Einführung

Glaukom ist eine chronische neurodegenerative Augenerkrankung, die durch den Tod von retinalen Ganglienzellen (RGCs) und einen fortschreitenden Gesichtsfeldverlust trotz kontrolliertem intraokularem Druck (IOD) gekennzeichnet ist. Jüngste Forschungen betonen, dass RGCs einen außergewöhnlich hohen Stoffwechselbedarf haben (lange unmyelinisierte Axone, konstantes Feuern) und sich an einem „metabolischen Abgrund“ befinden, was sie anfällig für altersbedingte Energiedefizite und mitochondriale Dysfunktion macht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eine wichtige metabolische Veränderung in alternden Netzhäuten ist die Erschöpfung von NAD⁺ (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid), einem essenziellen Coenzym in der mitochondrialen Energieproduktion. Ein altersbedingter NAD⁺-Rückgang ist in Glaukommodellen dokumentiert und soll RGCs unter Stress anfällig für eine „metabolische Krise“ machen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dementsprechend sind Nicotinamid (NAM, die Amidform von Vitamin B3) und andere NAD⁺-Booster als potenzielle Neuroprotektiva in Erscheinung getreten. NAM ist ein Vorläufer im NAD⁺-Salvage-Pathway, und die Steigerung von NAD⁺ kann die mitochondriale Funktion verbessern, Langlebigkeitsenzyme aktivieren und metabolischen Stress abpuffern. Präklinische Studien in Glaukommodellen und frühe klinische Studien haben begonnen zu untersuchen, ob die NAD⁺-Auffüllung die RGC-Resilienz verbessern und den Sehverlust verlangsamen kann (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dieser Artikel fasst die Evidenz aus Tiermodellen und Humanstudien zusammen, erklärt die vorgeschlagenen Mechanismen (mitochondriale Unterstützung, Sirtuin-Aktivierung, metabolisches Puffern) im Kontext der Langlebigkeitsbiologie und diskutiert Studiendesigns, Ergebnisse, Dosierung, Sicherheit, Adhärenz und offene Fragen zur Langzeitanwendung von NAM und anderen NAD⁺-Boostern beim Glaukom.

NAD⁺-Stoffwechsel in retinalen Ganglienzellen

NAD⁺ ist ein ubiquitäres Coenzym, das die ATP-Produktion über Glykolyse und oxidative Phosphorylierung erleichtert und als Substrat für Enzyme dient, die das Zellüberleben (Sirtuine), die DNA-Reparatur (PARPs) und Stressreaktionen regulieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In RGCs – die zu den energieaufwändigsten Neuronen gehören – sind die NAD⁺-Spiegel entscheidend für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Gesundheit und des Redoxgleichgewichts. In Glaukommodellen (DBA/2J-Mäuse) sinkt der retinale NAD⁺-Spiegel mit zunehmendem Alter signifikant, korrelierend mit früher mitochondrialer Dysfunktion und Anfälligkeit für IOD-Stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. zeigten, dass der altersbedingte NAD⁺-Verlust in DBA/2J-RGCs „[sie] anfällig für eine metabolische Krise nach Perioden hohen IODs macht“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ähnlich deuten menschliche Daten darauf hin, dass metabolische Dysregulation, einschließlich NAD⁺-Erschöpfung, zur glaukomatösen Neurodegeneration beiträgt. Chiu et al. stellen fest, dass NAD⁺-Erschöpfung ein Schlüsselmerkmal des RGC-Stresses ist und dass eine Nicotinamid-Supplementierung – durch Auffüllung von NAD⁺ – dieser „progressiven Erschöpfung“ entgegenwirken und die mitochondriale Funktion erhalten könnte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nicotinamid wird über den Salvage-Pathway (NAM → NMN → NAD⁺) zu NAD⁺ umgewandelt, wobei Enzyme wie NAMPT und NMNAT beteiligt sind. Altern und Stress können diese Enzyme beeinträchtigen, was zu einem NAD⁺-Defizit führt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zu den NAD⁺-Boostern gehören auch Nicotinamid-Ribosid (NR) und Nicotinamid-Mononukleotid (NMN), die denselben Pathway durchlaufen. Durch die Erhöhung von NAD⁺ unterstützen diese Vorläufer die zelluläre Bioenergetik und ermöglichen die Sirtuin (SIRT)-Aktivität, die normalerweise zur Aufrechterhaltung der mitochondrialen Integrität und Stressresistenz beiträgt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In glaukomatösen RGCs sind wichtige NAD⁺-produzierende Enzyme herunterreguliert und der NAD⁺-Verbrauch (über PARP1) ist hochreguliert, was zu Energieversagen führt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Steigerung der NAD⁺-Versorgung kann diese Defizite umkehren, die SIRT1/SIRT3-Funktion aufrechterhalten und den NAD⁺-Kollaps verhindern (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die NAD⁺-zentrierte Sicht auf das Glaukom es als metabolische Optikusneuropathie einstuft: Das Überleben von RGCs hängt von einem robusten NAD⁺-gesteuerten Stoffwechsel ab, der mit dem Alter abnimmt. Daher ist die NAD⁺-Wiederherstellung über Nicotinamid oder andere Vorläufer eine rationale Strategie, um die Energiehomöostase und den Neuroschutz der RGCs zu stärken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Präklinische Evidenz für Nicotinamid-Neuroprotektion

