Melatonina y el Ojo: PIO Nocturna y Neuroprotección

La melatonina es una neurohormona producida en un ciclo de aproximadamente 24 horas (ritmo circadiano) que desempeña funciones clave en la regulación del sueño y actúa como un potente antioxidante. En el ojo, la melatonina se sintetiza localmente (en la retina y el cuerpo ciliar) y se une a los receptores MT1/MT2 de melatonina en las células oculares (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sus niveles alcanzan su punto máximo por la noche, coincidiendo con la caída normal de la presión arterial y (en individuos sanos) la reducción típica de la presión intraocular (PIO) durante el sueño. Estos patrones circadianos significan que la melatonina ayuda a modular la dinámica del humor acuoso (el fluido acuoso que llena la parte frontal del ojo). A su vez, esto afecta la PIO nocturna y la salud de la retina, especialmente en el envejecimiento. Estudios recientes sugieren que la señalización alterada de la melatonina puede contribuir al riesgo de glaucoma, mientras que los análogos de melatonina (fármacos que imitan la melatonina) muestran potencial para reducir la PIO y proteger las neuronas de la retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina Ocular y Control Circadiano

La melatonina no solo es producida por la glándula pineal, sino también por el propio ojo. Los fotorreceptores de la retina generan melatonina por la noche, y el cuerpo ciliar (la glándula que produce humor acuoso) también sintetiza melatonina y la libera en el humor acuoso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto significa que los niveles de melatonina en el humor acuoso aumentan en la oscuridad, alcanzando su punto máximo alrededor de la medianoche hasta las 2-4 AM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por el contrario, la exposición a la luz (especialmente la luz azul) suprime la melatonina a través de las células ganglionares de la retina que contienen melanopsina. Así, la melatonina es un puente entre las señales circadianas (día-noche) y la fisiología intraocular.

Los receptores de melatonina (MT1, MT2 y posiblemente MT3) se encuentran en las células del ojo, incluidas las células epiteliales ciliares no pigmentadas que secretan humor acuoso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La activación de estos receptores influye en las vías celulares (a través de proteínas G) que controlan el transporte de iones y la secreción de fluidos. En términos simples, la interacción de la melatonina tiende a ralentizar la producción de humor acuoso, lo que ayuda a reducir la PIO. Por el contrario, la pérdida de la señalización normal de la melatonina (como puede ocurrir en el glaucoma o con el envejecimiento) puede provocar una PIO nocturna más alta. Por ejemplo, los ratones que carecen del receptor MT1 tienen una PIO nocturna más alta y sufren una mayor pérdida de células ganglionares de la retina (CGR) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De manera similar, los pacientes humanos con glaucoma a menudo secretan melatonina en momentos anormales debido al daño de las células retinianas sensibles a la luz, lo que sugiere un problema del huevo y la gallina: el glaucoma puede alterar los ritmos circadianos, y la melatonina alterada puede empeorar el glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina en la Dinámica del Humor Acuoso

La generación y el drenaje del humor acuoso establecen la presión ocular. La melatonina influye en ambos lados de este equilibrio. Como se señaló, la melatonina ralentiza la producción de humor acuoso por las células epiteliales ciliares a través de la señalización de los receptores MT1/MT2 (que disminuye el cAMP dentro de las células) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los experimentos en animales muestran que los análogos de melatonina reducen la PIO drásticamente. Por ejemplo, el agonista MT3 5-MCA-NAT produjo una caída del 43% en la PIO en conejos (frente al 24% de la melatonina misma) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En monos modelo de glaucoma, el 5-MCA-NAT redujo la PIO de manera constante durante días, con efectos que duraron >18 horas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De manera similar, el agonista MT2 IIK7 y otros análogos han demostrado una reducción significativa de la presión en animales. Esto sugiere que múltiples receptores de melatonina (especialmente MT3) median el control de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Además de reducir la producción, la melatonina puede ayudar a aumentar la salida del humor acuoso. Modula los canales iónicos (por ejemplo, el transporte de cloruro) y las enzimas en el cuerpo ciliar. Un estudio encontró que la melatonina impulsó el transporte de Cl⁻ en las células ciliares porcinas, afectando la secreción de fluidos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otro mostró que un análogo de melatonina reguló a la baja las enzimas anhidrasa carbónica (que normalmente impulsan la creación de humor acuoso), causando una caída de presión del 51% que duró 4 días (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La melatonina también parece interactuar con las señales adrenérgicas (simpáticas): los análogos de melatonina mejoraron la reducción de la PIO de timolol en ~15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) y la de brimonidina en ~30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, la melatonina actúa de forma sinérgica con los fármacos comunes para el glaucoma para reducir aún más la PIO.

