Kas silma perfusiooni taastamine võib taastada nägemise? OCT-A ja veresoonkonna ravimeetodid
Glaukoom on haigus, mille korral nägemisnärv kaotab järk-järgult närvikiude, põhjustades nägemise kaotust. Enamikul juhtudel on silmasisese rõhu (SRV) alandamine tõestatud viis haiguse progresseerumise aeglustamiseks või peatamiseks. Kuid teadlased on pikka aega mõelnud, kas silma verevarustuse (silma perfusiooni) parandamine võiks samuti aidata nägemist säilitada või isegi taastada. Uued kuvamismeetodid, nagu optiline koherentstomograafia angiograafia (OCT-A), võimaldavad mitteinvasiivselt mõõta pisikesi veresooni nägemisnärvi peaosas ja võrkkestas. Käesolev artikkel annab ülevaate OCT-A veresoonkonna mõõtmistest ja nägemisfunktsioonist glaukoomi korral ning sellest, kas perfusiooni parandamisele suunatud ravimeetodid (nagu Rho-kinaasi inhibiitorid või vererõhu korrigeerimine) võiksid nägemise taastada. Samuti käsitleme, kuidas tulevased uuringud võiksid eristada verevoolu ja rõhu mõjusid ning pakume välja OCT-A-põhiseid tulemusnäitajaid, et ennustada, kas nägemise taastumine on võimalik.
Vaskulaarsed näitajad ja nägemisfunktsioon glaukoomi korral
OCT-angiograafia ja veresoonte tihedus
OCT-angiograafia (OCT-A) jäädvustab verevoolu pilte, tuvastades silma kapillaarides liikuvaid punaseid vereliblesid. Sageli raporteeritakse kahte peamist näitajat: veresoonte tihedus (veresoonte poolt hõivatud protsentuaalne ala) ja vooluindeks. Glaukoomi korral on mitmed uuringud leidnud, et glaukoomiga silmadel on madalam OCT-A veresoonte tihedus kui tervetel silmadel. Näiteks suur uuring näitas, et normaalsetel silmadel oli märkimisväärselt suurem peripapillaarne (nägemisnärvi ümbruses) veresoonte tihedus kui glaukoomiga silmadel. Selles uuringus oli keskmine veresoonte tihedus tervetel silmadel umbes 55%, võrreldes 42%-ga kaugelearenenud glaukoomiga silmadel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Märkimisväärselt vastas see veresoonte tiheduse kadu täpselt nägemisvälja kao astmele: iga 1% langus veresoonte tiheduses vastas umbes 0,6 dB nägemisvälja keskmise kõrvalekalde halvenemisele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult oli seos veresoonte tiheduse ja nägemise kaotuse vahel tugevam kui seos traditsiooniliste struktuursete mõõtmiste (nagu närvikiudude paksus) ja nägemise vahel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Makula veresoonte tihedus (võrkkesta keskel) on samuti seostatud nägemisega glaukoomi korral. Glaukoomipatsientide uuringus leiti, et madalam makula kapillaaride tihedus oli seotud kehvema tsentraalse nägemistundlikkusega 10-2 nägemisvälja testis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kaugelearenenud glaukoomi korral seostati foveaalse avaskulaarse tsooni (FAZ) suuremaid alasid – mis tähendab suuremat tsentraalsete kapillaaride kadu – kehvema nägemisteravusega (nägemise selgusega) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Mõõduka glaukoomi korral oli madalama makula veresoonte tihedusega silmadel kehvem kaug-nägemine. Lühidalt öeldes, OCT-A-l tuvastatud vähenenud verevoolu näitajad – nii nägemisnärvi ümber kui ka makulas – kipuvad käima käsikäes halvema nägemisfunktsiooniga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Miks võiksid verevoolu näitajad nägemist peegeldada? Üks idee on, et vähenenud kapillaarne perfusioon võib viidata närvide hapniku- ja toitainete puudusele. Madalam perfusioon võib tekkida isegi enne närvikiudude täielikku kadu, seega võiks OCT-A tuvastada varajase düsfunktsiooni. Tegelikult märgivad eksperdid, et kapillaarse perfusiooni vähenemine on veresoonkonna düsfunktsiooni märk ja see võib eelneda püsivale närvikiudude kaotusele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võib OCT-A veresoonte tihedus toimida varajase hoiatussüsteemina, mis potentsiaalselt näitab kahjustusi veel hävitamata närvikiududes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et OCT-A-ga mõõdetud vaskulaarsed muutused on seotud glaukoomi funktsionaalsete tulemustega, kuigi need ei kuulu veel rutiinsesse testimisse.