Eine wachsende Zahl präklinischer Forschungsergebnisse unterstützt Nicotinamid als potentes RGC-Neuroprotektivum in Glaukommodellen. Williams et al. (2017) fanden heraus, dass diätetisches NAM das Glaukom bei DBA/2J-Mäusen dramatisch verhinderte: Bei einer hohen Dosis zeigten 93% der Augen bei behandelten Mäusen keinen glaukomatösen RGC-Verlust (im Vergleich zu einem viel höheren Verlust in den Kontrollen), was einer etwa 10-fachen Reduktion des Glaukomrisikos entsprach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bemerkenswerterweise hatte NAM keinen Einfluss auf den IOD bei diesen Mäusen, was darauf hindeutet, dass sein Nutzen rein neuroprotektiv war (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Histologie bestätigte, dass NAM das Cupping des Sehnervs und den Axonverlust verhinderte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In ex-vivo-Modellen rettete NAM RGCs vor axotomiebedingter Degeneration, wobei die Soma-Größe, dendritische Komplexität und axonale Integrität in kultivierter Retina erhalten blieben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Neben genetischen Modellen zeigen auch induzierte Hypertonie-Modelle bei Nagetieren die Wirksamkeit von NAM. In Ratten-Experimenten mit okulärer Hypertonie (OHT) verhinderte die NAM-Supplementierung dosisabhängig den RGC-Tod und die Schrumpfung. Tribble et al. (2021) zeigten, dass OHT-Ratten, die NAM erhielten, signifikant weniger RGC-Verlust hatten als unbehandelte OHT-Ratten, wobei höhere Dosen (menschliches Äquivalent ~8 g/Tag) einen robusten Schutz boten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM bewahrte auch die dendritische Morphologie und das Axonkaliber der RGCs unter Stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Parallele Studien in induzierbaren Glaukom- und Axotomie-Modellen fanden ähnliche Ergebnisse: NAM erhöhte das Überleben von RGCs über Somata, Axone und Dendriten hinweg gegen multiple Schädigungen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolomik zeigte, dass OHT eine weit verbreitete metabolische Störung der Netzhaut und des Sehnervs induziert, die NAM weitgehend verhinderte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanistische Studien zeigten, dass NAM die ATP-Produktion in der Netzhaut und die mitochondriale Dichte erhöhte, während es übermäßiges neuronales Feuern dämpfte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Andere NAD⁺-Vorläufer und verwandte Interventionen haben ebenfalls Vorteile gezeigt und unterstützen die NAD⁺-Hypothese. Die Überexpression des NAD-produzierenden Enzyms NMNAT1 oder die Verwendung der Wld^s-Genvariante (die die NMNAT-Aktivität stabilisiert) kooperierte mit NAM, um das Fortschreiten des Glaukoms bei Mäusen zu blockieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamid-Ribosid (NR) hat auch RGC-Axone in Modellen der Sehnervenschädigung über SIRT1-abhängige Mechanismen geschützt. Zum Beispiel verlieh NR Resistenz gegen TNF-induzierte Optikusneuropathie durch einen SIRT1-Autophagie-Pathway (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (was die Abfolge NAD-Vorläufer → SIRT1-Aktivierung → RGC-Schutz demonstrierte). Zusammen deuten diese Daten darauf hin, dass die Stärkung des NAD⁺-Stoffwechsels die mitochondriale Funktion bewahrt und Zellstress in RGCs abschwächt, wodurch sie gegenüber glaukomatöser Schädigung weitaus widerstandsfähiger werden.

