Sahvran (krotsiinid) nägemisnärvi neuroprotektsiooniks: võrkkesta tõendite rakendamine glaukoomi korral

Sahvran (Crocus sativus L. kuivatatud emakasuudmed) on rikas karotenoidühendite, eriti krotsiinide (glükosiidid) ja nende aglükooni krotsinetiini poolest. Nendel bioaktiivsetel ainetel on võrkkesta rakkudele tugev antioksüdatiivne, põletikuvastane ja bioenergeetiline toime. Loom- ja rakumudelites kaitsevad sahvrani ekstraktid ning puhastatud krotsiin/krotsinetiin fotoretseptoreid, võrkkesta pigmentepiteeli (VPE) ja võrkkesta ganglionirakke (VGR) oksüdatiivsete kahjustuste eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). Kliiniliselt on enamik sahvrani uuringuid keskendunud vanusega seotud maakuli degeneratsioonile (VSMD) ja diabeetilisele retinopaatiale, näidates paranenud nägemisfunktsiooni annustega umbes 20–30 mg/päevas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esilekerkivad andmed viitavad, et need eelised võivad laieneda ka glaukoomile. Ühes väikeses primaarse avatud nurga glaukoomi (PANG) uuringus langetas 30 mg/päevas sahvran silmasisest rõhku (SSR) oluliselt (~3 mmHg) ilma kõrvaltoimeteta (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Mehhanistiliselt toetavad neid toimeid sahvrani põletikuvastased ja mitokondrite toetamise toimed – nagu proinflammatoorsete tsütokiinide pärssimine ja rakulise ATP säilitamine. Hiljutised pikaealisuse uuringud näitavad isegi, et krotsinetiin võib suurendada kudede energiataset ja pikendada vananenud hiirte keskmist eluiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allpool vaatleme sahvrani võrkkesta neuroprotektiivse ja perfusiooni toime eelkliinilisi tõendeid, arutame, kuidas need võivad glaukoomi puhul rakenduda (sh potentsiaalne mõju RNFL hõrenemisele ja nägemisväljadele), ning käsitleme annustamise ja ohutuse aspekte.

Eelkliinilised tõendid võrkkesta mudelites

Antioksüdatiivne neuroprotektsioon. In vitro ja loomuuringud näitavad järjepidevalt, et krotsiin ja krotsinetiin kaitsevad võrkkesta rakke oksüdatiivse stressi eest. Näiteks in vitro hoidis krotsiin (0,1–1 µM) ära H₂O₂-indutseeritud RGC-5 rakkude surma, vähendades ROS-i, säilitades mitokondriaalset membraanipotentsiaali (ΔΨm) ja aktiveerides NF-κB-d (www.spandidos-publications.com). Krotsiin suurendas antiapoptootilist Bcl-2 ja vähendas proapoptootilist Bax-i ning tsütokroom c-d, blokeerides mitokondriaalset apoptoosikaskaadi (www.spandidos-publications.com). Samamoodi kaitses in vitro krotsinetiin kultiveeritud inimese VPE rakke tert-butüülhüdroperoksiidi kahjustuse eest, vältides ATP kadu, säilitades tuuma terviklikkust ja käivitades kiire ERK1/2 ellujäämissignaali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult säilitas krotsinetiin rakkude energiatootmise radu (mitokondriaalset hingamist ja glükolüüsi) oksüdatiivse stressi tingimustes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need leiud näitavad, et sahvrani metaboliidid tugevdavad otseselt võrkkesta rakkude bioenergeetilist tervist.

• Loomkatsed kordavad neid toimeid. Võrkkesta isheemia-reperfusiooni kahjustuse rotimudelis vähendasid krotsiini lisandid oksüdatiivseid markereid ja kaspaas-3 taset, säilitades võrkkesta paksust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiirtel, kes olid intensiivse valguse käes (fotoretseptorite „valguskahjustuse” mudel), hoidis suukaudne sahvran või krotsinetiin ära ka fotoretseptorite apoptoosi ja säilitas visuaalsed reaktsioonid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lisaks näitasid sahvraniga toidetud loomad võrkkestas vähem lipiidide peroksüdatsiooni ja kõrgemat antioksüdantsete ensüümide aktiivsust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis peegeldab selle vabu radikaale püüdvat toimet. Märkimisväärne on, et mõned uuringud viitavad, et krotsiin suurendab võrkkesta verevoolu pärast isheemiat (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mis võiks parandada hapniku ja toitainete kohaletoimetamist (kuigi verevoolu andmed pärinevad peamiselt loommudelitest). Koos näitavad need andmed, et sahvrani neuroprotektiivne toime võrkkestas hõlmab nii otsest antioksüdantset toimet kui ka mitokondriaalse ATP tootmise säilitamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com).

