Melatoniin ja silm: öine silmasisene rõhk ja neuroprotektsioon

Melatoniin on neurohormoon, mida toodetakse umbes 24-tunnise tsükliga (ööpäevane rütm) ja mis mängib võtmerolli une reguleerimises ning toimib võimsa antioksüdandina. Silmas sünteesitakse melatoniini lokaalselt (võrkkestas ja tsiliaarkehas) ning see seondub silmarakkude MT1/MT2 melatoniini retseptoritega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selle tase saavutab haripunkti öösel, langedes kokku normaalse vererõhu langusega ja (tervetel inimestel) tüüpilise silmasisese rõhu (SSR) vähenemisega une ajal. Need ööpäevased mustrid tähendavad, et melatoniin aitab moduleerida kambrivedeliku (vedeliku, mis täidab silma esiosa) dünaamikat. Omakorda mõjutab see öist SSR-i ja võrkkesta tervist, eriti vananemise korral. Hiljutised uuringud viitavad, et melatoniini signaaliülekande häired võivad soodustada glaukoomi riski, samas kui melatoniini analoogid (melatoniini jäljendavad ravimid) on paljulubavad SSR-i alandamisel ja võrkkesta neuronite kaitsmisel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Silma melatoniin ja ööpäevane kontroll

Melatoniini ei tooda mitte ainult käbinääre, vaid see tekib ka silmas endas. Võrkkesta fotoretseptorid toodavad melatoniini öösel ning tsiliaarkeha (nääre, mis toodab kambrivedelikku) sünteesib samuti melatoniini ja vabastab selle kambrivedelikku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See tähendab, et melatoniini tase kambrivedelikus tõuseb pimeduses, saavutades haripunkti südaööst kella 2–4-ni hommikul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seevastu valgusega kokkupuude (eriti sinine valgus) pärsib melatoniini melanopsiini sisaldavate võrkkesta ganglionirakkude kaudu. Seega on melatoniin sillaks ööpäevaste signaalide (päev-öö) ja silmasisese füsioloogia vahel.

Melatoniini retseptoreid (MT1, MT2 ja võimalik, et ka MT3) leidub silma rakkudel, sealhulgas pigmenteerimata tsiliaarepiteeli rakkudel, mis eritavad kambrivedelikku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nende retseptorite aktiveerimine mõjutab rakulisi radu (G-valkude kaudu), mis kontrollivad ioonide transporti ja vedeliku sekretsiooni. Lihtsamalt öeldes, melatoniini seondumine kipub aeglustama kambrivedeliku tootmist, aidates alandada SSR-i. Vastupidi, normaalse melatoniini signaaliülekande kadu (nagu võib juhtuda glaukoomi või vananemise korral) võib viia kõrgema öise SSR-ini. Näiteks MT1 retseptorit mitteomavatel hiirtel on kõrgem öine SSR ja nad kannatavad suurema võrkkesta ganglionirakkude (VGR) kadu all (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sarnaselt eritavad inimestest glaukoomihaiged sageli ebanormaalselt ajastatud melatoniini valgustundlike võrkkesta rakkude kahjustuse tõttu, mis viitab kana-muna probleemile: glaukoom võib häirida ööpäevaseid rütme ja häiritud melatoniin võib glaukoomi süvendada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatoniin kambrivedeliku dünaamikas

Kambrivedeliku teke ja drenaaž määravad silmarõhu. Melatoniin mõjutab selle tasakaalu mõlemat poolt. Nagu märgitud, aeglustab melatoniin kambrivedeliku tootmist tsiliaarepiteeli rakkude poolt MT1/MT2 retseptori signaaliülekande kaudu (mis alandab rakkude sisemist cAMP taset) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Loomkatsetes on näidatud, et melatoniini analoogid vähendavad SSR-i märkimisväärselt. Näiteks MT3 agonist 5-MCA-NAT tekitas küülikutel SSR-i languse 43% (võrreldes melatoniiniga endaga 24%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomimudeliga ahvidel alandas 5-MCA-NAT SSR-i pidevalt mitme päeva jooksul, kusjuures mõju kestis üle 18 tunni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samamoodi on MT2 agonist IIK7 ja teised analoogid näidanud loomadel märkimisväärset rõhulangust. See viitab sellele, et mitmed melatoniini retseptorid (eriti MT3) vahendavad SSR-i kontrolli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Lisaks tootmise vähendamisele võib melatoniin aidata suurendada kambrivedeliku väljavoolu. See moduleerib tsiliaarkehast ioonikanaleid (nt kloriidtransporti) ja ensüüme. Üks uuring leidis, et melatoniin võimendas Cl⁻ transporti seatsiliaarrakkudes, mõjutades vedeliku sekretsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teine näitas, et melatoniini analoog alandas karboanhüdraasi ensüümide (mis tavaliselt juhivad kambrivedeliku teket) aktiivsust, põhjustades 51% rõhulanguse, mis kestis 4 päeva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatoniin näib interakteeruvat ka adrenergiliste (sümpaatiliste) signaalidega: melatoniini analoogid võimendasid timolooli SSR-i vähendavat toimet umbes 15% võrra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ja brimonidiini oma umbes 30% võrra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt, melatoniin toimib sünergistlikult tavaliste glaukoomiravimitega, et SSR-i veelgi alandada.

