé (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dans la tête du nerf optique et la rétine, le vieillissement et le stress entraînent la sénescence des CGR et des cellules de soutien (astrocytes, microglie). Ces cellules sécrètent ensuite des facteurs SASP – cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1β, IL-8), chimiokines (CCL2, CXCL5) et métalloprotéinases matricielles – qui empoisonnent les neurones voisins et propagent la sénescence aux cellules adjacentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans des modèles murins d'hypertension oculaire et dans des tissus humains glaucomateux, des niveaux élevés d'IL-6, d'IL-1β, d'IL-8 et d'autres marqueurs SASP ont été détectés, liés à l'inflammation chronique et à la mort des CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ainsi, la sénescence et le SASP contribuent au dysfonctionnement du TM et aux dommages du nerf optique dans le glaucome.

Quercétine et Fisétine comme Sénolytiques

Les médicaments sénolytiques sont des agents qui tuent les cellules sénescentes, tandis que les sénomorphiques suppriment leurs sécrétions nocives. La quercétine et la fisétine sont des flavonoïdes naturels ayant une activité sénolytique ou sénomorphique. La quercétine se trouve dans de nombreux fruits et légumes et est connue comme un antioxydant. La recherche montre que la quercétine peut éliminer sélectivement les cellules sénescentes et atténuer le SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Elle possède également des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes dans l'œil. Dans les modèles de stress rétinien, la quercétine augmente les enzymes protectrices (comme Nrf2 et HO-1) et réduit la mort cellulaire (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En tant que sénolytique, la quercétine supprime le NF-κB (un régulateur clé du SASP) et diminue la sécrétion d'IL-6 et d'autres cytokines par les cellules sénescentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La fisétine, une molécule apparentée à la quercétine, apparaît comme un puissant sénolytique. Dans un rapport, la fisétine a surpassé la quercétine dans l'élimination des cellules sénescentes en culture et chez la souris (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le traitement à la fisétine chez des souris âgées a réduit p16^INK4a et d'autres marqueurs de sénescence dans les tissus, a amélioré la durée de vie en bonne santé et a prolongé la durée de vie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La fisétine est déjà utilisée comme complément alimentaire et semble sûre. Son puissant effet sénolytique suggère qu'elle pourrait également éliminer les cellules oculaires sénescentes. La quercétine et la fisétine ont toutes deux des profils de sécurité favorables chez l'homme, ce qui les rend attrayantes pour des essais cliniques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Preuves Précliniques dans le Glaucome

Dans les modèles de glaucome, l'élimination des cellules sénescentes a démontré un bénéfice clair. Dans un modèle murin d'hypertension oculaire aiguë, de nombreuses CGR sont devenues sénescentes et ont activé des gènes SASP après l'augmentation de la pression oculaire (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé une astuce génétique et le médicament sénolytique dasatinib pour ablater (tuer) les CGR sénescentes p16^INK4a-positives. Remarquablement, l'élimination précoce de ces cellules a sauvé les CGR restantes : les souris traitées ont mieux conservé leurs réponses visuelles et leur nombre de CGR que les contrôles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En d'autres termes, la sénolyse a protégé le nerf optique des dommages continus.

Bien que le dasatinib ait été le médicament utilisé, cela donne du crédit à l'idée : si les CGR et la glie sénescentes sont les coupables, alors les cibler devrait aider. La quercétine ou la fisétine pourraient agir de manière similaire. Il existe des preuves que la fisétine alimentaire améliore la fonction oculaire chez une souris génétique atteinte de glaucome (souche DBA/2J) en réduisant l'inflammation rétinienne et en sauvant les neurones (bien que cette découverte nécessite une confirmation supplémentaire).

Une autre étude a même examiné des patients humains exposés incidemment aux sénolytiques. Dans une revue rétrospective de patients atteints de glaucome qui prenaient incidemment des agents sénolytiques (pour d'autres affections), aucun effet nocif n'a été observé : les patients sous sénolytiques n'avaient pas une vision plus mauvaise, des pressions plus élevées ou une perte de champ visuel plus rapide que les contrôles appariés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En fait, cela suggère que les sénolytiques n'ont pas lésé l'œil et soutient une étude plus approfondie de leurs effets protecteurs.

Bénéfices et Risques de la Sénolyse dans l'Œil

Bénéfices potentiels : L'élimination des cellules sénescentes dans le TM et le nerf optique pourrait réduire l'inflammation et le dysfonctionnement tissulaire. Dans le TM, cela pourrait restaurer des canaux d'écoulement plus sains et abaisser la pression oculaire. Dans la rétine/tête du nerf optique, cela pourrait rompre le cycle des dommages induits par le SASP, préservant les CGR qui autrement mourraient. La sénolyse pourrait compléter les traitements existants du glaucome (réduction de la pression) en ciblant le composant vieillissant de la maladie.