Kas perfusiooni soodustavad ravimeetodid parandavad nägemist?
Isegi kui madal verevool on seotud halvema glaukoomiga, on põhiküsimus selles, kas aktiivne verevoolu parandamine suudab nägemist taastada või selle kadu aeglustada. Siin käsitleme tõendeid kolme strateegia kohta: Rho-kinaasi (ROCK) inhibiitorid, süsteemse vererõhu optimeerimine ja öise hüpotensiooni ohjamine.
Rho-kinaasi (ROCK) inhibiitorid
ROCK-inhibiitorid (nagu netarsudiil või ripasudiil) on silmatilgad, mis on välja töötatud silmasisese rõhu alandamiseks vedeliku väljavoolu suurendamise teel. Huvitaval kombel viitavad prekliinilised uuringud ka sellele, et need võivad suurendada verevoolu nägemisnärvi peaosas. Loomkatsetes põhjustasid paiksed ROCK-inhibiitorid nägemisnärvi veresoonte laienemist: nii verevoolu kiirus kui ka maht läbi närvi peaosa suurenesid pärast ravi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teooria kohaselt lõõgastavad need ravimid veresoonte lihaseid, võimaldades suuremat verevoolu.
Selle ülekandmine inimeste nägemisele on siiski ebakindel. ROCK-inhibiitorite kliinilised uuringud on keskendunud SRV alandamisele ja ükski neist ei ole selgelt näidanud, et need ravimid iseenesest parandaksid nägemisvälja või -teravust. Praktikas on ROCK-inhibiitorite mis tahes nägemist mõjutav toime tõenäoliselt peamiselt tingitud SRV vähenemisest. Meil ei ole tugevaid tõendeid, et ROCK-inhibiitori manustamine tooks kaasa mõõdetava nägemise paranemise puhtalt parema perfusiooni tõttu. Seega, kuigi ROCK-inhibiitorid võiksid parandada silma perfusiooni (nagu on nähtud laborites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), puuduvad meil tõendid, et see tooks glaukoomipatsientidel kaasa funktsionaalseid paranemisi. Vaja on rohkem uuringuid, et testida, kas ROCK-iga seotud verevoolu muutused korreleeruvad närvide taastumisega.
Süsteemse vererõhu kontroll
Vererõhk (VR) mõjutab kaudselt silma perfusiooni. Silma perfusioonirõhk (SPR) on ligikaudu vererõhu ja SRV vahe. Madal SPR võib vähendada verevoolu nägemisnärvi. Kõrge süsteemne vererõhk (hüpertensioon) iseenesest ei paranda glaukoomi; tegelikult võib kõrge vererõhk aja jooksul veresooni kahjustada. Hüpertensiooniga patsientidel glaukoomi korral on endiselt vajalik SRV kontroll.
Teisest küljest võib liiga madal vererõhk olla probleemiks. Mitmed uuringud on näidanud, et madal vererõhk, eriti öösel, on seotud glaukoomi süvenemisega. Ühes normaalse rõhuga glaukoomi prospektiivses uuringus kaotasid patsiendid, kellel esinesid sügavamad või pikemad öised vererõhu langused, suurema tõenäosusega nägemisvälja aasta jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teine analüüs leidis, et keskmise arteriaalse rõhu öine langus oli üks tugevamaid glaukoomi progresseerumise ennustajaid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need leiud viitavad, et kui vererõhk langeb liiga palju, ei pruugi nägemisnärv piisavalt verd saada.