Põletikuvastased toimed. Krooniline põletik on seotud glaukoomi ja teiste võrkkesta haigustega. Hiire glaukoomi mudelis (laseriga indutseeritud silmasisese rõhu tõus) summutas sahvrani ekstrakt, standardiseeritud 3% krotsiiniga, täielikult tavapärase SSR-i põhjustatud põletikueelsete tsütokiinide tõusu võrkkestas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Täpsemalt ei näidanud sahvraniga töödeldud silmad pärast silmasisese rõhu tõusu märgatavat IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17, IL-4, IL-10, VEGF või fraktalkine sisalduse tõusu, samas kui töötlemata kontrollrühmades esines mitme nende teguri hüppeid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ainult IL-6 tõusis töödeldud rühmas kergelt. Praktikas tähendab see, et sahvran “normaliseeris” võrkkesta tsütokiini profiili hoolimata kõrgest SSR-st, kaitstes neuroneid põletiku eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need põletikuvastased toimed on kooskõlas teiste tähelepanekutega: sahvrani komponendid võivad pärssida mikroglia aktivatsiooni ja NF-κB signaalide edastamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokkuvõttes vähendavad eelkliinilistes glaukoomi mudelites sahvrani krotsiin/krotsinetiin neuroinflammatoorset stressi VGR-des ja nende tugirakkudes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

VGR ja nägemisnärvi kaitse. Mitmed uuringud keskenduvad võrkkesta ganglionirakkudele (VGR) – neuronitele, mis glaukoomi korral kaduma lähevad. Nagu märgitud, kaitses krotsiin RGC-5 rakke oksüdatiivse apoptoosi eest (www.spandidos-publications.com). In vivo pärssis suure annusega krotsiin (20 mg/kg) VGR apoptoosi ja nägemisnärvi degeneratsiooni kroonilise SSR tõusuga rottidel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krotsinetiin vältis samuti VGR surma hiire isheemia mudelites, blokeerides kaspaas-3/9 aktivatsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need neuroprotektiivsed tulemused viitavad, et inimestel võiks sahvran aeglustada RNFL hõrenemist (kuna RNFL koosneb VGR aksonitest) ja säilitada nägemisvälja funktsiooni. Siiski ei ole sahvrani kliinilistes uuringutes veel mõõdetud RNFL-i ega nägemisvälju.

Varased kliinilised andmed võrkkesta funktsiooni kohta

VSMD ja teised retinopaatiad. Sahvrani (või krotsiini) inimkatsete peamine sihtrühm on olnud maakulihaigused. Märkimisväärne randomiseeritud uuring varajase VSMD-ga patsientidel, kellele anti 20 mg/päevas sahvranit, leidis olulisi paranemisi maakuli värelemissensitiivsuses ja parimas korrigeeritud nägemisteravuses (VA) 3 kuu möödudes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selles uuringus tõusis keskmine fERG (fokaalne elektroretinogramm) tundlikkus ~0,3 log-ühiku võrra ja keskmine Snellen'i teravus paranes 0,75-lt 0,90-le (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need edusammud püsisid üle aasta kestnud ravi jooksul. Samamoodi näitas kuuekuuline uuring, milles kasutati 30 mg/päevas sahvranit segatüüpi (kuiva/märja) VSMD korral, elektroretinograafia abil olulisi keskpikaajalisi paranemisi võrkkesta funktsioonis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt, kontrollitud uuringud on korduvalt näidanud, et 20–30 mg/päevas suukaudne sahvran võib parandada või stabiliseerida võrkkesta funktsiooni varases VSMD-s (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Lisaks VSMD-le leidis platseebokontrolliga uuring diabeetilise makulopaatia korral, et 15 mg/päevas puhastatud krotsiin parandas oluliselt nägemisteravust ja vähendas tsentraalse maakuli paksust 12 nädala jooksul (ilma kõrvaltoimeteta) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need kliinilised edusammud peegeldavad eelkliinilisi antioksüdatiivseid ja apoptoosivastaseid toimeid fotoretseptoritele ja VPE-le.

