Sissejuhatus

Glaukoom on progresseeruv optiline neuropaatia, mida iseloomustab võrkkesta ganglionirakkude (RGC) surm ja nägemisvälja kaotus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuigi silmasisese rõhu (IOP) alandamine on ravi põhiosa, kaotavad paljud patsiendid nägemise kontrollitud IOP-st hoolimata, mis viitab täiendavatele kahju tekitavatele teguritele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mitokondriaalne düsfunktsioon ja oksüdatiivne stress on glaukomatoosse nägemisnärvi kahjustuse korral üha enam tunnustatud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Koensüüm Q10 (CoQ10) – mitokondriaalse oksüdatiivse fosforüülimise lipofiilne kofaktor – tõuseb esile kandidaat neuroprotektorina. CoQ10 transpordib elektrone I/II ja III komplekside vahel elektronide transpordiahelas ning püüab ka reaktiivseid hapnikuühendeid (ROS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kudede puhul, millel on suur energiavajadus ja madal antioksüdantide reserv, nagu võrkkest ja nägemisnärv, võib CoQ10 toetada raku bioenergeetikat ja vähendada oksüdatiivset kahjustust. See artikkel annab ülevaate CoQ10 mitokondriaalsetest ja antioksüdantsetest rollidest silmas, loom- ja kliiniliste glaukoomiuuringute tõendusmaterjalist (sealhulgas koostoimetest IOP-d alandavate ravimitega) ning seotud süsteemsetest leidudest vananemise ja kardiometaboolse tervise osas. Arutame ka CoQ10 biosaadavust, ohutust ja lünki kliinilistes tõendites glaukoomi tulemusnäitajate osas.

CoQ10 mitokondriaalses energiavahetuses

CoQ10 sünteesitakse endogeenselt mitokondrites ja see on adenosiintrifosfaadi (ATP) tootmiseks hädavajalik. Mitokondri sisemembraanis aktsepteerib ubikinoon (CoQ10) elektrone kompleksilt I ja II ning edastab need kompleksile III, juhtides prootonpumpamist ja ATP sünteesi oksüdatiivse fosforüülimise kaudu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peaaegu iga keharakk sisaldab CoQ10, eriti kõrged kontsentratsioonid on kudedes, kus on suured mitokondrid – nagu süda, aju ja võrkkest (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uuringud näitavad, et CoQ10 tase langeb vanusega või kui biosüntees on häiritud; see langus võib piirata mitokondriaalset efektiivsust ja suurendada oksüdatiivset stressi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult võivad vananemine, kroonilised haigused ja mõned ravimid (nt statiinid) alandada kudede CoQ10 taset, aidates potentsiaalselt kaasa rakulisele düsfunktsioonile (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Suukaudne CoQ10 lisamine (300 mg/päevas või rohkem) tõstab ringlevat ja kudede CoQ10 taset ning on näidanud kasu mitokondriaalse düsfunktsiooniga seotud häirete korral (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 kui antioksüdant võrkkestas ja nägemisnärvis

Lisaks oma rollile elektronide transpordiahelas on CoQ10 tugev antioksüdant. Oma redutseeritud vormis (ubikinool) neutraliseerib see otseselt ROS-i ja regenereerib teisi antioksüdante membraanides (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Võrkkest (eriti fotoretseptorid ja RGC-d) tarbib hapnikku väga kiiresti ja on vastuvõtlik oksüdatiivsele kahjustusele. CoQ10 on võrkkesta mitokondrites rikkalikult ja eksperimentaalsed uuringud näitavad, et see suudab kaitsta võrkkesta rakke oksüdatiivse kahjustuse eest. Näiteks märkis oluline ülevaade, et paikne CoQ10 peatas RGC apoptoosi roti glaukoomimudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samamoodi säilitas süsteemne CoQ10 hiirte glaukoomi puhul nägemisnärvi aksonid, pärssides oksüdatiivse stressi ensüüme (alandades SOD2 ja HO-1 ekspressiooni) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need leiud toetavad kontseptsiooni, et CoQ10 säilitab oksüdatiivse fosforüülimise, samal ajal kui see võitleb liigse ROS-iga võrkkesta ja nägemisnärvi kudedes. In vitro on näidatud, et CoQ10 hoiab ära glutamaadi eksitotoksilise kahjustuse neuronitele – mehhanismi, mis on glaukoomi puhul oluline – mis võib kajastada nii selle mitokondriaalset toetust kui ka radikaalide püüdmise aktiivsust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oluline on, et CoQ10 saab moduleerida gliaalseid vastuseid: see pärsib stressist tingitud astrotsüütide aktivatsiooni nägemisnärvi peas ja säilitab mitokondriaalsete transkriptsioonifaktorite (nt Tfam) ekspressiooni, säilitades seeläbi DNA ja membraanide terviklikkuse isheemilise või hüpertensiivse stressi all (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Paikne ja suukaudne CoQ10 manustamine