Risques potentiels : Le nerf optique est un tissu neural délicat. En théorie, tuer des cellules – même s'il s'agit de cellules sénescentes « zombies » – pourrait avoir des effets inattendus. Par exemple, certaines cellules de soutien pourraient devenir partiellement sénescentes pour limiter les dommages, et leur élimination soudaine pourrait déclencher une inflammation. De plus, les médicaments sénolytiques systémiques affectent parfois d'autres tissus. Un sénolytique connu, le navitoclax, peut provoquer une faible numération plaquettaire, il faut donc être prudent dans le choix du médicament et de la dose. La quercétine et la fisétine sont généralement bien tolérées, mais les effets à fortes doses ou à long terme dans l'œil n'ont pas été testés. Tout essai doit surveiller l'inflammation rétinienne ou du nerf optique, les saignements ou la perte de fonction. Jusqu'à présent, des données limitées (par exemple, le rapport humain ci-dessus) ne montrent aucune toxicité oculaire évidente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ce qui est encourageant.

Conception des Essais, Biomarqueurs et Surveillance

Pour tester les sénolytiques dans le glaucome ou le vieillissement oculaire, un essai soigneusement conçu est nécessaire. Conception possible : un essai randomisé, contrôlé par placebo, chez des patients atteints de glaucome précoce ou d'hypertension oculaire. Le sénolytique (par exemple, fisétine ou quercétine à haute dose intermittente) serait administré par voie orale ou sous forme de comprimés pour collyre (si des formulations topiques deviennent disponibles).

Critères d'évaluation : Les principaux résultats incluraient les mesures standard du glaucome – pression intraoculaire (PIO), épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (CFNR) par imagerie OCT, tests de champ visuel, et électrorétinogramme à motifs (PERG) ou potentiels évoqués visuels (PEV) pour évaluer la fonction nerveuse. Une amélioration ou un ralentissement du déclin de ces mesures seraient des signaux primaires de neuroprotection.

Biomarqueurs : Du côté du laboratoire, le suivi des biomarqueurs de sénescence aiderait à démontrer l'engagement de la cible. Un marqueur principal est p16^INK4a. Cet inhibiteur du cycle cellulaire est régulé à la hausse dans les cellules sénescentes. Dans un essai, on pourrait mesurer les niveaux d'ARN ou de protéines p16^INK4a dans des échantillons de substitution. Par exemple, les lymphocytes T sanguins ou les cellules cutanées reflètent souvent la sénescence de l'organisme et pourraient montrer une diminution de p16 après la thérapie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spécifiquement dans l'œil, les chercheurs pourraient analyser les cellules TM excisées (si elles sont retirées lors d'une chirurgie de routine du glaucome) pour la p16 ou la SA-β-gal. Le liquide lacrymal ou l'humeur aqueuse pourraient être analysés pour détecter des facteurs SASP comme l'IL-6, l'IL-8 et les MMP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Une baisse de ces cytokines après traitement suggérerait une réduction du SASP. L'angiographie par tomographie par cohérence optique (OCT) séquentielle pourrait également montrer des changements dans le flux sanguin ou la matrice extracellulaire dans la région du TM.

Surveillance de la sécurité : Les participants recevraient des examens oculaires réguliers avec fond d'œil dilaté pour vérifier l'inflammation, les changements vasculaires ou les altérations pigmentaires. Les marqueurs inflammatoires circulants (CRP, IL-6) et les numérations sanguines devraient être surveillés (en cas d'effets hors-cible comme ceux observés avec d'autres sénolytiques). Si une formulation oculaire est utilisée, des mesures comme l'épaisseur de la cornée et le nombre de cellules endothéliales pourraient être ajoutées. L'étude rétrospective [Source 7] a rassuré sur le fait que la vision et la PIO sont restées stables avec l'exposition aux sénolytiques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mais un essai nécessiterait une surveillance plus intense.

Des analyses intermédiaires devraient surveiller toute baisse de l'acuité visuelle ou de nouveaux symptômes oculaires. Étant donné que le renouvellement du tissu neural est lent, les essais pourraient nécessiter de nombreux mois pour observer un changement structurel, de sorte que la conception pourrait être une phase pilote initiale de 6 à 12 mois. Des résultats positifs pourraient ensuite mener à des essais plus vastes et plus longs.

Conclusion

Alors que nous cherchons de nouvelles thérapies pour le glaucome et le vieillissement du nerf optique, les sénolytiques comme la quercétine et la fisétine offrent un angle nouveau. En ciblant les cellules sénescentes nocives et leurs facteurs SASP dans le trabéculum et la tête du nerf optique, ces composés pourraient réduire les dommages liés à l'âge. Des études précliniques montrent que l'élimination des cellules sénescentes préserve les cellules ganglionnaires rétiniennes et la vision (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), et les premières données humaines suggèrent que les sénolytiques ne nuisent pas à l'œil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des essais cliniques rigoureux, avec des critères d'évaluation de la PIO et de l'imagerie nerveuse, des biomarqueurs de sénescence (p16^INK4a et cytokines SASP), et des contrôles de sécurité vigilants seront nécessaires pour tester cette idée. En cas de succès, la sénolyse pourrait devenir un complément puissant à notre arsenal contre le glaucome et d'autres neuropathies optiques liées au vieillissement.

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