Envejecimiento, Senescencia y Glaucoma

El glaucoma es una de las principales causas de ceguera y su riesgo aumenta con la edad. En los ojos envejecidos, las células pueden entrar en un estado de senescencia –dejan de dividirse, pero permanecen vivas– y liberan señales dañinas llamadas fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Las células senescentes en el ojo pueden empeorar la enfermedad. Por ejemplo, las células envejecidas de la malla trabecular (el filtro en la parte frontal del ojo) se vuelven rígidas y se obstruyen, aumentando la presión ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En la retina y el nervio óptico, las células senescentes liberan citocinas (como IL-6, IL-8, IL-1β) y enzimas (MMPs) que causan inflamación, remodelación tisular y muerte de células nerviosas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos factores SASP se han encontrado en ojos humanos con glaucoma y en modelos animales de presión ocular, donde impulsan el daño de las células ganglionares de la retina (CGR) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atacar estas células es una idea nueva: eliminarlas o silenciarlas podría ayudar a proteger el nervio óptico.

Senescencia en el Ojo

Las células senescentes se acumulan en tejidos oculares clave. En la malla trabecular (MT), la senescencia endurece la malla y aumenta la resistencia al flujo de salida del humor acuoso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto eleva la presión intraocular, un factor de riesgo principal para el glaucoma. En humanos con glaucoma, se ha medido un mayor número de células MT senescentes (marcadas por enzimas como SA-β-gal, o proteínas p16^INK4a y p21^CIP1) en comparación con ojos normales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Niveles altos de p16 y p21 en las células MT se correlacionan con el glaucoma y un menor número de células MT sobreviven hasta la vejez (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En la cabeza del nervio óptico y la retina, el envejecimiento y el estrés hacen que las CGR y las células de soporte (astrocitos, microglía) se vuelvan senescentes. Estas células secretan entonces factores SASP –citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-1β, IL-8), quimiocinas (CCL2, CXCL5) y metaloproteinasas de matriz– que envenenan las neuronas cercanas y propagan la senescencia a las células vecinas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En modelos de ratón con alta presión ocular y en tejido humano con glaucoma, se han encontrado niveles elevados de IL-6, IL-1β, IL-8 y otros marcadores SASP, vinculados a la inflamación crónica y la muerte de las CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Así, la senescencia y el SASP contribuyen a la disfunción de la MT y al daño del nervio óptico en el glaucoma.

Quercetina y Fisetina como Senolíticos

Los fármacos senolíticos son agentes que matan las células senescentes, mientras que los senomórficos suprimen sus secreciones dañinas. La quercetina y la fisetina son flavonoides naturales con actividad senolítica o senomórfica. La Quercetina se encuentra en muchas frutas y verduras y es conocida como un antioxidante. La investigación muestra que la quercetina puede eliminar selectivamente las células senescentes y atenuar el SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). También tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes en el ojo. En modelos de estrés retiniano, la quercetina aumenta las enzimas protectoras (como Nrf2 y HO-1) y reduce la muerte celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Como senolítico, la quercetina suprime el NF-κB (un regulador clave del SASP) y disminuye la secreción de IL-6 y otras citocinas de las células senescentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La Fisetina, un pariente de la quercetina, está emergiendo como un potente senolítico. En un informe, la fisetina superó a la quercetina en la eliminación de células senescentes en cultivos y ratones (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El tratamiento con fisetina en ratones viejos redujo la p16^INK4a y otros marcadores de senescencia en los tejidos, mejoró la esperanza de vida saludable y prolongó la vida útil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La fisetina ya se utiliza como suplemento dietético y parece segura. Su fuerte efecto senolítico sugiere que también podría eliminar las células oculares senescentes. Tanto la quercetina como la fisetina tienen perfiles de seguridad favorables en humanos, lo que las hace atractivas para ensayos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Evidencia Preclínica en Glaucoma

En modelos de glaucoma, la eliminación de células senescentes ha mostrado un claro beneficio. En un modelo de ratón de hipertensión ocular aguda, muchas CGR se volvieron senescentes y activaron genes SASP después de que se elevó la presión ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ese estudio, los investigadores utilizaron un truco genético y el fármaco senolítico dasatinib para eliminar (matar) las CGR senescentes p16^INK4a-positivas. Sorprendentemente, la eliminación temprana de esas células rescató las CGR restantes: los ratones tratados preservaron sus respuestas visuales y el recuento de CGR mucho mejor que los controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, la senólisis protegió el nervio óptico del daño continuo.

Si bien el dasatinib fue el fármaco utilizado allí, esto respalda la idea: si las CGR senescentes y la glía son las culpables, entonces atacarlas debería ayudar. La quercetina o la fisetina podrían servir de manera similar. Existe alguna evidencia de que la fisetina dietética mejora la función ocular en un ratón genético con glaucoma (cepa DBA/2J) al reducir la inflamación retiniana y salvar neuronas (aunque este hallazgo necesita más confirmación).

Otro estudio incluso examinó a pacientes humanos expuestos incidentalmente a senolíticos. En una revisión retrospectiva de pacientes con glaucoma que casualmente estaban tomando agentes senolíticos (para otras afecciones), no se observó ningún daño: los pacientes que tomaban senolíticos no tuvieron peor visión, presiones más altas o una pérdida de campo visual más rápida que los controles emparejados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De hecho, esto sugiere que los senolíticos no dañaron el ojo y apoya la realización de más estudios sobre sus efectos protectores.