Mechanismen: Mitochondriale Unterstützung, Sirtuin-Aktivierung und Pufferung von metabolischem Stress

Mitochondriale Unterstützung: Die Steigerung von NAD⁺ versorgt die mitochondriale Respiration direkt. NAD⁺ ist der Elektronenakzeptor für Dehydrogenase-Reaktionen in der Glykolyse und dem TCA-Zyklus. In NAD-depletierten RGCs werden Mitochondrien fragmentiert, klein und energetisch beeinträchtigt. Die NAM-Auffüllung kehrt diese Veränderungen um: Experimentelle Studien zeigten, dass NAM die Kapazität der oxidativen Phosphorylierung und die ATP-Verfügbarkeit erhöht. In OHT-Modellen zeigten NAM-behandelte Netzhäute höhere Sauerstoffverbrauchsraten und größere, beweglichere Mitochondrien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Verbesserungen ermöglichen es RGCs, ihren Energiebedarf zu decken und oxidativem Schaden zu widerstehen. Durch die Unterstützung der mitochondrialen Gesundheit hält NAM die RGC-Neuronen über dem von Bhartiya berichteten „metabolischen Abgrund“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuin-Aktivierung: NAD⁺ ist ein obligater Kofaktor für die Sirtuin-Klasse der Deacetylasen (insbesondere SIRT1 und SIRT3), die adaptive Stressreaktionen und Langlebigkeitswege vermitteln. Unter normalen Bedingungen deacetyliert SIRT1 wichtige Transkriptionsfaktoren und Enzyme, um antioxidative Abwehrmechanismen und die mitochondriale Biogenese voranzutreiben. Beim Glaukom behindert jedoch ein NAD⁺-Mangel die SIRT1/3-Aktivität, selbst wenn die Expression hochreguliert ist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die NAM-Supplementierung füllt NAD⁺ wieder auf und reaktiviert Sirtuine. Zum Beispiel reduzierten in Sehnervquetschungsmodellen die Überexpression oder Aktivierung von SIRT1 (z. B. durch Resveratrol oder NAD⁺-Boost) den oxidativen Stress der RGCs und verbesserten das Überleben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In Mausglaukommodellen fehlte der durch NAM gewährte Schutz in SIRT1-Knockout-Augen, was die Rolle des Enzyms im NAD-bezogenen Neuroschutz unterstreicht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daher können NAD⁺-Vorläufer einen Teil ihrer Wirkung entfalten, indem sie die Sirtuin-gesteuerte Erhaltung der mitochondrialen Integrität und DNA-Reparatur in RGCs ermöglichen.

Pufferung von metabolischem Stress: Nicotinamid und NAD⁺ helfen den Zellen, akuten metabolischen Stress (z. B. Episoden hohen IODs oder Ischämie) zu bewältigen. NAD⁺ fungiert als Elektronenfänger und Entgifter freier Radikale, wodurch metabolische Störungen abgemildert werden. Tribble et al. berichteten, dass NAM „metabolischen Stress in der glaukomatösen Netzhaut puffert und verhindert“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Indem NAM die NAD⁺-Spiegel ausreichend hält, gewährleistet es eine gleichmäßige ATP-Produktion auch unter Stress und verhindert den Energiekollaps, der zum Zelltod führt. Bemerkenswerterweise zeigten NAM-behandelte RGCs niedrigere Ruhefeuerraten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), was Energie unter Belastung spart. Bei DBA/2J-Mäusen war der altersbedingte NAD⁺-Rückgang mit einer „metabolischen Krise“ bei IOD-Erhöhung verbunden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM verhinderte diese Krise und erhielt normale metabolische Profile. Kurz gesagt, die NAD⁺-Auffüllung verleiht RGCs eine metabolische „Reserve“, wodurch die Anfälligkeit für glaukomatöse Schädigungen verringert wird.

Diese Mechanismen sind direkt mit der Langlebigkeitsbiologie verbunden. NAD⁺-abhängige Signalwege (wie Sirtuine) sind wichtige Regulatoren gegen das Altern. Die NAD⁺-Spiegel sinken in vielen Geweben mit dem Alter, und ihre Erhöhung ist eine Strategie, die die Gesundheitsspanne verbessert. Zum Beispiel verbesserte eine langfristige Nicotinamid-Gabe bei Mäusen die Stoffwechselgesundheit (bessere Glukosekontrolle, weniger Fettleber und Entzündungen), obwohl sie die maximale Lebensspanne nicht verlängerte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ähnlich verzögerte eine chronische NMN-Behandlung den altersbedingten Rückgang und erhöhte sogar die mittlere Lebensspanne bei weiblichen Mäusen um etwa 8–9% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Studien implizieren, dass die NAD⁺-Wiederherstellung ein gesundes Altern unterstützt, indem sie die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress und Entzündungen verbessert. Im Auge steht der Erhalt von NAD⁺ hiermit im Einklang, indem die RGC-Vitalität als Teil des „gesunden Alterns“ des visuellen Systems aufrechterhalten wird.