Estos hallazgos ayudan a explicar por qué la PIO nocturna normal a menudo disminuye cuando la melatonina es alta. Los adultos sanos suelen exhibir un pequeño descenso de la PIO a primera hora de la mañana, coincidiendo con el pico de melatonina en la fase oscura (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, en pacientes con glaucoma, este descenso puede estar atenuado o desplazado. Restaurar la melatonina (o usar análogos) por la noche podría reforzar la disminución normal de la presión nocturna.

Efectos Antioxidantes y Neuroprotectores Retinianos

Aparte de la PIO, la melatonina es un potente protector retiniano. Es un antioxidante de amplio espectro, que elimina especies reactivas de oxígeno y nitrógeno de forma mucho más eficaz que muchos antioxidantes dietéticos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los productos de degradación metabólica de la melatonina también mantienen su capacidad antioxidante, creando una cascada de defensa. Dentro de las células y membranas retinianas, la melatonina amortigua el estrés oxidativo del metabolismo y la exposición a la luz. Regula al alza las enzimas antioxidantes (glutatión peroxidasa, superóxido dismutasa, catalasa) y aumenta los niveles de glutatión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estabiliza la función mitocondrial, preserva el potencial de membrana y previene la apertura de poros dañinos que desencadenarían la muerte celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En total, la melatonina frena el daño lipídico, proteico y del ADN en las neuronas retinianas de forma más eficaz que la vitamina C o E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La melatonina también modula la apoptosis y la inflamación. Desplaza las proteínas de la familia Bcl-2 para favorecer la supervivencia celular, inhibe las quinasas proteicas activadas por el estrés (JNK/p38) y activa las vías SIRT1 para mitigar el estrés celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Amortigua la señalización de NF-κB y reduce las citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-6, etc.) en el tejido retiniano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En modelos de glaucoma y lesión del nervio óptico, el tratamiento con melatonina ha reducido la activación microglial, la gliosis y la muerte de las células ganglionares de la retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cabe destacar que, incluso cuando la melatonina no logra reducir la presión ocular, aún puede proteger las CGR; por ejemplo, la melatonina implantada previno la pérdida de CGR inducida por la presión en ratas con glaucoma hipertensivo sin cambiar la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto indica neuroprotección más allá de la hipotensión.

Al preservar las CGR y los nervios ópticos, la melatonina podría ayudar a mantener la función visual en el glaucoma. Algunos estudios en animales encontraron que las gotas oftálmicas análogas de melatonina preservaron las respuestas del electrorretinograma y la histología retiniana mejor que las gotas estándar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si se traduce a humanos, esto significa que la terapia basada en melatonina podría ralentizar la pérdida del campo visual incluso cuando la PIO solo se reduce parcialmente.

Estudios en Humanos: Tratamientos con Melatonina y PIO

La investigación clínica sobre la melatonina para la salud ocular está emergiendo. Melatonina/análogos orales: Un pequeño estudio piloto administró 25 mg de agomelatina (un agonista MT1/MT2 utilizado para la depresión) diariamente a 10 pacientes con glaucoma que ya utilizaban múltiples gotas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Después de 15-30 días, la PIO media se redujo en aproximadamente un 30% por encima del nivel basal logrado con su terapia existente (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Todos los pacientes (con glaucoma de ángulo abierto) mostraron una reducción uniforme con agomelatina. Esto sugiere que los agonistas de la melatonina pueden añadir una reducción de la PIO en pacientes que, de otro modo, están bien controlados.