Kuid glaukoomi raviks vererõhu manipuleerimine on keeruline. Puuduvad kliiniliste uuringute tõendid, mis näitaksid, et vererõhu sihilik tõstmine või öiste languste vältimine parandab nägemist või aeglustab glaukoomi. Tegelikult hoiatavad eksperdid, et veresoonte turgutamine öösel võib põhjustada muid terviseprobleeme. Ühes kommentaaris märgiti, et kuigi arstid võivad kaaluda ravimite kohandamist, et vältida äärmuslikke öiseid vererõhu „langusi“, ei ole tõendeid, et see glaukoomi aitaks, ja öise vererõhu tõstmine võiks südant kahjustada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt öeldes teame, et madal perfusioonirõhk on risk, kuid meil puuduvad andmed, mis näitaksid, et vererõhu korrigeerimine lahendab glaukoomi kahjustuse. Enamik silmaarste ravib hüpertensiooni tavapäraselt (üldise tervise kaitsmiseks), kuid väldib glaukoomipatsientidel öist liiga agressiivset vererõhu alandamist. Neil ei ole glaukoomi raviks heaks kiidetud spetsiifilist vererõhu- või perfusiooniteraapiat.
Ă–ise hĂĽpotensiooni haldamine
Vererõhuga tihedalt seotud on öise hüpotensiooni probleem – nähtus, kus vererõhk langeb une ajal. Mõnel inimesel langeb vererõhk öösel loomulikult 20–30% (neid nimetatakse „langejateks“), kuid vähestel langeb see veelgi rohkem. Uuringud on seostanud liigseid öiseid vererõhu langusi glaukoomi süvenemisega. Näiteks glaukoomipatsientidel, kellel esines üle 10% öine vererõhu langus, oli kiirem nägemisvälja kadu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Probleem on selles, et me ei saa seda langust kergesti „ravida“. Mõned arstid kontrollivad patsiendi öist vererõhku (24-tunnise monitoriga), kui glaukoom progresseerub vaatamata kontrollitud SRV-le. Kui langus on väga suur, võivad nad patsiendi ravimeetodeid üle vaadata (näiteks viies antihüpertensiivsed tabletid varasemale kellaajale või kohandades annuseid) lootuses langust vähendada.
Kuid jällegi, ükski uuring ei ole testinud, kas need kohandused tegelikult nägemist parandavad. Siiani on tõendid vaid vaatluslikud: madal öine vererõhk tundub glaukoomi jaoks halb. Mõistlik on vältida äärmuslikku hüpotensiooni (ka üldise tervise jaoks), kuid kas see suudab glaukoomi kahjustusi tagasi pöörata, on teadmata. Praegu on öise vererõhu haldamine pigem ettevaatlik arutelu arstidega kui tõestatud ravimeetod.
Kokkuvõttes, kuigi teatud ravimid ja meetmed võivad teoreetiliselt silma verevoolu suurendada, puuduvad meil veel tõendid, et need tooksid glaukoomipatsientidel kaasa tegelikku nägemise paranemist. Paranenud perfusioon võib aidata kaitsta allesjäänud närvirakke, kuid uuringud ei ole näidanud selget funktsionaalset paranemist, mis oleks tingitud ainult suurenenud verevoolust.
Perfusiooni vs. rõhu eristamine: uuringute kavandid
Üks väljakutse on see, et enamik perfusiooni parandamise viise muudavad ka SRV-d või vastupidi. Näiteks glaukoomi operatsioon või tilgad alandavad tavaliselt SRV-d, mis automaatselt tõstab perfusioonirõhku (kuna silmarõhk on madalam). Uuringud on leidnud, et pärast trabekulektoomiat või šuntoperatsiooni näitavad patsiendid sageli OCT-A-l kõrgemat veresoonte tihedust (peegeldades paremat perfusiooni) mõne kuu jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need muutused kipuvad esinema piirkondades, kus närvikude on veel olemas. Kuid kuna operatsioon alandab ka drastiliselt SRV-d, on raske teada, kas nägemise kaotuse aeglustumine on tingitud rõhulangusest või suurenenud verevoolust.
Samamoodi kasutavad mõned glaukoomiuuringud erinevaid ravimeid, et proovida efekte eristada. Näiteks ristuva disainiga uuringus anti patsientidele üht tilka, mis stabiliseerib vererõhku (dorsolamiid), võrreldes teise tilgaga (timolool), mis võib õhtuti vererõhku rohkem alandada. Dorsolamiidi rühmas täheldati väiksemaid kõikumisi nii silmasiseses rõhus kui ka süsteemses vererõhus päeva jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See disain näitab, kuidas saaks SRV-d ligikaudu konstantsena hoida, muutes samal ajal süsteemset perfusiooni. Kuid isegi sellistes uuringutes ei mõõdetud seost tegelike nägemismuutustega.
