Sissejuhatus

Glaukoom on silmahaigus, mis kahjustab nägemisnärvi, põhjustades perifeerse nägemise kaotust. Kui kahjustus on tekkinud, ei saa tavapärased ravimeetodid (nagu silmasisese rõhu alandamine) kaotatud nägemist taastada. Seetõttu on teadlased uurinud, kas mitteinvasiivne ajude stimulatsioon võiks aidata parandada säilinud nägemist. Kaks levinud meetodit on transkraniaalne alalisvoolu stimulatsioon (tDCS) ja transkraniaalne magnetstimulatsioon (TMS), mis rakendavad peanahale nõrku elektri- või magnetimpulsse aju aktiivsuse moduleerimiseks. Väikesed uuringud on testinud selliseid tehnikaid glaukoomihaigetel, et näha, kas nägemistöötlust (kontrastitundlikkus, väljade defektid jne) saab parandada. Vaatleme neid piloot- ja kontrollitud uuringuid, märkides elektroodide või poolide paigutust, stimulatsiooni seadeid, mõõdetud nägemisvõite ja nende kestust. Arutame ka võimalikke mehhanisme (nagu aju plastilisuse suurendamine või närvilise „müra“ vähendamine) ja hea pettekoha (sham) kontrolliga uuringute disaini olulisust (kuna harjutamine või platseeboefektid võivad imiteerida paranemist).

Ajude stimulatsiooni tehnikad

tDCS kasutab peanahale elektroodide kaudu rakendatud nõrka pidevat elektrivoolu. Sõltuvalt polaarsusest võib see suurendada (anoodne) või vähendada (katoodne) kortikaalset erutuvust. Tavaliselt asetatakse üks elektrood sihtaju piirkonnale (sageli kuklapoolkera nägemiskorteksile) ja teine elektrood (referents) mujale (nt põsele või otsmikule). Raviseansid kestavad sageli 10–20 minutit 1–2 mA juures. TMS kasutab lühikesi magnetimpulsse läbi spiraali, et indutseerida elektrivoolu aluskorteksis. Mõlemat meetodit on kasutatud paljude ajuhäirete puhul; nägemise puhul on nende eesmärk „võimendada“ jääknägemisfunktsiooni, kaasates plastilisust nägemisteedes.

tDCS glaukoomi korral

Glaukoomi uuringutes on teadlased üldiselt sihtinud nägemiskorteksit (kuklasagar). Hiljutises randomiseeritud uuringus said patsiendid ühe seansi anoodset tDCS-i (a-tDCS) 2 mA juures 20 minutit. Anood paigutati Oz-i (kukla keskjoon) ja katood põsele. See üksik seanss parandas tagasihoidlikult nägemisvälja tuvastamise täpsust (umbes 3–5% paranemine kõrge resolutsiooniga perimeetrias) võrreldes pettekohaga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Multifokaalsed visuaalsed evoked potentsiaalid (mfVEP) näitasid pärast a-tDCS-i ka veidi kõrgemat signaali-müra suhet ja kiiremaid vastuseid. Need paranemised olid statistiliselt olulised võrreldes pettekohaga, kuid suurusjärgult väga väikesed, umbes sama suurusjärguga kui testi-kordustesti varieeruvus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, nägemine paranes mõnede testide puhul, kuid ainult mõne protsendi võrra, mis ei pruugi igapäevaelus märgatav olla.

Seansi parameetrid: Tüüpilised pilootuuringud kasutasid ühte 20-minutilist 1–2 mA a-tDCS seanssi kuklale (Oz). Ühes uuringus prooviti ka alternatiivseid lainekujusid (vahelduvvoolu tACS 10 Hz juures ja juhusliku müra tRNS) võrreldes pettekohaga, kuid ainult a-tDCS näitas selget efekti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ükski uuring ei ole kasutanud väga suurt intensiivsust ega väga pikka kestust üle 20–30 minuti.