Need leiud aitavad seletada, miks normaalne öine SSR sageli langeb, kui melatoniini tase on kõrge. Tervetel täiskasvanutel esineb tavaliselt väike varahommikune SSR-i madalseis, mis langeb kokku pimeda faasi melatoniini tipuga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomihaigetel võib see langus aga olla nüristunud või nihkunud. Melatoniini taastamine (või analoogide kasutamine) õhtuti võiks tugevdada normaalset öist rõhu langust.

Võrkkesta antioksüdantsed ja neuroprotektiivsed toimed

Lisaks SSR-ile on melatoniin võimas võrkkesta kaitsja. See on laia toimespektriga antioksüdant, mis püüab reaktiivseid hapniku- ja lämmastikuliike palju tõhusamalt kui paljud toidu antioksüdandid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatoniini metaboolsed lagunemisproduktid jäävad samuti antioksüdantideks, luues kaitsekaskaadi. Võrkkesta rakkudes ja membraanides summutab melatoniin ainevahetusest ja valgusega kokkupuutest tingitud oksüdatiivset stressi. See suurendab antioksüdantsete ensüümide (glutatioonperoksüdaas, superoksiiddismutaas, katalaas) aktiivsust ja tõstab glutatiooni taset (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See stabiliseerib mitokondriaalset funktsiooni, säilitab membraanipotentsiaali ja hoiab ära kahjulike pooride avanemise, mis vallandaks rakusurma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokkuvõttes piirab melatoniin lipiidide, valkude ja DNA kahjustusi võrkkesta neuronites tõhusamalt kui C- või E-vitamiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatoniin moduleerib ka apoptoosi ja põletikku. See nihutab Bcl-2 perekonna valke raku elulemuse suunas, pärsib stressist aktiveeritud proteiinkinaase (JNK/p38) ja aktiveerib SIRT1 radu, et leevendada rakulist stressi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See summutab NF-κB signaaliülekannet ja vähendab põletikulisi tsütokiine (TNF-α, IL-6 jne) võrkkesta koes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomi ja nägemisnärvi kahjustuse mudelites on melatoniini ravi vähendanud mikroglia aktivatsiooni, glioosi ja võrkkesta ganglionirakkude surma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Märkimisväärselt, isegi kui melatoniin ei suuda silmarõhku alandada, suudab see siiski kaitsta VGR-e – näiteks siirdatud melatoniin ennetas rõhust tingitud VGR-i kadu hüpertensiivsetel glaukoomiga rottidel ilma SSR-i muutmata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab neuroprotektsioonile, mis ületab hüpotensiivse toime.

VGR-ide ja nägemisnärvide säilitamisega võiks melatoniin aidata säilitada nägemisfunktsiooni glaukoomi korral. Mõned loomkatsed leidsid, et melatoniini analoogi sisaldavad silmatilgad säilitasid elektroretinogrammi vastused ja võrkkesta histoloogia paremini kui standardsed tilgad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inimestele tõlgendatuna tähendaks see, et melatoniinipõhine ravi võib aeglustada nägemisvälja kadu isegi siis, kui SSR on vaid osaliselt vähenenud.

Inimuuringud: melatoniiniravid ja SSR

Kliinilised uuringud melatoniini kohta silmade tervise osas on esile kerkimas. Suukaudne melatoniin/analoogid: Väike pilootuuring andis 10 glaukoomihaigele, kes juba kasutasid mitut tilka, iga päev 25 mg agomelatiini (depressiooni raviks kasutatav MT1/MT2 agonist) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 15–30 päeva pärast langes keskmine SSR umbes 30% võrra võrreldes olemasoleva raviga saavutatud algtasemega (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kõigil patsientidel (avatud nurga glaukoomiga) ilmnes agomelatiiniga ühtlane langus. See viitab sellele, et melatoniini agonistid võivad lisaks juba kontrolli all olevatele patsientidele SSR-i veelgi alandada.

