Kurkumiin ja kurkuminoidid glaukoomi neuroprotektsiooniks

Glaukoom on vanusega seotud nägemisnärvi neuropaatia, mida iseloomustab progresseeruv võrkkesta ganglionirakkude (RGC) kadu ja nägemise halvenemine. Krooniline põletik ja oksüdatiivne stress on glaukoomi kahjustuste keskmes, viidates põletikuvastastele antioksüdantidele kui neuroprotektoritele. Kurkumiin (peamine kurkuminoid kurkumist) omab tugevaid põletikuvastaseid ja antioksüdatiivseid omadusi. See inhibeerib NF-κB (põletikueelset transkriptsioonifaktorit) ja võib aktiveerida Nrf2 (peamist antioksüdantset regulaatorit) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) . Need pleiotroopsed toimed muudavad kurkumiini nägemisnärvi kaitse kandidaadiks.

Silmas võimendavad mikrogliia (resident-immuunrakud) aktiveerimisel põletikku. Kurkumiin summutab mikrogliia üliaktiivsust ja tsütokiinide vabanemist. Kõrgrõhuga glaukoomimudelites parandas kurkumiin mikrogliia elulemust ja vähendas oksüdatiivseid kahjustusi (www.mdpi.com). Võrkkesta degeneratsiooni mudelis (rd1 hiired) pärssis kurkumiin mikrogliia aktivatsiooni ja kemokiinide sekretsiooni, vähendades apoptootilisi fotoretseptoreid ja parandades funktsiooni (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Seega, moduleerides NF-κB, Nrf2 ja mikrogliia radasid, summutab kurkumiin neuroinflammatoorse kaskaadi nägemisnärvi neuropaatiates (iovs.arvojournals.org) (www.mdpi.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Mehhanismid: NF-κB, Nrf2 ja mikrogliia

NF-κB inhibeerimine: Glaukoomiga seotud stressi mudelites (nt trabekulaarvõrgustiku oksüdatiivne kahjustus) vähendas kurkumiin dramaatiliselt põletikunäitajaid. Näiteks kurkumiin (20 µM) peaaegu kaotas H₂O₂-st indutseeritud NF-κB-st juhitud tsütokiinide IL-6, IL-1α, IL-8 ja adhesioonimolekuli ELAM-1 suurenemise trabekulaarrakkudes (iovs.arvojournals.org). See näitab kurkumiini võimet pärssida NF-κB vahendatud põletikku silmarakkudes. Teised uuringud kinnitavad, et kurkumiin vähendab põletikueelseid vahendajaid (nt TNF-α, IL-1β) erinevates närvikudedes NF-κB blokeerimise kaudu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Nrf2 aktivatsioon: Kurkumiin suurendab ka antioksüdatiivset vastust. Trabekulaarvõrgustiku oksüdatiivse stressi mudelites aktiveeris kurkumiin Nrf2/Keap1 raja (www.mdpi.com), reguleerides ülespoole järgnevaid antioksüdantseid kaitsemehhanisme. Kuigi spetsiifilised silma Nrf2 andmed on piiratud, on kurkumiin tuntud Nrf2 ja tsütoprotektiivsete ensüümide taseme tõstmise poolest kesknärvisüsteemi mudelites. Külmutades tasakaalu antioksüdatsiooni suunas, aitab kurkumiin neutraliseerida reaktiivseid hapnikuühendeid, mis põhjustavad glaukoomikahjustusi.

Mikrogliia moduleerimine: Mikrogliia vahendatud põletik on nägemisnärvi neuropaatia oluline tunnus. Kurkumiin rahustab mikrogliiat mitme mehhanismi kaudu. In vitro vältis kurkumiin oksüdatiivse stressi põhjustatud BV-2 mikrogliia surma ja vähendas kaspaas-3 ja tsütokroom c indutseerimist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Rotimudelis (krooniline silmasisese rõhu tõus) säilitas kurkumiiniga ravi mikrogliia elujõulisuse, viitades sellele, et see vastutegutseb glaukoomi oksüdatiivsele kahjustusele võrkkesta gliiarakkudele (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In vivo vähendas kurkumiin mikrogliia aktivatsiooni ja migratsiooni degenereeruvas võrkkestas: uuring rd1 hiirte peal näitas oluliselt vähem amöboidseid (aktiveeritud) mikrogliiarakke pärast kurkumiinravi, millega kaasnes kemokiinide ja MMP-9 vähenemine (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (karger.com). Kokkuvõttes näitavad need leiud, et kurkumiin pärsib gliiapõletikku, stabiliseerides võrkkesta mikrokeskkonda.

