Glaukoomi ennustamine enne selle algust: Kui lähedal oleme geneetilistele riskiskooridele, mis tegelikult muudavad patsientide ravitulemusi?

Glaukoomi ennustamine enne selle algust: Kui lähedal oleme geneetilistele riskiskooridele, mis tegelikult muudavad patsientide ravitulemusi?

Glaukoom – optilist närvi kahjustavate haiguste rühm – on peamine pöördumatu pimeduse põhjustaja kogu maailmas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ülemaailmselt mõjutab see kümneid miljoneid inimesi, kusjuures see arv peaks vananeva elanikkonnaga suurenema (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kõige levinum vorm, primaarne avatudnurga glaukoom (POAG), on varases staadiumis sageli vaikne. Tegelikult hindavad uuringud, et umbes pooled glaukoomi juhtudest jäävad diagnoosimata, kuni nägemise kaotus algab (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See on kahetsusväärne, sest varajane avastamine on oluline: standardravid (silmatilgad, laser või operatsioon silmasisese rõhu alandamiseks) võivad varakult alustades efektiivselt aeglustada või peatada progressiooni (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomi salakaval algus, kuid ravitav olemus teevad sellest ideaalse kandidaadi ennustavaks sõeluuringuks. Geneetika pakub üht paljulubavat võimalust. POAG on kõrgelt päritav – esimese astme sugulastel on risk keskmisest umbes 9 korda kõrgem! (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hinnanguliselt on POAGi geneetiline päritavus ligikaudu 70–80% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need faktid viitavad, et inimese DNA sisaldab väärtuslikke vihjeid tema tulevase glaukoomiriskile.

Varased kliinikud on pikka aega testinud haruldaste üksikgeeni mutatsioonide (nt MYOC, OPTN) suhtes noorusliku või varase algusega glaukoomiga peredes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid sellised Mendeli variandid moodustavad vaid väikese osa juhtudest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Enamik glaukoomi on polügeenne: seda mõjutavad paljud tavalised geneetilised variandid, millest igaüks annab väikese riski. Viimase kümnendi jooksul on suured genoomiülesed assotsiatsiooniuuringud (GWAS) tuvastanud sadu genoomseid lookusi, mis on seotud glaukoomi ja sellega seotud tunnustega (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks 2023. aasta uuring (N > 600 000 eurooplast pluss mitme päritoluga kohordid) leidis 263 sõltumatut riskilookust ja laiendas seda 312 lookuseni, kaasates mitmekesiseid populatsioone (www.nature.com). Need avastused ulatuvad silmasisese rõhu geenidest kaugemale – need hõlmavad tegureid, mis on seotud nägemisnärvi struktuuri ja isegi immuunsüsteemi radadega. Sellised rikkad geneetilised andmed tõstatavad küsimuse: kas saame kokku võtta indiviidi päriliku riski ühte skoori, mis ennustab tähenduslikult tulevast glaukoomi?

Polügeensed riskiskoorid glaukoomi jaoks

Polügeenne riskiskoor (PRS) teeb just seda: see liidab tuhandete tavaliste geneetiliste variantide väikesed mõjud kokku üheks numbriks (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Lihtsamalt öeldes hindab PRS, kuidas inimese DNA mõjutab tema haigestumise tõenäosust. Oluline on, et PRS ei ole diagnoos – see on tõenäosuslik riskihinnang (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Glaukoomi puhul on teadlased nüüd loonud PRS-i, kasutades hästi väljakujunenud riskivariante ja testinud neid suurtes kohortides. Tulemused on julgustavad: glaukoomi PRS-i kõrgeimates protsentiilides olevatel inimestel on oluliselt kõrgem haigestumise risk kui neil, kellel on keskmised skoorid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Näiteks kasutas üks Austraalia elanikkonna uuring sadu silmasurve ja nägemisnärvi kujuga seotud variante. Indiviididel, kes kuulusid kõrgeimasse PRS detsiili, oli glaukoomi tekkimise tõenäosus umbes 5–6 korda suurem kui alumise detsiili omadel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teine põhjalik PRS (kasutades tuhandeid SNP-sid glaukoomi ja sellega seotud tunnuste jaoks) näitas veelgi suuremat mõju: kõrgeima detsiili risk oli umbes 10–20 korda suurem glaukoomi suhtes võrreldes alumise detsiiliga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktiliselt suurendab PRS-i lisamine tavapärastele riskiteguritele glaukoomi ennustamise täpsust. Näiteks leidis hiljutine nelja suure Euroopa päritolu kohordi analüüs, et vanuse, soo, kõrge silmasurve ja perekonna anamneesiga mudeli kooskõla (C-statistika) oli umbes 0,75. Glaukoomi PRS-i lisamine tõstis selle ~0,82-ni (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – see on märkimisväärne paranemine. Samas uuringus oli patsientidel, kes kuulusid kõrgeimasse PRS kvintiili, umbes 4–5 korda suurem tõenäosus glaukoomi tekkeks kui keskmises kvintiilis olevatel (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Märkimisväärne on, et kõrgemad PRS-i skoorid korreleerusid ka raskema haigusega: kõrgeima riskiga isikud diagnoositi nooremalt, neil oli suuremad nägemisnärvid ja nad vajasid tõenäolisemalt glaukoomi operatsiooni (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kokkuvõttes, praegused glaukoomi PRS mudelid suudavad riski kihistada. Need, kes on PRS-i ülemises paaris protsendis, omavad haiguse tekkeks mitmekordselt suuremat tõenäosust kui keskmine. Neid leide on reprodutseerinud sõltumatud rühmad: näiteks MacGregor jt. leidsid kõrgeima detsiili isikutel ~5,6-kordse riski (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ja Gao jt. teatasid 10–20-kordsest riskist äärmuslike detsiilide puhul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PRS-i lisamine lihtsatele kliinilistele teguritele parandab järjepidevalt riskiennustusmudeleid (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktikas tähendab see, et ühel päeval võime inimese DNA-d skriinida, et otsustada, kui agressiivselt glaukoomi otsida.