Tervete vabatahtlike uuringute tulemused on olnud erinevad. Üks uuring leidis, et öine suukaudne melatoniin (3–10 mg) alandas järgmise hommiku SSR-i keskmiselt umbes 1–2 mmHg võrra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teine teatas, et 5 mg melatoniini vähendas SSR-i inimeste silmades, välja arvatud juhul, kui ere valgus pärssis käbinäärme tööd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid platseebokontrolliga uuring ei leidnud mingit olulist suukaudse melatoniini mõju kambrivedeliku voolule tervetel isikutel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need erinevad tulemused võivad peegeldada erinevusi annuses, ajastuses või valgustingimustes.

Lokaalne melatoniin/analoogid: Suuri inimuuringuid veel ei ole. Kliinilises praktikas ei ole melatoniin veel silmatilkadena heaks kiidetud. Prekliinilised uuringud on paljulubavad: rottidel, keda raviti melatoniini+agomelatiini silmatilkadega, täheldati suuremat ja pikemat SSR-i langust kui timolooli tilkadega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Koostis jõudis võrkkestani ja silma sisemistesse kudedesse, vähendas ganglionirakkude põletikku ja säilitas võrkkesta funktsiooni paremini kui kontrollrühmades (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need leiud toetavad edasist arengut, kuid inimeste andmed on ootel.

Muud kliinilised kasutusviisid: Melatoniini uuritakse ka perioperatiivseks silmahoolduseks. Näiteks katarakti operatsioonil leidis randomiseeritud uuring, et 3 mg keelealust melatoniini enne operatsiooni vähendas oluliselt valu, ärevust ja intraoperatiivset SSR-i võrreldes platseeboga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Melatoniini saanud patsientidel oli operatsiooni lõpus madalam SSR, tõenäoliselt sedatsiooni ja kerge silmasisese rõhu langetava toime tõttu.) Sellised kasutusviisid illustreerivad melatoniini mitmekülgset kasu (anksiolüüs, analgeesia, SSR-i vähendamine), kuid toovad esile ka annustamisega seotud kaalutlused.

Vananemine, uni, glümfaatiline vool ja oksüdatiivne stress

Vananedes endogeense melatoniini tootmine väheneb dramaatiliselt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eakatel inimestel on sageli muutunud une-ärkveloleku tsüklid (unetus, faasinihked) ja vähenenud öised melatoniini tipud. See võib süvendada glaukoomi riski: halb unekvaliteet on ise seotud kõrgema öise SSR-i ja halvenenud nägemisnärvi perfusiooniga. Ööpäevaseid rütme sünkroniseerides võib melatoniini lisamine parandada eakate unekvaliteeti, tuues kaudselt kasu silmade tervisele. Parem uni võimaldab optimaalset vererõhu langust ja võib parandada metaboolsete jääkainete eemaldamist võrkkestast ja ajust glümfaatilise süsteemi kaudu.

Glümfaatiline süsteem – aju paravaskulaarne ajuvedeliku transpordisüsteem – on kõige aktiivsem une ajal. See eemaldab toksilisi metaboliite (nt amüloid-β, tau valgud, põletikulised molekulid), mis kogunevad ärkveloleku ajal. Hiljutine töö näitab, et melatoniin suudab taastada glümfaatilise funktsiooni pärast vigastust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ajusiseste verejooksudega hiirtel taastas melatoniin glümfaatilise voolu, vähendas turset ja hematoentsefaalbarjääri kahjustusi ning parandas kognitiivseid tulemusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need toimed olid seotud melatoniini ööpäevase regulatsiooniga: see kohandas akvaporiin-4 kanaleid (vee kanaleid astrotsüütidel), mis tavaliselt polariseeruvad une ajal, et võimaldada glümfaatilist puhastust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Analoogia põhjal võib võrkkesta jääkainete eemaldamine samuti paraneda terve une ajal. (Silmal puuduvad klassikalised lümfisooned, kuid arterio-venoossed rõhuerinevused ja Mülleri rakkude gliaalne transport võivad täita sarnast rolli.) Seega võib ööpäevase rütmiga kooskõlas olev melatoniini vabanemine (või lisamine) aidata eemaldada silmast oksüdatiivseid kõrvalprodukte üleöö. Vananevates, häiritud rütmidega silmades võib see „öine aju/silma pesemine“ ebaõnnestuda, kiirendades kahjustusi. Sel moel võib melatoniini unekvaliteedi ja ööpäevase rütmi edendamine täiendada selle otseseid antioksüdantseid ja hüpotensiivseid toimeid. Optimeeritud melatoniini tase võiks vähendada üldist oksüdatiivset stressi ja neuroinflammatsiooni, mis aitavad kaasa glaukoomi progresseerumisele.