Tulevased uuringud võiksid olla selgemalt kavandatud nende tegurite eraldamiseks. Üks idee on 2×2 faktoriaalne uuring, kus üks tegur on SRV alandamine (nt operatsioon või prostaglandiini tilgad) ja teine on perfusioonisekkumine (nt vasodilataatori tilk või ajastatud vererõhu kontroll). Patsiendid randomiseeritaks kõikidesse kombinatsioonidesse ja võrreldaks nägemisvälja tulemusi. Teine lähenemine on kasutada teist silma kontrollina: näiteks andes perfusioonile suunatud ravimit ühele silmale ja neutraalset platseebot teisele, samal ajal kui mõlemas silmas on sarnane SRV kontroll. Teadlased saaksid seejärel mõõta OCT-A voolu ja nägemisfunktsiooni muutusi kummaski silmas eraldi.
Loomkatsed või lühiajalised „väljakutse“ testid võivad samuti aidata tegureid eraldada. Näiteks mõned katsed tõstavad tahtlikult vererõhku (ravimitega) fikseeritud SRV-ga loomal, et näha, kas võrkkesta rakkude funktsioon paraneb. Teised mõõdavad võrkkesta paksust ja perfusiooni enne ja pärast verevoolu muutuste kunstlikku esilekutsumist. Inimestel võiksid prospektiivsed uuringud jälgida ambulatoorset vererõhku ja hoolikalt registreerida nägemisvälju aja jooksul, et näha, kas mõni sekkumine, mis tõstab keskmist perfusioonirõhku (ilma SRV-d edasi alandamata), aeglustab kahjustust.
Praegu pärinevad parimad vihjed korrelatiivsetest uuringutest: nt Park jt leidsid, et silmadel, mis näitasid pärast operatsiooni suuremat OCT-A perfusiooni paranemist, oli aeglasem nägemisvälja langus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid kuna ka SRV langes, on põhjusliku seose tõestamiseks vaja kvaliteetseid uuringuid. Nende uuringute kavandamine nõuab sekkumiste hoolikat sidumist, segavate tegurite kontrolli ja tundlike tulemusnäitajate valimist.
Võimalikud vaskulaarsed tulemusnäitajad pööratavuse jaoks
Kui verevoolu ravimeetodid võiksid potentsiaalselt „ärkvel hoida“ düsfunktsionaalseid neuroneid, kuidas me siis ennustaksime, kes võiks paraneda? OCT-A võiks pakkuda ennustavaid tulemusnäitajaid. Üks paljulubav idee on see, et allesjäänud veresoonte tihedus piirkondades, kus närvikiudude kiht on endiselt terve, võiks tähistada taastatavust. Näiteks pärast operatsiooni näitasid OCT-A-l reperfusiooni nägemisnärvi piirkonnad, kus oli ainult kerge närvikiudude hõrenemine ja mõõdukas perfusioonikadu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need osaliselt elujõulised alad võivad sisaldada rakke, mis võiksid verevoolu taastamisel oma funktsiooni taastada. Seevastu piirkondades, kus närvikadu oli tõsine, oli taastumine vähene, isegi kui perfusioon paranes. Seega võiks peripapillaarse veresoonte tiheduse kaardistamine koos närvikiudude paksusega paljastada „magavate“ närvikiudude taskuid.
Samamoodi on sügavate nägemisnärvi peaosa kapillaaride tiheduse suurenemist seostatud paremate tulemustega. Ühes uuringus oli patsientidel, kelle sügava nägemisnärvi peaosa veresoonte tihedus paranes pärast operatsiooni, palju väiksem nägemisvälja progresseerumine kui neil, kelle sügav vool ei taastunud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et sügava kapillaarpleksuse voolu jälgimine võiks olla funktsionaalne biomarker.