Los estudios en voluntarios sanos son mixtos. Un ensayo encontró que la melatonina oral nocturna (3-10 mg) redujo la PIO de la mañana siguiente en ~1-2 mmHg en promedio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otro informó que 5 mg de melatonina redujeron la PIO en ojos humanos a menos que la luz brillante suprimiera la producción pineal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, un ensayo controlado con placebo no encontró ningún efecto significativo de la melatonina oral sobre el flujo acuoso en sujetos sanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos resultados variados pueden reflejar diferencias en la dosis, el momento o las condiciones de luz.

Melatonina/análogos tópicos: Todavía no hay grandes ensayos en humanos. En un entorno clínico, la melatonina aún no está aprobada como colirio. Los estudios preclínicos son prometedores: ratas tratadas con gotas oftálmicas de melatonina+agomelatina mostraron una reducción de la PIO mayor y más prolongada que las gotas de timolol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La formulación llegó a la retina y a los tejidos internos del ojo, redujo la inflamación de las células ganglionares y preservó la función retiniana mejor que los controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos apoyan un mayor desarrollo, pero los datos en humanos están pendientes.

Otros usos clínicos: La melatonina también se explora para el cuidado ocular perioperatorio. En la cirugía de cataratas, por ejemplo, un ensayo aleatorizado encontró que 3 mg de melatonina sublingual antes de la cirugía redujeron significativamente el dolor, la ansiedad y la PIO intraoperatoria en comparación con el placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Los pacientes que recibieron melatonina tuvieron una PIO más baja al final del procedimiento, probablemente debido a la sedación y a un leve efecto hipotensor ocular). Tales usos ilustran los múltiples beneficios de la melatonina (anxiólisis, analgesia, reducción de la PIO) pero también resaltan las consideraciones de dosificación.

Envejecimiento, Sueño, Flujo Glio-linfático y Estrés Oxidativo

Con la edad, la producción endógena de melatonina disminuye drásticamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los adultos mayores a menudo tienen ciclos de sueño-vigilia alterados (insomnio, cambios de fase) y picos de melatonina nocturnos reducidos. Esto puede empeorar el riesgo de glaucoma: la mala calidad del sueño está en sí misma vinculada a una PIO nocturna más alta y a una perfusión más deficiente del nervio óptico. Al sincronizar los ritmos circadianos, la suplementación con melatonina puede mejorar la calidad del sueño en los mayores, beneficiando indirectamente la salud ocular. Un mejor sueño permite una caída óptima de la presión arterial y puede mejorar la eliminación de desechos metabólicos de la retina y el cerebro a través del sistema glio-linfático.

El sistema glio-linfático, un sistema de transporte de LCR paravascular en el cerebro, es más activo durante el sueño. Elimina metabolitos tóxicos (p. ej., amiloide-β, proteínas tau, moléculas inflamatorias) que se acumulan durante la vigilia. Trabajos recientes muestran que la melatonina puede restaurar la función glio-linfática después de una lesión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ratones con hemorragia cerebral, la melatonina rescató el flujo glio-linfático, redujo el edema y el daño de la barrera hematoencefálica, y mejoró los resultados cognitivos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos efectos se vincularon con la regulación circadiana de la melatonina: ajustó los canales de acuaporina-4 (canales de agua en los astrocitos) que normalmente se polarizan durante el sueño para permitir la eliminación glio-linfática (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Por analogía, la eliminación de desechos de la retina también puede mejorarse durante un sueño saludable. (El ojo carece de linfáticos clásicos, pero las diferencias de presión arteriovenosa y el transporte glial de las células de Müller pueden desempeñar un papel similar). Así, la liberación de melatonina alineada con el ritmo circadiano (o la suplementación) podría ayudar a eliminar los subproductos oxidativos del ojo durante la noche. En ojos envejecidos con ritmos alterados, este "lavado cerebral/ocular nocturno" puede fallar, acelerando el daño. De esta manera, la promoción de la calidad del sueño y la alineación circadiana por parte de la melatonina puede complementar sus efectos antioxidantes e hipotensores directos. Los niveles optimizados de melatonina podrían reducir el estrés oxidativo general y la neuroinflamación que contribuyen a la progresión del glaucoma.