Neuroprotektiivsed toimed nägemisnärvi neuropaatia mudelites

Glaukoomi ja nägemisnärvi kahjustuse prekliinilised mudelid näitavad kurkumiini neuroprotektiivset toimet. Eks vivo nägemisnärvi läbilõikamise mudelis, kus silmamunad inkubeeriti 24 tundi, ilmnes märgatav RGC kihi hõrenemine ja apoptoos. Kurkumiiniga eeltöötlemine vältis neid muutusi: apoptootilised kaspaasid (Caspase-3/9) ja stressikinaasid (p-JNK, p-ERK) ei tõusnud ning RGC markerid (BRN3A) püsisid kõrgel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega säilitas kurkumiin RGC rakkude arvu ja võrkkesta kihi paksuse ägeda kahjustuse korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See kaitsev toime tuleneb tõenäoliselt selle apoptoosivastasest ja antioksüdatiivsest signaaliülekandest (nt kaspaasi/BAX taseme päästmine ja BCL-2 säilitamine) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Võrreldavat neuroprotektsiooni on nähtud ka teistes mudelites. Näiteks kroonilise silmasisese hüpertensiooni (silmarõhu tõus) näriliste uuringud leidsid, et süsteemne kurkumiinravi vähendas pro-apoptootilisi markereid ja suurendas BCL-2 taset võrkkestas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), viidates sellele, et see takistas RGC rakkude surma. Kaudsed andmed toetavad seda: kurkumiin parandab teadaolevalt RGC rakkude elulemust isheemilises/reperfuseeritud võrkkestas ja blokeerib glutamaadi eksitotoksilisi radu, mis imiteerivad glaukoomi kahjustust. Üldiselt vähendab kurkumiini mitmekülgne toime – oksüdatiivse stressi, põletiku ja rakusurma kaskaadide vähendamine – RGC rakkude degeneratsiooni glaukoomimudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Kliinilised uuringud parendatud biosaadavusega

Halva lahustuvuse tõttu on kurkumiini suukaudne biosaadavus piiratud. Välja on töötatud mitu preparaati (fütoosoomid, nanoosakesed, kurkumiini-fosfolipiidikompleksid või samaaegne manustamine koos imendumist soodustavate ainetega). Võrkkesta häirete (diabeetiline retinopaatia/makulaarne turse) kliinilised uuringud annavad selgust võimalikest eelistest ja piirangutest.

Väikeses randomiseeritud uuringus (Garcea jt, 2012) said diabeedihaiged 4 nädala jooksul Meriva®-t (letsitiinistatud kurkumiini) 200 mg kaks korda päevas võrreldes standardraviga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kurkumiinirühmas täheldati võrkkesta mikrotsirkulatsiooni ja turse olulist paranemist: võrkkesta voolu optiline Doppler paranes ja võrkkesta turse steigerwalati skaala paranes koos parema nägemisteravusega. Kontrollrühmas muutusi ei esinenud. See viitab, et lühiajaline kurkumiini fütoosoom võib vähendada võrkkesta vedelikku ja mõõdukalt parandada nägemist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), kuigi uuringu suurus oli väike (n≈38) ja puudus maskeeritud kontrollrühm.