Glaukoom ja silma hüpertensioon. Kuigi glaukoomi kohta on inimandmeid vähe, viitavad olemasolevad uuringud eelistele. Nagu eespool märgitud, teatas üks pilootuuring 30 mg/päevas sahvrani kohta meditsiiniliselt kontrollitud PANG-ga patsientidel 2–3 mmHg lisanduvast SSR-i langusest 3–4 nädala möödudes, võrreldes platseeboga (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Kõik patsiendid jätkasid glaukoomi tilkade kasutamist; sahvranirühma keskmine SSR langes ~12,9-lt 10,6 mmHg-le (kontrollrühmas 14,0-lt 13,8 mmHg-le) (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Kõrvaltoimeid ei esinenud (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Kuigi SSR-i langetamine ise on neuroprotektiivne, on ebaselge, kas see toime oli farmakoloogiline või tingitud väljavoolu paranemisest. Glaukoomi kohta puuduvad avaldatud sahvrani uuringud, mis oleksid mõõtnud VGR või nägemisvälja tulemusi, kuid sama uuring (ja teised retinopaatia uuringud) ei leidnud toksilisust 20–30 mg annustamisvahemikus (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Võrkkesta hüdrostaatilist perfusiooni otseselt ei hinnatud, kuid loomaandmed viitavad, et sahvran võib parandada silma verevoolu (vt allpool mehhanismid), mis võiks olla kasulik nägemisnärvi pea perfusioonile.

Mehhanistlikud teadmised: põletikuvastased ja mitokondriaalsed toimed

Põletiku vähendamine. Sahvrani põletikuvastane toime aitab tõenäoliselt kaasa selle neuroprotektiivsele profiilile. Lisaks eelmainitud glaukoomi mudelile on näidatud, et sahvrani ühendid pärsivad võrkkesta rakkudes olulisi põletikulisi radu. Krotsinetiin ja krotsiin võivad moduleerida mikroglia tsütokiinide, nagu IL-6, IL-1β ja TNF-α vabanemist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ja blokeerida NF-κB raja aktivatsiooni, mis juhib põletikku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need reguleerivad ka allapoole adhesioonimolekule ja indutseeritavaid ensüüme (iNOS, COX-2), mis vahendavad neuroinflammatsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gliaalrakkusüsteemi üleaktivatsiooni pärssides võib sahvran aidata säilitada nägemisnärvi peas neuroprotektiivset mikrokeskkonda. Tõepoolest, hiire OHT mudelis hoidis sahvran ära tüüpilise IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17 ja angiogeensete tegurite tõusu, mis kaasnevad VGR kahjustusega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need kahekordsed põletikuvastased ja antioksüdantsed toimed tähendavad, et vähem VGR-e kogeb kroonilist stressi, mis võiks aeglustada RNFL kadu.

Mitokondrite bioenergeetika. Esilekerkivad tõendid rõhutavad krotsinetiini sügavat mõju rakulisele energiatootmisele. Hiljutine uuring näitas, et krooniline krotsinetiini ravi vananenud hiirtel taastas mitokondriaalse oksüdatiivse fosforüülimise (OXFOS) geenid nooruslikule tasemele ning tõstis kudede ATP ja NAD⁺ kontsentratsioone (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nendel hiirtel oli parem mälu, koordinatsioon ja suurenenud keskmine eluiga võrreldes kontrollrühmadega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis viitab, et krotsinetiin parandas hapniku kasutamist. Võrkkesta rakkudes on leitud, et krotsinetiin säilitab stressi tingimustes ATP-d ja mitokondriaalset membraanipotentsiaali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sahvrani karotenoidid võivad ka ülesreguleerida endogeenseid antioksüdantseid kaitsemehhanisme (läbi Nrf2-ga seotud geenide) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Koos viitavad need leiud, et sahvran mitte ainult ei pühi vabu radikaale, vaid ka aktiivselt säilitab mitokondrite funktsiooni. Glaukoomi – haigust, mis on seotud VGR-de varajase mitokondriaalse düsfunktsiooniga – puhul võib selline toetus otseselt vastata võtmepatogeensele mehhanismile. Näiteks võrkkesta ATP-d suurendades ja reaktiivseid hapnikuliike vähendades võib krotsinetiin aeglustada vanusega ja rõhuga seotud energia puudust nägemisnärvis.