Dosificación, Momento y Interacciones

Para el beneficio ocular, es importante administrar la melatonina en el momento correcto. La dosificación nocturna (alrededor de la hora de acostarse) aprovecha su función natural: una pequeña dosis oral 1-2 horas antes del inicio del sueño se alinea con el aumento intrínseco de melatonina. La melatonina oral tiene una vida media corta (~1-2 horas) (www.ncbi.nlm.nih.gov), por lo que las formas de liberación inmediata desaparecen por la mañana, minimizando la somnolencia residual. Las dosis de liberación prolongada o muy altas (por ejemplo, >10 mg) pueden causar sedación residual o embotamiento al día siguiente (www.ncbi.nlm.nih.gov). Los efectos secundarios comunes a dosis altas incluyen mareos, náuseas y somnolencia diurna (www.ncbi.nlm.nih.gov). Por lo tanto, comience con dosis bajas (1-3 mg) por la noche, ajustando hacia arriba si es necesario, y evite la dosificación matutina.

Los fármacos análogos de melatonina (como agomelatina, ramelteon, tasimelteon) también difieren en su vida media y selectividad de receptores. El ramelteon (no utilizado típicamente para la PIO) tiene una acción breve, mientras que el metabolito de la agomelatina podría durar más. Cualquier compuesto con actividad prolongada conlleva el riesgo de una sedación leve al día siguiente. Los pacientes mayores pueden metabolizar la melatonina más lentamente, por lo que la precaución es prudente.

En cuanto a las interacciones farmacológicas, no existen contraindicaciones importantes entre la melatonina y las gotas para el glaucoma, pero algunos puntos merecen atención. En particular, los análogos de melatonina actúan sinérgicamente con los betabloqueantes: estudios en animales muestran que los agonistas de los receptores de melatonina potencian modestamente el efecto reductor de la presión del timolol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No se ha informado de antagonismo peligroso. Sistémicamente, la melatonina puede interactuar con algunos antihipertensivos: reduce ligeramente la presión arterial nocturna en pacientes hipertensos (hellopharmacist.com), lo que podría sumarse a los efectos sistémicos de los betabloqueantes. Por el contrario, los betabloqueantes (particularmente el propranolol oral) son conocidos por atenuar la secreción endógena de melatonina, lo que potencialmente empeora el sueño. El timolol tópico tiene una absorción sistémica mínima, pero los médicos deben ser conscientes de que el bloqueo beta sistémico concomitante y el uso de melatonina podrían afectar la presión arterial o el sueño.

En resumen, la melatonina a dosis modestas a la hora de acostarse parece segura para la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos que usan betabloqueantes oculares. Igualmente importante, preservar la señalización de la melatonina podría realmente aumentar la terapia del glaucoma, mejorando tanto el control de la presión como la salud retiniana.

Conclusión

La melatonina, a través de su regulación circadiana, sus receptores oculares y sus acciones antioxidantes, está emergiendo como un importante modulador de la PIO y la salud retiniana. Ayuda a ralentizar la producción de humor acuoso por la noche, complementa los tratamientos estándar para el glaucoma y defiende las neuronas retinianas del daño oxidativo. Los ritmos de melatonina alterados, debido al envejecimiento, la contaminación lumínica o el daño retiniano inducido por el glaucoma, pueden contribuir a picos de presión dañinos y a la neurodegeneración. Los datos en humanos aún son limitados, pero los primeros ensayos sugieren que los agonistas orales de melatonina (y futuras formulaciones tópicas) pueden reducir la PIO y proteger la visión (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clínicamente, la optimización de la melatonina (a través de suplementos o análogos) debe implicar un momento apropiado para alinearse con el ciclo del sueño, monitorear la sedación leve y considerar las interacciones (particularmente con la presión arterial sistémica). En el contexto más amplio del envejecimiento, la mejora del sueño y la eliminación glio-linfática de los ritmos saludables de melatonina pueden proteger aún más el nervio óptico del estrés oxidativo. A medida que la investigación continúa, las estrategias basadas en melatonina podrían convertirse en valiosos complementos en el cuidado del glaucoma, uniendo la biología circadiana y la salud ocular.