Makula puhul pakub huvi ka foveaalne avaskulaarne tsoon (FAZ). FAZ-ala vähenemist (mis tähendab rohkem kapillaare või vähem mitte-perfuseeritud ala) täheldati SRV alandamisel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuigi FAZ suurust uuritakse peamiselt võrkkesta haiguste korral, võiks see glaukoomi perfusioonile suunatud uuringutes toimida vaskulaarse tulemusnäitajana. Kui SRV alandamine või vasodilataatori andmine vähendab FAZ-i või suurendab makula kapillaaride tihedust, võiks see viidata paranenud tsentraalsele perfusioonile, mis võiks aidata tsentraalset nägemist. Ühes kirurgilises uuringus märgiti, et FAZ ja sügava pleksuse mõõtmised olid tundlikud SRV vähenemisele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis viitab nende potentsiaalsele kasutamisele tulemusnäitajatena.
Kokkuvõttes võiksid võimalikud vaskulaarsed tulemusnäitajad hõlmata: peripapillaarset kapillaaride tihedust säilinud närvipiirkondades, sügava nägemisnärvi peaosa veresoonte tihedust, makula veresoonte tihedust (eriti sügavas pleksuses) ja FAZ-ala. Suurem perfusioon nende näitajate puhul – või märkimisväärsed suurenemised pärast ravi – võivad ennustada, millistel silmadel on „taastatavaid“ neuroneid. Need OCT-A näitajad, possibly koos struktuursete mõõtmistega (nagu võrkkesta ganglionirakkude paksus), võivad aidata kliinilistel uuringutel valida patsiente, kes tõenäoliselt perfusiooniteraapiast kõige rohkem kasu saavad.
Järeldus
Glaukoomi ravitakse peamiselt silmarõhu alandamisega, kuid on selgeid tõendeid, et halb verevool on seotud halvema glaukoomiga. OCT-angiograafia on näidanud, et vähenenud veresoonte tihedus nägemisnärvis ja makulas on kooskõlas halvema nägemisega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid see, kas perfusiooni taastamine suudab tegelikult nägemist parandada, jääb tõestamata. Loom- ja laboratoorsed uuringud viitavad võimalikule kasule (näiteks Rho-kinaasi inhibiitorid laiendavad silma veresooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), kuid puhtalt vaskulaarsete ravimeetodite kliinilist nägemise paranemist ei ole veel tõestatud. Süsteemse vererõhu hoolikas haldamine on oluline, kuid puuduvad uuringute tõendid, mis näitaksid, et vererõhu tõstmine või öiste languste vältimine pöörab nägemisvälja kao tagasi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Tulevased uuringud peaksid püüdma eraldada vaskulaarseid mõjusid SRV mõjudest. See võib hõlmata uuringuid, kus SRV hoitakse konstantsena, rakendades samal ajal verevoolu sekkumist, või kasutades teist silma sisemise kontrollina. Eesmärgiks oleks näha, kas suurenenud perfusioon üksi aeglustab progresseerumist või isegi taastab funktsiooni. Samal ajal pakub OCT-A vahendeid hindamiseks, millised patsiendid võivad paraneda. Näiteks silmadel, millel on mõõdukas veresoonte kadu, kuid suhteliselt säilinud närvikude, võib olla võimalus paraneda, kui verevool on paranenud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uuringud võiksid kasutada veresoonte tiheduse muutusi varajase tulemusnäitajana, et ennustada, kas nägemist säilitavad efektid järgnevad.
Praegu peaksid patsiendid mõistma, et silmarõhu kontrolli säilitamine on endiselt peamine strateogia. Vaskulaarsed tegurid on aktiivne uurimisvaldkond, kuid me ei saa veel lubada nägemise taastumist „verevarustuse parandamisega“. Praktikas võivad arstid jälgida vererõhu mustreid (eriti öiseid langusi) ja valida glaukoomiravimeid, mis ei kahjusta liigselt perfusiooni, kuid tõenduspõhised viisid kaotatud nägemise taastamiseks perfusioonimuutuste kaudu on alles arenemas. OCT-A on tugevdanud seost verevoolu ja glaukomatoosse nägemise kaotuse vahel ning käimasolevad uuringud selgitavad, kas verevoolu parandamine võib ühel päeval viia tegeliku funktsionaalse paranemiseni.
Allikad: Hiljutised glaukoomi uuringud ja ĂĽlevaated (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).