Muud rajad. Sahvrani komponendid interakteeruvad ka teiste radadega. Näiteks on teatatud, et krotsinetiin moduleerib apoptoosi regulaatoreid (pärssides kaspaase-3/9), vältides seega programmeeritud rakusurma (www.spandidos-publications.com). Samuti on tõendeid sahvrani mõju kohta neurotransmitterite süsteemidele (nt GABA, kannabinoidid) võrkkesta stressi mudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis võib kaudselt mõjutada neuroprotektsiooni. Kuigi neid mehhanisme uuritakse veel, on üldpilt see, et sahvrani karotenoidid sihivad mitmeid neurodegeneratiivseid protsesse: oksüdatiivset stressi, põletikku, eksitotoksilisust ja metaboolset langust.

Rakendatavus glaukoomi korral: RNFL ja nägemisvälja säilitamine

Enamik sahvrani uuringuid on keskendunud maakulihaigustele, kuid aluseks olevad bioloogilised toimed kattuvad selgelt glaukoomi patoloogiaga. Kaitstes VGR-e oksüdatiiv-põletikulise kahjustuse eest, võiks sahvran potentsiaalselt aeglustada RNFL hõrenemist. Aeglasem VGR kadu säilitaks omakorda nägemisvälja tundlikkust. Kuigi üheski uuringus ei ole neid glaukoomispetsiifilisi tulemusi mõõdetud, on eelkliiniline neuroprotektiivne (VGR-i säästev) tõendusmaterjal julgustav (www.spandidos-publications.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktikas võiks oletada, et sahvranit võtvatel patsientidel ilmneb nägemisnärvi kahjustuse aeglasem progresseerumine aastate jooksul.

Lisaks pakub sahvrani tagasihoidlik SSR-i langetav toime (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) tavapärast glaukoomi eelise. Isegi paari mmHg langus (nagu nähti PANG pilootuuringus) võib oluliselt vähendada VGR stressi. Tulevased glaukoomi uuringud võiksid kombineerida standardtilkasid sahvraniga, et testida, kas nägemisvälja langus aeglustub. Praegu võib sahvranit vaadelda kui täiendavat neuroprotektiivset strateegiat – täiendavat rõhukontrollile. On liiga vara väita, et see parandab nägemisvälju või RNFL paksust, kuid mehhanistlik sünergia (antioksüdantne, põletikuvastane, metaboolne) teeb sellest usutava kandidaadi. Minimaalselt toetavad andmed sahvrani edasisi uuringuid glaukoomi korral, sealhulgas RNFL-i ja perimeetria ametlikke mõõtmisi ajas.

Annustamine, sahvrani hankimine ja ohutus

Allikad ja preparaadid. Toidu sahvranit saadakse Crocus sativuse kuivatatud emakasuudmetest. Kaubanduslikud toidulisandid kasutavad erinevaid ekstrakte või puhastatud komponente. Krotsiin (eriti trans-krotsiin-4) on peamine toimeaine; see hüdrolüüsitakse imendumise käigus krotsinetiiniks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mõned tooted standardiseeritakse krotsiini sisaldusele, samas kui teised on terve vürtsi ekstraktid (sisaldavad krotsiini, krotsinetiini, safranali jne). Uuringutes on tüüpilised annused olnud 20–30 mg sahvranit päevas (andestades ligikaudu 1–3 mg krotsiini) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krotsiini ennast on uuringutes antud 15–20 mg/päevas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kontekstiks, isegi üks gramm sahvrani niite sisaldab vaid paari milligrammi krotsiini, seega kontsentreerivad toidulisandid aktiivseid komponente. Sahvrani kasvatamine on töömahukas (enamik maailma toodangust pärineb Iraanist ja Vahemere riikidest), seega võib kvaliteet ja puhtus varieeruda. Oluline on kasutada mainekaid standardiseeritud ekstrakte, et tagada ühtlane krotsiini sisaldus.