Tulemused erinevates populatsioonides

Enamik PRS-i arendusest on seni toimunud Euroopa päritolu inimeste seas, mis seab laiemale kasutusele väljakutseid. Teistes rühmades testides tuvastavad Euroopa-põhised skoorid endiselt mingit riski, kuid vähenenud täpsusega. Näiteks Ühendkuningriigi Biopanga andmetest tuletatud PRS andis eurooplastel AUC-ks ~0,79, kuid Lõuna-Aasias elavatel inimestel vaid ~0,76 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See tähendab, et see toimis, kuid veidi halvemini. Aafrika päritolu populatsioonides näitavad avaldatud PRS-id veelgi piiratumat jõudlust. Hiljutine JAMA Oftalmoloogia analüüs, mis hõlmas ligi 80 000 Aafrika ja Euroopa päritolu isikut, leidis, et Aafrika päritolu rühmades oli kõrgeimal PRS kvintiilil kõrgem glaukoomirisk, kuid üldine ennustusvõime (AUC) oli palju madalam kui eurooplastel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt öeldes kantakse PRS üle põlvnemiste vahel, kuid ebatäielikult (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See rõhutab vajadust suuremate ja mitmekesisemate geneetiliste uuringute järele. Käimas on jõupingutused (nt ülemaailmsed konsortsiumid, Biopanga koostööd), et kaasata aasialasi, aafriklasi, latiinosid ja teisi, mis peaks andma kõigile paremad tulemused.

AI ja integreeritud ennustamine

Lisaks ainult geneetikale kasutavad paljud rühmad tehisintellekti (AI) ja masinõpet (ML), et luua rikkamaid glaukoomi riskivahendeid. AI suudab töödelda keerukaid andmeid – kliinilist teavet, pildistamist ja geneetikat – ning tuvastada mustreid, mida inimesed ei suuda. Hiljutised ülevaated märgivad, et ML-mudelid, mis hõlmavad tavapäraseid riskitegureid (vanus, silmasisene rõhk, nägemisnärvi/võrkkesta närvikiu mõõtmised, perekonna anamnees) koos pildistamise ja genoomiandmetega, saavutavad tugeva täpsuse (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks on süvaõppe algoritme treenitud standardsetel silmauuringutel (nagu värvilised fundusfotod või optilise koherentsitomograafia skaneeringud), et ennustada tulevast glaukoomi. Üks märkimisväärne uuring kasutas okulatoorse hüpertensiooniga inimeste baasjoonelisi fundusfotosid ja saavutas umbes 0,88 täpsuse ennustamisel, kes arendavad glaukoomi 1–3 aasta pärast (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Välise valideerimise käigus teatati selliste ennustuste AUC-st ~0,88–0,89 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need mudelid õppisid isegi fotode põhjal hindama võrkkesta närvikiu paksust; silmadel, millel oli baasjoonel ennustatud õhem närvikiudude kiht, oli oluliselt suurem tulevane risk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Samal ajal on paljutõotav ka ML elektrooniliste terviseandmete (EHR) põhjal. Ühes suures mitmekeskuselises uuringus tuvastasid algoritmid, mis kasutasid diagnoose, ravimeid, laboriväärtusi ja demograafilisi andmeid, glaukoomi kõrge riskiga patsiente 1 aasta enne haiguse algust AUC ≥0,81 täpsusega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teine süvaõppe mudel (Ha jt) kombineeris fundusfotosid kliiniliste andmetega ja saavutas AUC-d 0,98–0,99 normaalses rõhus glaukoomi tekkimise ennustamisel riskirühma patsientide seas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oluline on, et need AI tööriistad märgivad sageli tuntud riskitegurid (nt kõrgem baasjooneline silmasisene rõhk või õhemad närvikiudude kihid) kõige ennustavamate sisenditena.