Nägemistulemused: Mõõdetud tulemused on hõlmanud nägemisvälja indekseid (nt tuvastamise täpsus või keskmine defekt perimeetrias) ja mõnikord kontrastitundlikkust või nägemisteravust. Ülaltoodud uuringus põhjustas a-tDCS tuvastamise täpsuse väikese tõusu kõrge resolutsiooniga perimeetriatestis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suuri muutusi standardse automatiseeritud perimeetria (keskmine defekt) ega nägemisteravuse osas ei näidatud. Kontrastitundlikkust ei mõõdetud glaukoomi uuringutes alati, kuigi teiste silmahaiguste puhul võib tDCS ajutiselt tõsta kontrastiläve. Oluline on see, et glaukoomi RCT märkis, et väikesed paranemised „ei pruugi olla kliiniliselt olulised“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Mõjude kestus: Nendes uuringutes testiti mõjusid vahetult enne ja pärast stimulatsiooniseanssi. Selles uuringus ei teatatud pikaajalist jälgimist kauemaks kui tundideks, seega on ebaselge, kui kaua üksiku seansi kasu kestab. Muud uuringud (üldiselt nägemisnärvi kahjustuse kohta) viitavad, et paranemine kaob sageli päevade või nädalate jooksul pärast stimulatsiooni lõppemist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

TMS ja teised modaalsused

TMS: Praeguseks on glaukoomi puhul konkreetselt avaldatud vähe korduva TMS-i (rTMS) uuringuid. TMS suudab ergastada nägemiskorteksi neuroneid ja seda on eksperimentaalselt kasutatud fosfeenide (valgussähvatused) esilekutsumiseks isegi pimedatel inimestel. Teoreetiliselt võiks rTMS-i rakendada kuklasagarale mitmel seansil, et suurendada kortikaalset erutuvust ja potentsiaalselt paljastada jääknägemist. Siiski ei ole glaukoomi puhul üheski hästi kontrollitud uuringus TMS-ist selgeid nägemisvõite näidatud. (Enamik TMS-iga tehtud nägemisvälja uuringutest on keskendunud pigem insuldiga seotud nägemiskaotusele kui glaukoomile.)

Alternatiivne elektriline stimulatsioon: Mõnedes uuringutes on kasutatud transorbitaalset vahelduvvoolu stimulatsiooni (rtACS), kus elektroodid asetatakse suletud silmalaugudele, et stimuleerida võrkkesta/nägemisnärvi. Kuigi see on peamiselt suunatud silmale, mitte ajule, on seda kombineeritud aju jälgimisega. Ühes suures randomiseeritud rtACS-i uuringus nägemisnärvi kahjustuse korral (kaasa arvatud paljud glaukoomihaiged) said patsiendid 10 igapäevast 50-minutilist seanssi. Nii tegeliku stimulatsiooni kui ka pettekoha rühmad parandasid oma nägemisvälja rutiinsel testimisel, kusjuures rtACS-i rühmas oli keskmine paranemine veidi suurem (mediaan ~41,3% vs 29,3% tuvastamise tõus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Erinevus ei saavutanud peamise tulemuse puhul statistilist olulisust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Huvitaval kombel oli 2-kuulisel jälgimisel ühes meetmes (staatilise perimeetria tundlikkus) tagasihoidlik rühmadevaheline eelis rtACS-i kasuks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, see viitab mõnele pikaajalisele kasule, kuid enamik paranemisi täheldati ka pettekoha rühmas, mis viitab õppimis- või platseeboefektidele. Autorid järeldasid, et rtACS näib „osaliselt taastavat nägemist“, edendades aju plastilisust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid üldine kliiniline mõju oli kerge.