Efektiivsed annustamisvahemikud. Loomkatsetes anti sahvrani ekstrakte sageli kümnetes kuni sadades mg/kg. Näiteks hiire glaukoomi mudelis kasutati 60 mg/kg (∼1,8 mg krotsiini) suukaudselt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rottidel oli krotsiini annus vastavalt uuringule kuni 50 mg/kg (0,25–5 mg/kg) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inimkatsetes on ohutult kasutatud 20–30 mg/päevas sahvranit või 15–20 mg/päevas krotsiini. See tähendab täiskasvanutel ligikaudu 0,3–0,5 mg/kg. Optimaalne neuroprotektiivne annus glaukoomi korral on teadmata, kuid olemasolevad silmahaiguste uuringud viitavad, et need kogused on vähemalt minimaalselt tõhusad ilma toksilisuseta.

Ohutus. Uuritud annustes tundub sahvran olevat hästi talutav. VSMD ja makulopaatia uuringutes ei teatatud olulistest kõrvaltoimetest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomi pilootuuring ei leidnud samuti kõrvaltoimeid 30 mg/päevas annusega ühe kuu jooksul (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Kerge seedetrakti ärritus (iiveldus, suukuivus) võib esineda suurte annuste (grammi-skaala) korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid on haruldane ~20 mg annuse korral. Toksilisus on annusest sõltuv: ajalooliselt võib üle 5 g/päevas tarbimine põhjustada pearinglust või abordiriski ning ≥20 g on potentsiaalselt surmav (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need ekstreemumid on kaugel igasugusest terapeutilisest kasutusest. Siiski kehtivad standardsed ettevaatusabinõud: rasedatele naistele soovitatakse tavaliselt vältida suure annusega sahvranit ja need, kes kasutavad vererõhu- või antikoagulantravi, peaksid konsulteerima arstiga. Kuna sahvran on vürts, on see kulinaarsel tasemel üldiselt ohutuks tunnistatud (GRAS). Toidulisandina kasutamisel on mõistlik jääda uuringutega toetatud annuste (kümneid milligramme päevas) juurde.

Kokkuvõttes on sahvranil ja krotsiinil soodne ohutusprofiil annuste puhul, mis näitavad silmadele kasulikku toimet. Kvaliteedikontroll on oluline: otsige standardiseeritud krotsiini sisaldusega tooteid ja vältige võltsitud tooteid. Nagu iga toidulisandi puhul, on soovitatav arstipoolne jälgimine (allergia või koostoimete suhtes), kuid uuringutes ei ole tõsiseid oftalmoloogilisi kõrvaltoimeid ilmnenud.

Kokkuvõte

Praegused tõendid – rakukultuuridest, loomade võrkkestadest ja varajastest inimkatsetest – näitavad, et sahvrani aktiivsed karotenoidid (krotsiin, krotsinetiin) pakuvad võrkkesta koesse tugevat antioksüdantset, põletikuvastast ja mitokondrite tuge (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). VSMD ja diabeetilise retinopaatiaga patsientidel parandas sahvrani toidulisand võrkkesta funktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See andmekogum koos uute leidudega, et krotsinetiin võib parandada aju energiatootmist ja eluiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), viitab laialdasele neuroprotektiivsele potentsiaalile. Glaukoomile ekstrapoleerides võib sahvran aidata säilitada võrkkesta närvikiudude kihti ja nägemisvälju, kaitstes VGR-e. Varased kliinilised vihjed (SSR-i vähenemine (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) ja stabiilne nägemine) julgustavad edasisi uuringuid. Tulevased glaukoomi uuringud peaksid pikema aja jooksul mõõtma RNFL paksust ja perimeetriat, et kinnitada eeliseid.

Praktikas on sahvrani toidulisandi (20–30 mg/päevas) lisamine madala riskiga ja see võib pakkuda süsteemset antioksüdantset tuge – kuigi kliinikud peaksid rõhutama, et see on täiendav, mitte asendaja tõestatud glaukoomi ravimeetoditele. Arvestades selle ohutusprofiili ja tugevat mehhanistlikku põhjendust, võiks sahvran/krotsiin saada osaks silmaravi neuroprotektiivsest strateegiast. Vahepeal peavad patsiendid ja praktikud tuginema kvaliteetsetele toodetele ja järgima uuringutes tõhusaks osutunud mõõdukaid annuseid. Jätkuvad uuringud selgitavad, kas sahvrani võrkkesta eelised võivad glaukoomi korral nägemist säilitada.