Annustamine, ajastus ja koostoimed

Silmadele kasu saamiseks on melatoniini õige ajastamine oluline. Õhtune annustamine (enne magamaminekut) kasutab ära selle loomulikku rolli: väike suukaudne annus 1–2 tundi enne une algust on kooskõlas endogeense melatoniini tõusuga. Suukaudse melatoniini poolestusaeg on lühike (umbes 1–2 tundi) (www.ncbi.nlm.nih.gov), seega kaovad kohese vabanemisega vormid hommikuks, minimeerides „pohmeluse“ uimasust. Pika toimeajaga või väga suured annused (nt >10 mg) võivad põhjustada järgmisel päeval jääkset sedatsiooni või tuimust (www.ncbi.nlm.nih.gov). Suurte annuste tavalised kõrvaltoimed hõlmavad pearinglust, iiveldust ja päevast unisust (www.ncbi.nlm.nih.gov). Seega alustage öösel väikeste annustega (1–3 mg), vajadusel suurendage annust ja vältige hommikust annustamist.

Melatoniini analoogravimid (nagu agomelatiin, ramelteon, tasimelteon) erinevad samuti poolestusaja ja retseptori selektiivsuse poolest. Ramelteonil (mida tavaliselt SSR-i jaoks ei kasutata) on lühike toime, samas kui agomelatiini metaboliidi toime võib kesta kauem. Iga pika toimeajaga ühend riskib kerge järgmise päeva sedatsiooniga. Eakad patsiendid võivad melatoniini metaboliseerida aeglasemalt, seega on ettevaatus vajalik.

Mis puudutab ravimite koostoimeid, siis melatoniini ja glaukoomi tilkade vahel ei esine olulisi vastunäidustusi, kuid mõned punktid väärivad tähelepanu. Märkimisväärselt sünergiseerivad melatoniini analoogid β-blokaatoritega: loomkatsed näitavad, et melatoniini retseptori agonistid võimendavad mõõdukalt timolooli rõhulangetavat toimet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ohtlikku antagonismi ei ole teatatud. Süsteemselt võib melatoniin interakteeruda mõnede antihüpertensiividega: see alandab hüpertensiivsetel patsientidel kergelt öist vererõhku (hellopharmacist.com), mis võib lisada süsteemsete beetablokaatorite toimele. Vastupidi, beetablokaatorid (eriti suukaudne propranolool) on teadaolevalt pärssivad endogeense melatoniini sekretsiooni, potentsiaalselt halvendades und. Lokaalsel timoloolil on minimaalne süsteemne imendumine, kuid arstid peaksid olema teadlikud, et samaaegne süsteemne beetablokaad ja melatoniini kasutamine võivad mõjutada vererõhku või und.

Kokkuvõttes tundub une-eelsel ajal tagasihoidlikes annustes melatoniin ohutu enamikule patsientidele, sealhulgas neile, kes kasutavad silmasiseseid β-blokaatoreid. Sama oluline on, et melatoniini signaaliülekande säilitamine võib tegelikult täiendada glaukoomi ravi, parandades nii rõhukontrolli kui ka võrkkesta tervist.

Kokkuvõte

Melatoniin, oma ööpäevase regulatsiooni, silma retseptorite ja antioksüdantsete toimete kaudu, on esile kerkimas olulise SSR-i ja võrkkesta tervise modulaatorina. See aitab aeglustada kambrivedeliku tootmist öösel, täiendab standardseid glaukoomiravi ja kaitseb võrkkesta neuroneid oksüdatiivsete kahjustuste eest. Häiritud melatoniini rütmid – tingitud vananemisest, valgusreostusest või glaukoomist põhjustatud võrkkesta kahjustusest – võivad kaasa aidata kahjulikele rõhupiikidele ja neurodegeneratsioonile. Inimeste andmed on veel piiratud, kuid varased uuringud viitavad, et suukaudsed melatoniini agonistid (ja tulevased paiksed preparaadid) võivad alandada SSR-i ja kaitsta nägemist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliiniliselt peaks melatoniini optimeerimine (toidulisandite või analoogide kaudu) hõlmama sobivat ajastust, et see oleks kooskõlas unetsükliga, kerge sedatsiooni jälgimist ja koostoimete (eriti süsteemse vererõhuga) arvestamist. Vananemise laiemas kontekstis võivad paranenud uni ja glümfaatiline puhastus tervetest melatoniini rütmidest veelgi kaitsta nägemisnärvi oksüdatiivse stressi eest. Uuringute jätkudes võivad melatoniinipõhised strateegiad muutuda väärtuslikeks lisadeks glaukoomi ravis, ühendades ööpäevase bioloogia ja silmade tervise.