Seni on enamik AI ennustusi keskendunud silmamuna piltidele ja kliinilistele andmetele, mitte toorele geneetikale. Kuid tulevased mudelid võiksid integreerida inimese PRS-i kui veel ühe sisendi. Teistes valdkondades (nagu kardioloogia ja vähk) näitavad parimaid tulemusi hübriidmudelid, mis kombineerivad PRS-i, elustiili ja pildistamist. Glaukoomi puhul on see lähenemine alles algamas. Hiljutine narratiivne ülevaade toob esile ML-i potentsiaali, märkides, et kaasaegsed algoritmid (juhuslikud metsad, tugivektormasinad jne) suudavad käsitleda mitmeliigilisi sisendeid nii elanikkonnapõhiste riskihindamiste kui ka isikupärastatud ennustuste jaoks (www.sciencedirect.com). Sellised vahendid võiksid lõpuks kohandada sõeluuringute intensiivsust, jälgimisintervalle või isegi ennetavaid ravimeetodeid vastavalt inimese üldisele riskiprofiilile.

Kliinilise kasutuse poole: sõeluuring ja varajane sekkumine

Kui geneetilised riskiskoorid (ja AI-tööriistad) on nii paljulubavad, siis millal need kliinikusse jõuavad? Praegu ei ole glaukoomi rutiinne geneetiline sõeluuring standardne praktika. Tervishoiusüsteemid ei skriini üldist elanikkonda glaukoomi suhtes ühegi meetodiga (isegi kliiniliste uuringutega), sest universaalne sõeluuring ei ole osutunud kulutõhusaks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selle asemel keskenduvad paljud programmid kõrge riskiga rühmadele: näiteks Aafrika päritolu inimestele või neile, kellel on perekonna anamneesis glaukoom, kellel on teadaolevalt kõrgem glaukoomi levimus. Austraalias soovitavad praegused juhised, et glaukoomipatsientide esimese astme sugulased alustaksid silmauuringutega 5–10 aastat enne sugulase haiguse algusiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aafrika päritolu inimestel soovitatakse alustada sõeluuringutega umbes 40-aastaselt, võrreldes 50-aastase vanusega Euroopa päritolu inimestel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sarnased sihtrühmadele suunatud sõeluuringute juhised eksisteerivad ka mujal.

Geneetilise sõeluuringu (nagu PRS test) integreerimine rutiinsesse ravisse nõuab mitme teguri kokkulangemist. Kulu on üks tegur. Genotüüpimise tehnoloogia muutub väga taskukohaseks (odavad SNP mikrokiibid või sekveneerimine), kuid üldisel sõeluuringuprogrammil on endiselt kulud: laboratoorne töötlemine, andmeanalüüs ja järelvisiidid. Esialgsed tervishoiu-majanduslikud mudelid viitavad, et idee võib olla kulutõhus. Näiteks Liu jt (2022) modelleerisid PRS-põhise sõeluuringu Ühendkuningriigis ja Austraalias ning hindasid inkrementaalseid kulutõhususe suhteid ligikaudu 25 000 £ – 34 000 Austraalia dollarit kvaliteetselt korrigeeritud eluaasta kohta – jäädes tüüpilistesse maksevalmiduse lävedesse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nende simulatsioonis oli PRS-i kasutaval sihipärasel programmil nendes riikides umbes 60–80% tõenäosus osutuda kulutõhusaks. Sarnased analüüsid teiste haiguste puhul on samuti jõudnud optimistlike järeldusteni. Seejuures sõltuvad need mudelid eeldustest (testi maksumus, glaukoomi levimus, ravi efektiivsus) mida tuleb reaalses maailmas valideerida.