Paiksed preparaadid

Paiksed CoQ10 silmatilgad on välja töötatud (sageli koos E-vitamiiniga lahustuvuse parandamiseks) silma neuroprotektsiooniks. Loomkatsed kinnitavad, et CoQ10 tungib silma tagumisse ossa. Näiteks patsientidel, kes said enne silmaoperatsiooni CoQ10/E-vitamiini tilku, oli klaaskehas tuvastatav CoQ10, mis näitab sarvkesta ja võrkkesta manustamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Silma hüpertensiooni näriliste mudelites säilitasid CoQ10 silmatilgad RGC-sid ja võrkkesta sisemisi kihte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paikne CoQ10 (sageli koos E-vitamiini TPGS-iga lahustina) näib leevendavat mitokondriaalset düsfunktsiooni ja oksüdatiivset stressi võrkkesta rakkudes diabeedi ja glaukoomi mudelites. Silmatilkade manustamine väldib süsteemset lahjendamist ja sihib võrkkesta, kuid biosaadavus on endiselt piiratud sarvkesta läbilaskvuse ja formuleerimisprobleemidega. Kaubanduslikud tooted (nt Coqun®, 0,5% CoQ10 koos 0,5% E-vitamiiniga) ja eksperimentaalsed nanokandjad on välja töötatud silma imendumise parandamiseks.

Suukaudne lisamine

Suukaudseid CoQ10 toidulisandeid (ubikinooni või ubikinooli vormis) kasutatakse laialdaselt süsteemse mitokondriaalse toetuse jaoks. Pärast allaneelamist imendub toiduga saadud CoQ10 külmikronidesse ja transporditakse veres lipoproteiinidega seotult (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Plasmatase tõuseb annusest sõltuvalt, kuigi märgatava individuaalse varieeruvusega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ükski ubikinooni ega ubikinooli vorm ei osutunud vanematel täiskasvanutel imendumise osas selgelt paremaks, peegeldades füsioloogilist piirangut omastamisele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oluline on, et suukaudselt manustatud CoQ10 imendub paljudesse kudedesse – sealhulgas südamesse, lihastesse ja närvikudedesse – nagu näitavad operatsioonipatsientide uuringud, ja tõenäoliselt on see kasulik ka võrkkesta mitokondritele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suur CoQ10 annus (kuni mitusada mg päevas) tõstab ohutult plasma kontsentratsioone; ühes ülevaates oli krooniline annustamine 300 mg/päevas (≈5 mg/kg) seotud üle 60-kordse ohutusvaruga (www.ncbi.nlm.nih.gov). Seega tõstavad igapäevased suukaudsed CoQ10 annused (100–300 mg) vananevatel patsientidel süsteemset CoQ10 taset ja on olnud hästi talutavad (www.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tõendid kliinilistest ja translatsioonilistest uuringutest

Looma- ja rakumudelid

Prekliinilised glaukoomimudelid on järjepidevalt näidanud, et CoQ10 pakub neuroprotektsiooni. Hüpertensiivsete rottide silmades vähendas paikne CoQ10 (±E-vitamiin) RGC apoptoosi ja võrkkesta oksüdatiivset stressi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). DBA/2J hiirtel (päriliku glaukoomi mudel) säilitas toiduga saadud CoQ10 RGC-d ja nägemisnärvi aksonid, säilitas kompleks IV ensüümide tasemed ja vähendas reaktiivset gliosi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isheemia-reperfusioonikahjustuse korral toetas CoQ10 mitokondriaalset biogeneesi ja hoidis ära mitokondriaalse DNA kadu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). CoQ10 leevendas ka glutamaadi eksitotoksilist kahjustust võrkkesta ganglionirakkude kultuurides ja hoidis ära mitokondriaalse kahjustuse in vivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokkuvõttes viitavad need translatsioonilised uuringud, et CoQ10 säilitab RGC energiavahetust ja pärsib stressisignaale glaukomatoossetes tingimustes.