Uuringute tulemused – eelised ja piirangud

Uuringute lõikes on kõik nägemise paranemised olnud üldiselt tagasihoidlikud ja lühiajalised. Näiteks ülaltoodud transkraniaalsetes uuringutes ei muutunud kontrastitundlikkus oluliselt ja väljade paranemine oli algtasemest vaid mõne protsendipunkti võrra kõrgem. Patsiendid märkavad selliseid väikeseid muutusi harva. Enamik aruandeid kirjeldab vahetuid stimulatsioonijärgseid paranemisi, pikaajalise vastupidavuse kohta on vähe tõendeid. RtACS-i uuringus püsis väike väljaparandamine 2 kuu möödudes ühes meetmes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid paljud teised näitajad taandusid. Ühe seansi tDCS-i mõjudel eeldatakse samuti hääbumist ilma korduvate seanssideta.

Lisaks on olulised platseeboefektid. Mõned uuringud leidsid, et nägemistestid paranesid isegi pettekoha (mitteaktiivse) stimulatsiooniga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seepärast täheldati suuremas uuringus pettekohale reageerijate puhul 29% paranemist. Hiljutine ülevaade mitteinvasiivsest stimulatsioonist silmahaiguste puhul järeldas, et väikesed keskmised eelised (nägemisteravuse, väljade tuvastamise jne osas) võivad osaliselt peegeldada platseebo- või harjutusefekte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, „aktiivne“ stimulatsioon ületas pettekoha mõju sageli vaid väikese marginaaliga ja mõnikord olid pettekoha paranemised sama suured. See ebakindlus tähendab, et peame varaseid pilootuuringute tulemusi ettevaatusega tõlgendama.

Võimalikud mehhanismid

Kui ajude stimulatsioon tõepoolest parandab nägemist, kuidas see võiks toimida? Üks idee on kortikaalne plastilisus: nägemiskorteks võib tugevdada nõrku radu ja paljastada „varuskeeme“ pärast silmavigastust. Stimulatsioon võiks suurendada kasvufaktorite taset või muuta neurotransmittereid, muutes aju kohanemise lihtsamaks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks arvatakse, et anoodne tDCS depolariseerib neuroneid kergelt, potentsiaalselt parandades sünaptilist plastilisust nägemispiirkondades. Teine idee on müra vähendamine: degenereeruva nägemise korral võivad silmast tulevad järelejäänud signaalid olla maetud „närvimürasse“. Mõned uuringud (teiste võrkkesta haiguste puhul) viitavad, et müra vähendamine võib kiiresti parandada taju. Näiteks ühes proliferatiivse diabeetilise retinopaatia uuringus leiti, et katoodse tDCS-i (mis võib pärssida hüperaktiivseid neuroneid) rakendamine parandas nägemisülesandeid. Autorid pakkusid välja, et tDCS tõenäoliselt alandas juhusliku närviaktiivsuse taset, selgitades seeläbi tegelikku nägemissignaali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Analoogia põhjal, kui glaukoomi korral ellujäänud võrkkesta ganglionirakud on müravad, võib tDCS aidata seda müra „vaigistada“ ja parandada kontrasti või väljade tundlikkust.

Teisest küljest ei pruugi mõned mõjud üldse füsioloogilised olla. Stimulatsioon võib suurendada erksust või platseebotunnet „millegi toimumisest“, mis võib parandada testi tulemuslikkust. Tõepoolest, nägemisnärvi stimulatsiooni uuring märkis, et suur osa voolust läbib tegelikult võrkkesta ja nägemisnärvi, mitte sügavat ajukoort (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need autorid väidavad siiski muutusi aju sünkroonsuses (EEG rütmid nägemispiirkondades) pärast ravi, kuid mittespetsiifilisi mõjusid on raske välistada. Nende võimaluste eristamiseks peavad tulevased uuringud kombineerima aju mõõtmisi (nagu EEG või fMRI) nägemistestidega.