Teostatavus ja töövoog on teised takistused. Silmakliinikud ja esmatasandi arstiabi peaksid koguma DNA proove (nt sülge või verd), tegema genotüüpimise, arvutama PRS-i ja seejärel seda tõlgendama. See nõuab infrastruktuuri (laborid, tarkvara) ja koolitatud personali (geneetilised nõustajad, genoomikast teadlikud oftalmoloogid). Oluline on, et arstid vajaksid selgeid juhiseid, kuidas PRS-i teabega toimida. Näiteks, millise geneetilise riski läve juures tuleks patsient saata sagedamatele silmauuringutele? Varajased uuringud on näidanud, et isikupärastatud riskiraportid aitavad patsientidel mõista oma PRS-i tulemust ja selle tagajärgi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Ühes uuringus isegi kujundati graafilisi aruandevorme ja leiti, et tavainimesed eelistavad absoluutse riski visuaale koos järelmeetmete soovitustega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Selline riskikommunikatsiooni töö on enne laialdast kasutuselevõttu elutähtis.

Võib-olla on suurim vajadus tõendite järele, et PRS-põhine sõeluuring tegelikult parandab ravitulemusi. Vanematest uuringutest teame, et kõrge silmasurvega inimeste ravimine vähendab haiguse progresseerumist. Näiteks klassikaline silma hüpertensiooni ravi uuring näitas, et kõrge riskiga isikute silmasurve langetamine vähendas glaukoomi tekkimist ligikaudu poole võrra. Kuid see uuring keskendus kliinilistele riskiteguritele (silmasurve), mitte geneetikale. Vajame endiselt tõendeid, et kellelegi kõrgest geneetilisest riskist teavitamine – ja sellele järgnev sekkumine – hoiab ära nägemise kaotuse. See nõuaks tõenäoliselt kontrollitud uuringuid: nt kõrge PRS-iga isikute randomiseerimine varasemasse ravisse versus standardravi ja nägemistulemuste jälgimine. Sellised uuringud võtavad aastaid.

Käimasolevad uuringud ja rakenduspüüdlused

Õnneks tegelevad uurimisrühmad juba paljude nende küsimustega. Austraalias on GRADE uuring (degeneratiivsete silmahaiguste geneetilise riski hindamine) prospektiivne uuring, mis algas umbes 2023. aastal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ligikaudu 1000 valimata üle 50-aastastel täiskasvanutel genotüübitakse DNA. Arvutatakse nende glaukoomi ja AMD PRS-id ning seejärel võrdlevad uurijad haiguse levimust ülemise, keskmise ja alumise PRS-i detsiili vahel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kui kõrge PRS-iga rühm näitab tõepoolest oluliselt rohkem diagnoosimata glaukoomi võrreldes madalama PRS-iga rühmadega, oleks see tugev kliinilise kehtivuse ja sihtotstarbelise sõeluuringu kontseptsiooni tõend. Täiendav uuring (INSiGHT uuring) hindab glaukoomi PRS-i tulemuste edastamise psühholoogilist mõju inimestele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Researchers from the GRADE study will invite participants from the very high, very low, and average PRS groups to receive their risk result and then follow them with questionnaires. See annab teavet selle kohta, kuidas patsiendid geneetilisele riskiteabele reageerivad – loodetavasti pakkudes juhiseid nõustamise ja nõusoleku kohta enne selle laiemat kasutuselevõttu.

Lisaks Austraaliale tegutsevad mitmed rahvusvahelised rühmad. Norra Trøndelagi terviseuuring (HUNT) hindab PRS-i oma elanikkonnas. Ühendkuningriigi Biobank ja teised kohordid on loonud PRS-i mudeleid (nagu näha ülaltoodud uuringutes). Mõne riigi eraettevõtted ja kliinikud pakuvad geneetilisi silmahaiguste paneele (tavaliselt keskendudes monogeensetele geenidele) ja mõned võivad lisada PRS-i tavaliste silmahaiguste jaoks eksperimentaalse lisana. Meie teadmiste kohaselt ei soovita ükski erialaliit praegu rutiinset PRS-i testimist glaukoomi suhtes asümptomaatilistel inimestel.