Beneficios y Riesgos de la Senólisis en el Ojo

Beneficios potenciales: La eliminación de células senescentes en la MT y el nervio óptico podría reducir la inflamación y la disfunción tisular. En la MT, podría restaurar canales de salida más saludables y reducir la presión ocular. En la retina/cabeza del nervio, podría romper el ciclo de daño impulsado por el SASP, preservando las CGR que de otro modo morirían. La senólisis podría complementar los tratamientos existentes para el glaucoma (reducción de la presión) al dirigirse al componente de envejecimiento de la enfermedad.

Riesgos potenciales: El nervio óptico es un tejido neural delicado. En teoría, matar células, incluso si son células senescentes "zombi", podría tener efectos no deseados. Por ejemplo, algunas células de soporte podrían volverse parcialmente senescentes para limitar el daño, y su eliminación repentina podría desencadenar inflamación. Además, los fármacos senolíticos sistémicos a veces afectan otros tejidos. Un senolítico conocido, el navitoclax, puede causar plaquetas bajas, por lo que la elección del fármaco y la dosis deben ser cuidadosas. La quercetina y la fisetina son generalmente bien toleradas, pero las dosis altas o los efectos a largo plazo en el ojo no se han probado. Cualquier ensayo debe vigilar la inflamación retiniana o del nervio óptico, el sangrado o la pérdida de función. Hasta ahora, los datos limitados (por ejemplo, el informe humano anterior) no muestran una toxicidad ocular obvia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo cual es alentador.

Diseño del Ensayo, Biomarcadores y Monitorización

Para probar los senolíticos en el glaucoma o el envejecimiento ocular, se necesita un ensayo cuidadosamente diseñado. Posible diseño: un ensayo aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con glaucoma temprano o hipertensión ocular. El senolítico (por ejemplo, fisetina o quercetina a dosis altas intermitentes) se administraría por vía oral o mediante tabletas para gotas oculares (si se dispone de formulaciones tópicas).

Criterios de valoración: Los resultados clave incluirían medidas estándar del glaucoma: presión intraocular (PIO), grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) en imágenes de OCT, pruebas de campo visual y electrorretinograma de patrón (PERG) o potenciales evocados visuales (PEV) para evaluar la función nerviosa. La mejora o una disminución más lenta en estos serían señales primarias de neuroprotección.

Biomarcadores: En el laboratorio, el seguimiento de los biomarcadores de senescencia ayudaría a mostrar el compromiso del objetivo. Un marcador principal es la p16^INK4a. Este inhibidor del ciclo celular se regula al alza en las células senescentes. En un ensayo, se podrían medir los niveles de ARN o proteína de p16^INK4a en muestras sustitutas. Por ejemplo, las células T de la sangre o las células de la piel a menudo reflejan la senescencia organísmica y podrían disminuir la p16 después de la terapia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Específicamente en el ojo, los investigadores podrían analizar células MT extirpadas (si se extraen en una cirugía de glaucoma de rutina) para p16 o SA-β-gal. El líquido lagrimal o el humor acuoso podrían analizarse para detectar factores SASP como IL-6, IL-8 y MMPs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una disminución en estas citocinas después del tratamiento sugeriría una reducción del SASP. La angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCT) serial también podría mostrar cambios en el flujo sanguíneo o la matriz extracelular en la región de la MT.

Monitorización de la seguridad: Los participantes recibirían exámenes oculares regulares con fundoscopia dilatada para verificar si hay inflamación, cambios vasculares o alteraciones pigmentarias. Se deberían monitorizar los marcadores inflamatorios circulantes (CRP, IL-6) y los recuentos sanguíneos (en caso de efectos fuera del objetivo como los observados con otros senolíticos). Si se utiliza una formulación ocular, se podrían añadir medidas como el grosor corneal y el recuento de células endoteliales. El estudio retrospectivo anterior tranquilizó al indicar que la visión y la PIO se mantuvieron estables con la exposición a senolíticos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero un ensayo necesitaría una monitorización más intensa.

Los análisis provisionales deberían vigilar cualquier disminución de la agudeza visual o nuevos síntomas oculares. Debido a que el recambio del tejido neural es lento, los ensayos podrían necesitar muchos meses para ver cambios estructurales, por lo que el diseño podría ser una fase piloto inicial de 6 a 12 meses. Los resultados positivos podrían conducir a ensayos más grandes y de mayor duración.

Conclusión

A medida que buscamos nuevas terapias para el glaucoma y el envejecimiento del nervio óptico, los senolíticos como la quercetina y la fisetina ofrecen un ángulo novedoso. Al atacar las células senescentes dañinas y sus factores SASP en la malla trabecular y la cabeza del nervio óptico, estos compuestos podrían reducir el daño relacionado con la edad. Los estudios preclínicos muestran que la eliminación de células senescentes preserva las células ganglionares de la retina y la visión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), y los datos humanos iniciales sugieren que los senolíticos no dañan el ojo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se necesitarán ensayos clínicos cuidadosos, con la PIO y los criterios de valoración de imágenes nerviosas, biomarcadores de senescencia (p16^INK4a y citocinas SASP), y controles de seguridad vigilantes para probar esta idea. Si tienen éxito, la senólisis podría convertirse en un poderoso complemento a nuestro arsenal contra el glaucoma y otras neuropatías ópticas del envejecimiento.