Nägemisfunktsiooni tulemused

Inimeste andmed, kuigi piiratud, toetavad CoQ10 funktsionaalset kasu. Ühes randomiseeritud kontrollitud uuringus said glaukoomipatsientide ühte silma CoQ10+E-vitamiini tilku (Coqun®) lisaks standardsele IOP ravile, samas kui teine silm oli kontrollgrupiks (ainult IOP ravimid) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 6–12 kuu pärast näitasid CoQ10-ga ravitud silmad paranenud elektrofüsioloogilisi vastuseid: mustriga visuaalsete esilekutsutud potentsiaalide (VEP) P100 amplituudid suurenesid ja varjatud ajad vähenesid, samas kui kontrollrühmade silmad halvenesid (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Samamoodi olid nägemisväljad CoQ10-ga ravitud silmades stabiilsemad. 12 kuu möödudes ei esinenud nägemisvälja halvenemist ligikaudu 67%-l ravitud silmadest, võrreldes vaid 50%-ga kontrollrühmades (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Optilise koherentstomograafia näitas CoQ10 puhul võrkkesta närvikiu kihi (RNFL) paksuse vähem vähenemist, kuigi mõlemas rühmas paksus aja jooksul vähenes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need tulemused viitavad, et CoQ10 (koos E-vitamiiniga) võib parandada sisemist võrkkesta funktsiooni ja aeglustada nägemise kaotust glaukomatoosse stressi korral (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Teises pseudoeksfoliatiivse glaukoomi pilootuuringus teatati, et paikne CoQ10+E-vitamiin alandas oluliselt vesilahuse oksüdatiivse stressi markereid (vähendas superoksiiddismutaasi taset) võrreldes ravimata silmadega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Seerumi või perfusiooni parameetreid otseselt ei mõõdetud.) Kuigi kliinilisi uuringuid on vähe, on need inimandmed kooskõlas prekliiniliste leidudega: CoQ10 lisamisel on IOP-d alandavatele raviskeemidele lisamisel mõõdetavad, kasulikud mõjud elektrofüsioloogilistele ja nägemisvälja tulemustele (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Silma perfusioon ja IOP-ravimi sünergia

CoQ10 võib mõjutada ka silma verevoolu ja glaukoomiravimite süsteemseid mõjusid. Kongestiivse südamepuudulikkuse korral parandab CoQ10 südame väljundit; analoogselt võiks CoQ10 parandada nägemisnärvi pea perfusiooni. Kliinilises uuringus nõrgendas suukaudne CoQ10 (90 mg/päevas 6 nädala jooksul) timolooli silmatilkade kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid – näiteks südame löögisagedus ja löögimaht olid vähem pärsitud – ilma et see oleks vähendanud timolooli IOP-d alandavat toimet (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et CoQ10 võib leevendada beeta-blokaatorite vastunäidustusi glaukoomipatsientidel, kellel on südamehaiguste risk (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ükski uuring pole seni näidanud otsest sünergilist silma verevoolu suurenemist, kuid CoQ10 vasoprotektiivsed omadused (nt lämmastikoksiidi kättesaadavuse suurendamine) tõstavad selle võimalikkust esile.

Märkimisväärne on, et paikse CoQ10 uuringus (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) said kõik silmad ka standardravimeid (timolool/dorsolamiid) ja CoQ10-ga ravitud silmadel läks paremini. Seega näib CoQ10 olevat ohutu kombineerida rõhku alandavate ainetega ja võib isegi tugevdada nende neuroprotektiivseid toimeid. Teistes mudelites hoidis CoQ10 ära isheemia-reperfusioonikahjustuse, toetades veelgi vaskulaarset või metaboolset sünergiat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Üldiselt näitavad praegused tõendid, et CoQ10 ei sega IOP kontrolli ja võib täiendada tavapärast ravi, eriti kaitstes RGC-sid isheemilise või süsteemse stressi eest (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 ja süsteemne tervis vananemisel