Tulevased uuringud – ranguse parandamine

Arvestades seni tagasihoidlikke ja segaseid tulemusi, tuleb tulevased uuringud hoolikalt kavandada. Peamised elemendid hõlmavad:

- Randomiseeritud pettekohaga kontrollitud disain: Igal tegeliku stimulatsiooni rühmal peab olema pettekoha ravi, mis imiteerib tunnet (nt lühike voolu tõus, kuid pidev stimulatsioon puudub). Nii patsiendid kui ka eksamineerijad peaksid olema pimestatud. See on oluline õppimise ja platseebo arvessevõtmiseks.
- Mitu seanssi: Üksikud seansid annavad ainult lühiajalisi efekte. Uuringutes tuleks testida korduvaid seansse (näiteks iga päev 1–2 nädala jooksul), kuna neuroplastilised muutused nõuavad sageli kordamist. VIRON uuringus tehakse glaukoomi puhul 10 seanssi, igaüks 25 minutit (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
- Objektiivsed tulemused: Kasutage standardiseeritud nägemisteste, nagu automatiseeritud perimeetria (keskmine defekt, kogu hälve), kontrastitundlikkuse tabeleid ja isegi elektrofüsioloogiat (VEP või EEG) sekundaarsete mõõdetena. Kõrge resolutsiooniga perimeetria suudab tuvastada väikeseid muutusi, kuid tulemused peavad ületama normaalse testi varieeruvuse. Patsiendi poolt teatatud nägemisküsimustike lisamine aitab mõõta reaalse maailma mõju.
- Järelmõõtmised: Vastupidavuse hindamiseks tuleks nägemist uuesti testida nädalaid pärast viimast stimulatsiooni. Kui kasu püsib, siis peaks nägemisväli (või teravus) jälgimisel olema parem kui algtasemel.
- Neurokujutamine / füsioloogia: Kombineerimine funktsionaalse MRI või EEG-ga võib näidata, kas aju nägemisvõrgustikud muutuvad pärast stimulatsiooni. Näiteks võiks teha fMRI-d visuaalsete stiimulite esitamise ajal enne ja pärast ravi või mõõta nägemispiirkondade puhkeoleku ühenduvust. See aitab kontrollida, kas tajumuutustel on neuraalne korrelaat, ja eristada plastilisi muutusi pelgast testiharjutusest.

Sellised ranged uuringud selgitavad, kas ajude stimulatsioon tõepoolest aitab glaukoomi korral või on tegemist lihtsalt platseebosarnase efektiga. Seni jäävad tDCS ja TMS paljutõotavateks uurimisvahenditeks, kuid tõestamata ravivõimalusteks patsientidele.

Kokkuvõte

Kokkuvõttes teatavad glaukoomi aju stimulatsiooni pilootuuringud nägemisvälja testide või kontrastülesannete väikestest paranemistest, kuid need on sageli sarnased pettekoha stimulatsiooniga nähtud paranemistele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiljutine randomiseeritud uuring leidis, et üksik kuklapiirkonna a-tDCS-i seanss andis pettekohast vaid mõne protsendi võrra parema tuvastustäpsuse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suurem nägemisnärvi uuring näitas mõningaid nägemisvälja paranemisi pärast mitmepäevast transorbitaalset voolu, kuid erinevus pettekohaga võrreldes ei olnud kohe pärast ravi märkimisväärne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teatatud nende paranemiste „vastupidavus“ varieerub; ühes uuringus leiti väike eelis tegeliku stimulatsiooni puhul 2 kuu möödudes ühes meetmes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid enamik mõjudest ei kestnud.

Mehhanistlikult võivad paranemised peegeldada tegelikke neuroplastilisi muutusi – aju ümberjuhtimist, et paremini ära kasutada järelejäänud võrkkesta signaale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – või lihtsalt aberrandi närvimüra vähenemist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alternatiivina võivad mõnede paranemiste taga olla motivatsiooni- või platseebofaktorid. Olemasolevad tõendid on endiselt esialgsed. Tulevased uuringud vajavad hästi kontrollitud, korduvate seanssidega uuringuid, objektiivsete mõõtmiste ja aju kujutistega, et lõplikult tõestada, kas tDCS või TMS saavad glaukoomihaigeid aidata.