Kroonilise diabeetilise makulaarse turse pilootuuringus (n=12 silma) anti Meriva®-t (Norflo® tablettidena) 3 kuu jooksul (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nägemisteravus paranes 84%-l silmadest (keskmine nägemisteravuse paranemine oli märkimisväärne, p<0,01) ja 92%-l vähenes tsentraalse makula paksus OCT-l (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need avatud uuringu tulemused viitavad, et suure biosaadavusega kurkumiin võiks stabiliseerida või parandada nägemist ja anatoomiat makulaarses turses. Ilma maskeeritud kontrollrühmata ei saa aga välistada platseeboefekti ja spontaanset kõikumist.

Seevastu hiljutises topeltpimedas RCT-s mitteproliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga (60 patsienti) testiti kurkumiini (500 mg) koos piperiiniga (5 mg) kaks korda päevas 12 nädala jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Võrreldes platseeboga parandas kurkumiin märkimisväärselt süsteemseid antioksüdantseid markereid (üldine antioksüdantne võimekus, SOD) ja vähendas lipiidide peroksüdatsiooni (MDA) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid OCT ja OCT-angiograafia näitajad (võrkkesta paksus, veresoonte tihedus) ei näidanud olulisi muutusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (esmaste tulemusnäitajate puhul). Nägemisteravus ja põletikumarkerid olid samuti muutumatud. See viitab, et kuigi kurkumiin+piperiin võivad suurendada antioksüdantseid kaitsemehhanisme, ei muutnud lühiajaline kasutamine oluliselt võrkkesta struktuuri kerge DR korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Muud kliinilised tähelepanekud: Ägedate silmahaiguste (nt mitteinfektsioosne uveiitiline makulaarne turse) korral parandas suure biosaadavusega kurkumiini toidulisand (BCM-95® kompleks) turset ja nägemist avatud uuringus üle 1 aasta. Samuti infusioonis hiljuti algatatud pilootuuringus võrkkesta irdumise (PVR risk) korral kurkumiini-albumiini postoperatiivselt ja leidis, et see oli ohutu, kuid selge tõhusus puudus väikese valimi tõttu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Üldiselt on inimeste andmed napid ja esialgsed. Eelkõige ei ole glaukoomihaigetega läbi viidud ühtegi spetsiifilist kliinilist uuringut. DR/DME uuringud viitavad võimalikule kasule nägemistulemuste osas, kuid valimisuurused on väikesed, lõpp-punktid erinevad ja paljudel puuduvad platseebokontrollid (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metodoloogilised piirangud (avatud disainid, lühike kestus, segavad tegurid) välistavad kindlad järeldused. Funktsionaalse kasu kinnitamiseks on vaja suuri, hästi kontrollitud uuringuid glaukoomi või nägemisnärvi neuropaatia mudelites.

Kurkumiin, põletikuline vananemine ja mitokondrid

Vananemine ja krooniline madala astme põletik (”inflammaging” ehk põletikuline vananemine) soodustavad haigusi nagu glaukoom. Kurkumiin sihib vananemisega seotud radu: see inhibeerib pro-senestsentsi signaale ja soodustab mitokondrite tervist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks gerontoloogilised uuringud näitavad, et kurkumiin moduleerib pikaealisuse faktoreid – suurendades sirtuiinide (SIRT1) ja AMPK aktiivsust, pärssides samal ajal mTOR-i ja NF-κB-d (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mitokondriaalse düsfunktsiooni rakumudelites pikendas kurkumiin pärmseente eluiga, inhibeerides TORC1 (mTOR-i ekvivalent) ja suurendades ATP tootmist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Samuti reguleeris see ülespoole mitokondriaalseid elektronitranspordiahela geene ja suurendas rakulist energiataset (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Edendades mitokondriaalset biogeneesi ja antioksüdantseid kaitsemehhanisme, võib kurkumiin vastutegutseda vanusest ja stressist tingitud RGC-de degeneratsioonile. Seega ristuvad kurkumiini pleiotroopsed toimed pikaealisuse bioloogiaga, leevendades potentsiaalselt glaukoomikahjustust põletikulise vananemise vastase toime ja paranenud rakulise energeetika kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Imendumine, biosaadavus ja ohutus

Kurkumiini kliiniline kasulikkus sõltub preparaadi koostisest. Imendumise soodustajaid nagu piperiin (mustast piprast) manustatakse sageli koos; piperiin võib kurkumiini biosaadavust mitmekordselt suurendada, pärssides selle metabolismi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fütoosoomkompleksid (nt Meriva®) või nanoosakesed suurendavad sarnaselt seerumitaset, pikendades vaba kurkumiini kättesaadavust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need preparaadid on võtmetähtsusega terapeutilise koe taseme saavutamiseks silmas.