Laiem vaade CoQ10-le rõhutab selle olulisust vanusega seotud tervise ja mitokondriaalse funktsiooni jaoks. Paljud uuringud seostavad madalat CoQ10 taset kardiometaboolse haigusega: tase langeb vanuse, rasvumise, diabeedi ja südamepuudulikkusega, korreleerudes suurenenud oksüdatiivse stressiga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Randomiseeritud uuringud näitavad, et CoQ10 lisamine (sageli 100–300 mg/päevas) võib parandada südamepuudulikkuse sümptomeid, vähendada kardiovaskulaarseid sündmusi ning alandada vererõhku ja lipiidide peroksüdatsiooni metaboolse sündroomiga patsientidel (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks märkis üks ülevaade, et CoQ10 on „tihedalt seotud” kardiometaboolsete häiretega ja selle kasutamine näib olevat kasulik hüpertensiooni, isheemilise südamehaiguse ja 2. tüüpi diabeedi korral (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ka neurodegeneratiivse vananemise korral toetab CoQ10 neuronaalseid mitokondreid; uuringud on seda uurinud Parkinsoni ja Alzheimeri tõve puhul mõningate positiivsete signaalidega (kuigi tulemused varieeruvad) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 olulisus vananemise füsiopatoloogias viitab, et selle kasu silmadele võib ulatuda kaugemale glaukoomist. Mitokondriaalse funktsiooni säilitamisega võiks CoQ10 potentsiaalselt vähendada teisi vanusega seotud võrkkesta haigusi. Lisaks, kuna paljud glaukoomipatsiendid on eakad ja sageli statiinidel või muudel ravimitel, mis vähendavad CoQ10 taset, võib lisamine üldiselt toetada nende süsteemset ja silma energiavahetust. Seega kinnitavad kardioloogia ja gerontoloogia leiud CoQ10 kasutamise põhjendust silmade tervise osas, tuletades samal ajal meelde selle ohutust ja talutavust pikaajalisel kasutamisel (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Biosaadavus ja farmakokineetika

Vaatamata oma lubadustele seisab CoQ10 lisamine silmitsi biosaadavuse väljakutsetega. CoQ10 on äärmiselt lipofiilne ja kipub moodustama kristalseid agregaate, mis piiravad selle lahustumist ja imendumist soolestikus. Pärast suukaudset manustamist ilmub plasmasse ainult väike osa annusest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uuringud näitavad suurt individuaalset varieeruvust: peaaegu võrdsed ubikinooni või ubikinooli annused andsid vanematel täiskasvanutel statistiliselt sarnased veretasemed (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, CoQ10 soolestiku omastamine näib olevat küllastuv ja sõltumatu manustatud vormist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Silma manustamiseks peab paikne CoQ10 mööda minema sarvkesta barjääridest. CoQ10 kombineerimine E-vitamiini derivaatide või tsüklodekstriinidega suurendab lahustuvust; silma penetratsiooni suurendamiseks on välja töötatud uusi preparaate (lipiidemulsioonid, nanoosakesed, vees lahustuvad kompleksid). Näiteks näitas tsüklodekstriinipõhine CoQ10 preparaat ühes uuringus kõrgemat biosaadavust kui standardsed ubikinooni kapslid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pärast imendumist transporditakse CoQ10 veres peamiselt redutseeritud (ubikinooli) olekus, seotuna LDL-i ja VLDL-iga, ning see imendub kudedesse lipoproteiiniretseptorite kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inimestel saavutatakse isegi hea toidulisandi formuleerimise korral vaid nanomolaarsed plasmatasemed ja kudede küllastus on vaidlusalune. Oluline on, et üks farmakokineetiline ülevaade järeldas, et CoQ10 imendumine on väga varieeruv ja et „keha on piiratud selles, kui palju CoQ10 ta korraga suudab imenduda,” kas ubikinooni või ubikinooli kujul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliinikud peaksid tunnistama, et suukaudne CoQ10 võib terapeutiliste kudede taseme saavutamiseks vajada suhteliselt suuri päevaseid annuseid (100–300 mg või rohkem) ja et plasma tippkontsentratsioonid saavutavad platoo. Silmauuringute puhul tähendab see, et standardsed süsteemsed annused võivad avaldada vaid tagasihoidlikke võrkkesta efekte; vastupidi, paikne annustamine peab arvestama kiire silmast eemaldumisega.