Mida patsiendid ja silmaarstid peavad teadma

Patsientidele, kellel on perekonna anamneesis glaukoom, jääb kehtima praegune soovitus: teavitage oma silmaarsti ja kaaluge varasemaid ja sagedasemaid silmauuringuid. Asjaolu, et POAG on pärilik, tähendab, et teie risk on suurenenud, kuid geneetika on vaid üks osa mõistatusest. Ükski üksik geenitest ei saa teile kindlalt öelda, kas teil tekib glaukoom. Väga varase algusega glaukoomi korral on Mendeli geenide (nt MYOC mutatsioonid) geneetiline testimine saadaval ja seda võidakse soovitada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tüüpilise täiskasvanueas algava glaukoomi puhul muutuvad PRS-testid tõenäoliselt kättesaadavaks (mõned otse tarbijale suunatud geneetilised testid annavad nüüd glaukoomi skoori), kuid pidage meeles, et need skoorid on endiselt eksperimentaalsed. Kui te neid kasutate, tehke seda arsti või geneetilise nõustaja juhendamisel. Kõrge PRS peaks viima tegevuseni – tavaliselt tähendab see hoolikamat silmade sõeluuringut ja riskitegurite kontrolli (eesmärgiks isegi madalam silmasisene rõhk, nägemisnärvide hoolikas kontrollimine). Madala PRS-iga inimeste puhul on ahvatlev lõdvestuda, kuid kliinilised riskitegurid on endiselt olulised. Madal geneetiline risk ei taga, et teil ei teki glaukoomi, kui teil on näiteks kõrge silmasisene rõhk või muud riskitegurid. Seega peaks PRS täiendama, mitte asendama, standardset ravi.

Teadlastele ja kliinikutele on teekaart selge, kuid väljakutseid pakkuv. Peamised fookusvaldkonnad on:

• Andmete mitmekesistamine. Peame looma suured GWAS-i ja biopankade andmestikud, mis hõlmavad mitte-Euroopa populatsioone, et PRS oleks õiglane.
• Skooride täpsustamine. Mitmetunnuste ja mitme päritoluga meetodid (nagu hiljutine Nature Genetics GWAS (www.nature.com)) võivad anda võimsamaid skoore. Esile võivad kerkida ka spetsialiseeritud skoorid (nt keskendudes normaalse rõhuga vs kõrge rõhuga glaukoomile).
• Kliiniline valideerimine. Vajame uuringuid või vaatlusuuringuid (nagu GRADE), mis näitavad, et PRS-i juhitud sekkumised parandavad tegelikult patsientide ravitulemusi (parem nägemise säilimine) võrreldes tavapärase raviga.
• Integreerimine teiste tehnoloogiatega. PRS-i kombineerimine AI mudelitega, mis põhinevad silmaskaneeringutel või EHR-i andmetel, võiks anda järgmise põlvkonna riskivahendid.
• Eetiliste ja majanduslike küsimuste käsitlemine. Töötada välja parim viis PRS-i testimise pakkumiseks (kulude jagamine, nõusolek, tulemuste tagastamine) ja kinnitada, et sihipärane sõeluuring on reaalsetes tervishoiusüsteemides tõeliselt kulutõhus.

Kokkuvõttes on glaukoomi polügeense riski hindamine küpsemisjärgus valdkond. Hiljutised suuremahulised geneetilised uuringud on avastanud sadu riskivariante (www.nature.com). Silmapiltidele ja terviseandmetele treenitud AI meetodid nihutavad glaukoomi ennustamise piire aastaid enne nägemise kaotust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Varased andmed näitavad, et PRS suudab tuvastada rühmi, kellel on 4–20 korda suurem glaukoomirisk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid kogu potentsiaali realiseerimine – riskiskooride muutmine paremateks patsiendi ravitulemusteks – nõuab rohkem tõendeid ja hoolikat rakendamist. Käimasolevad uuringud nagu GRADE ja INSiGHT annavad olulisi teadmisi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kokkuvõte: Oleme glaukoomi ennustamisele enne selle algust üha lähemal, kuid päris kohal me veel ei ole. Praegused PRS-mudelid suudavad välja selgitada, kes on geneetiliselt glaukoomile eelsoodumusega, ja AI aitab seda teavet kasutada. Kuid selleks, et sellised vahendid tõepoolest muudaksid patsiendi ravi, peame praktikas demonstreerima, et kõrge riskiga isikute tuvastamine (geneetika või AI abil) võimaldab meil varem sekkuda ja nägemise kaotust vähendada. See toimub tõenäoliselt samm-sammult: suuremad valideerimisuuringud, millele järgnevad pilootprooviprogrammid ja lõpuks integreerimine oftalmoloogia juhistesse. Seniks peaksid perekonna anamneesis glaukoomiga patsiendid jätkama regulaarsete silmakontrollidega ja arutama oma arstiga kõiki geneetilisi teste või uuringuid. Kuigi see täna rutiinne ei ole, on glaukoomi geneetiline riski hindamine lähitulevikus reaalne võimalus – see võib lõpuks kallutada kaalukausi selle nägemist ohustava haiguse varase avastamise ja ennetamise poole.