Üldiselt on kurkumiin ohutu toidu- ja toidulisandite annustes. Uuringutes on manustatud kuni 8 grammi päevas mitu kuud ilma tõsiste kahjustusteta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Harva võivad suured annused (>4 g/päevas) põhjustada kerget seedetrakti häiret (iiveldus, kõhulahtisus) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Märgitud on ka allergilisi reaktsioone ja kollast väljaheidet. Kurkumiin metaboliseeritakse ulatuslikult soolestikus ja maksas, andes glükuroniide, mille aktiivsus võib olla väiksem. Preparaadid nagu kurkumiin-galaktomannosiid või liposomaalne variant võivad veelgi parandada veretaset, säilitades samal ajal talutavuse.

Erilist muret valmistab antikoagulatsioon. Kurkumiinil on kerge verevedeldav toime: see pikendab protrombiini ja aPTT aega ning vähendab trombotsüütide agregatsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuigi see võiks teoreetiliselt olla kasulik veresoonte tervisele, suurendab see verejooksu riski, kui seda kombineerida varfariini või trombotsüütidevastaste ravimitega. Ühes uuringus teatati varfariini taseme umbes 1,5-kordsest tõusust kurkumiini samaaegsel manustamisel. Seega peaksid antikoagulantidel või koagulopaatiaga patsiendid kurkumiini kasutama ettevaatusega. Muud koostoimed (nt anti-VEGF-i või antibiootikumidega) on vähem määratletud, kuid vajavad jälgimist. Märkimisväärne on, et kurkumiini lagunemisproduktid (feruulhape, vanilliin) võivad samuti toimele kaasa aidata.

Kokkuvõte

Kurkumiinil ja selle analoogidel on veenvad põletikuvastased ja antioksüdantsed toimed, mis võiksid teoreetiliselt glaukoomi korral nägemisnärvi kaitsta. Prekliinilised mudelid näitavad järjepidevalt, et kurkumiin säilitab RGC-sid, pärsib NF-κB põletikku ja gliia aktivatsiooni ning tugevdab rakkude ellujäämise radasid (iovs.arvojournals.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need toimed on kooskõlas selle rollidega põletikulise vananemise pärssimisel ja mitokondriaalse funktsiooni tugevdamisel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kliinilised tõendid on aga alles arenemas ja alajõulised. Varased võrkkesta haiguste uuringud viitavad, et suure biosaadavusega kurkumiin võib parandada nägemisteravust ja vähendada turset (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), kuid paljud on avatud uuringud või väikesed ja annavad segaseid tulemusi. Siiani ei ole ükski usaldusväärne inimkatse näidanud spetsiifiliselt glaukoomi korral neuroprotektiivset kasu.

Kuigi kurkumiin on üldiselt ohutu, on oluline pöörata tähelepanu annustamisele, preparaadile ja ravimite koostoimetele. Koos piperiiniga või fosfolipiididega valmistamine võib oluliselt parandada imendumist ja efektiivsust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kasutajaid tuleks hoiatada võimalike seedetrakti häirete ja verevedeldavate toimete eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokkuvõttes on kurkumiin intrigeeriv kandidaat neuroprotektsiooni tööriistakastis. Selle kasutust peaks suunama käimasolev uurimistöö: olemasolevate andmete kohaselt jääb see pigem lootustandvaks abivahendiks kui tõestatud raviks. Tulevased hästi kavandatud uuringud – eriti glaukoomihaigetega – on vajalikud, et kinnitada, kas kurkumiini mitmekülgsed molekulaarsed eelised saavad väljenduda nägemise säilimises.