Ohutus ja annustamine

CoQ10 on üldiselt väga ohutu. Suured kliinilised ülevaated teatavad minimaalsetest kõrvaltoimetest isegi suurte annuste korral. Prekliinilises toksikoloogias oli ubikinooli NOAEL (ei täheldatud kõrvaltoime taset) rottidel 300–600 mg/kg (www.ncbi.nlm.nih.gov). Inimestel tõlgiti krooniline lisamine kuni 300 mg/päevas (≈5 mg/kg) ohutusfaktoriks vahemikus 60–120 korda loomaandmetega võrreldes (www.ncbi.nlm.nih.gov). Uuringutes teatatud kõrvaltoimed piirduvad tavaliselt mõne patsiendi kergete seedetrakti sümptomite või unetusega. Pikaajalistes uuringutes ei ole CoQ10-le omistatud tõsiseid toksilisi toimeid. Oluline on, et suuri CoQ10 annuseid (vähemalt 1200 mg/päevas) on harvadel juhtudel (nt mitokondriaalsete haiguste uuringud) manustatud ilma suuremate probleemideta (www.ncbi.nlm.nih.gov). CoQ10-l ei ole teadaolevaid tõsiseid ravimite koostoimeid, kuigi selle tase võib veidi tõusta varfariini või simvastatiini metabolismi saavatel patsientidel (kuna simvastatiin konkureerib CoQ10 sünteesiga).

Süsteemseks kasutamiseks mõeldud standardsed lisamisskeemid varieeruvad 100 kuni 300 mg päevas (www.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomiuuringute puhul manustatakse suukaudset CoQ10 sageli selle vahemiku ülemises otsas. Paiksed preparaadid annavad tavaliselt mõne milligrammi tilga kohta (nt 0,5% lahus). Kuna CoQ10 on rasvlahustuv, võib selle võtmine koos söögi ja piisava rasvaga parandada imendumist. Üldiselt ei ole ohutus CoQ10 silmakasutuse puhul piirav tegur. Pigem on väljakutseks selge annus-vastus seose demonstreerimine glaukoomi efektiivsuse osas; sellised annus-vastus kõverad on veel määratlemata. Ükski praegune glaukoomiuuring ei ole süstemaatiliselt varieerinud CoQ10 annust optimaalse terapeutilise akna loomiseks. Kuni suuremate uuringute läbiviimiseni järgib annustamine suuresti pretsedenti (nt 100–200 mg suukaudselt päevas või 0,5% paikselt) ja juhindub talutavusest.

Järeldused

Eksperimentaalsed ja varased kliinilised tõendid viitavad, et CoQ10 – parandades mitokondriaalset ATP tootmist ja summutades oksüdatiivset stressi – võib olla kasulik abiaine glaukoomi ravis. Võrkkestas ja nägemisnärvis toetab CoQ10 närvirakkude ellujäämist stressi tingimustes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paikne CoQ10 (sageli koos E-vitamiiniga) on näidanud neuroprotektiivseid toimeid loommudelites ning parandanud elektrofüsioloogilisi ja nägemisvälja tulemusi väikestes inimuuringutes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Süsteemselt on CoQ10 hästi uuritud vananemise ja kardiometaboolsete seisundite korral ning on teada, et see on mõõdukates annustes ohutu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need süsteemsed leiud tugevdavad CoQ10 kasutamise põhjendust silma neurodegeneratsioonis ja viitavad jagatud mehhanismidele vananevates kudedes.

Siiski on olulisi lünki. Biosaadavuse piirangud tähendavad, et terapeutiliste võrkkesta kontsentratsioonide saavutamine võib nõuda optimeeritud preparaate või kombinatsioonravimeid. Ükski suur randomiseeritud uuring ei ole veel tõestanud, et CoQ10 lisamine aeglustab glaukoomi progresseerumist; ainus seni kontrollitud silmauuring hõlmas vähem kui 100 silma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Edasine töö on vajalik optimaalse annuse, ravi kestuse ja patsiendirühmade määratlemiseks, kes tõenäoliselt kõige rohkem kasu saavad. Samal ajal, arvestades selle soodsat ohutusprofiili ja usutavat toimemehhanismi, näib CoQ10 (silmatilkadena või suukaudse toidulisandina) integreerimine terviklikku glaukoomiravisse paljulubav. Tulevased uuringud selgitavad, kas CoQ10 suudab oma mitokondriaalse toe muuta mõõdetavateks nägemise ja silma perfusiooni paranemisteks glaukoomipatsientidel.