Neue klinische Evidenz beim Glaukom

Die klinische Forschung zu NAD⁺-Boostern beim Glaukom ist noch im Anfangsstadium, nimmt aber zu. Mehrere kleine Studien haben orales Nicotinamid (mit oder ohne andere metabolische Wirkstoffe) bei Glaukompatienten unter Verwendung funktioneller und struktureller Endpunkte getestet. Eine randomisierte Phase-II-Studie von De Moraes et al. kombinierte hochdosiertes Nicotinamid (bis zu 3.000 mg/Tag) mit Natriumpyruvat (3.000 mg/Tag) bei behandelten Patienten mit Offenwinkelglaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nach einer 3-wöchigen Eskalation auf die Zieldosis zeigte die NAM+Pyruvat-Gruppe eine signifikant höhere Anzahl von sich verbessernden Gesichtsfeldlokationen im Vergleich zu Placebo (Median von 12 vs. 5 verbesserte Punkte; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies deutet auf eine kurzfristige verbesserte Funktion der RGCs hin, obwohl die Studie zu kurz war, um eine echte Progression zu beurteilen. Wichtig ist, dass die Kombination gut vertragen wurde: Es traten nur leichte gastrointestinale Symptome auf, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Eine weitere laufende Studie testet Nicotinamid-Ribosid (NR) bei Glaukom. Leung et al. haben eine doppelblinde Studie (NCT0XXXXX) initiiert, bei der die Teilnehmer 24 Monate lang 300 mg/Tag NR oder Placebo erhalten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Der primäre Endpunkt ist die Rate der RNFL-Verdünnung mittels OCT, mit sekundären Endpunkten, einschließlich der Zeit bis zur Gesichtsfeldprogression, RNFL/GCL-Verdünnung (Trendanalyse) und Veränderung der Gesichtsfeldsensitivität (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Solche strukturellen und funktionellen Endpunkte sind Standard in Neuroprotektionsstudien. Bemerkenswerterweise wählte die Gruppe von Leung die optische Kohärenztomographie (OCT) – insbesondere die durchschnittliche RNFL- und Ganglienzellkomplex (GCC)-Dicke – als Hauptergebnis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies spiegelt das Ziel wider, RGC-Axone zu erhalten, was als verlangsamte Verdünnung im OCT nachweisbar ist. Andere Endpunkte in diesen und ähnlichen Studien umfassen das Muster-Elektroretinogramm (PERG) oder die photopische negative Reaktion (PhNR) – objektive Messungen der inneren retinalen/RGC-Funktion – und die standardisierte automatisierte Perimetrie (SAP) der Gesichtsfelder. Zum Beispiel verwendete eine frühe kleine Studie (Hui et al., 2020) die PhNR-Amplitude als primäres Maß für die Wirkung von NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Entscheidungen veranschaulichen den Trend: Strukturelle (OCT) und funktionelle (ERG, Gesichtsfeld) Marker werden alle als Möglichkeiten zur Erfassung des neuroprotektiven Nutzens evaluiert.

Darüber hinaus deuten sehr vorläufige humane Daten auf vaskuläre Effekte hin. Gustavsson et al. berichteten, dass zwei Monate Nicotinamid von 1 g/Tag bei Glaukompatienten zu kleinen, aber signifikanten Erhöhungen der retinalen Kapillardichte in der OCT-Angiographie führten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In parallelen Rattenstudien verhinderte NAM den retinalen Gefäßausfall, der normalerweise bei okulärer Hypertonie auftritt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass NAD⁺-Booster auch die okuläre Perfusion oder Mikrozirkulation als Teil des Neuroschutzes verbessern könnten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass frühe Studien darauf hindeuten, dass Nicotinamid sicher ist (abgesehen von bekannten milden Nebenwirkungen) und die visuelle Funktion kurzfristig verbessern oder stabilisieren kann (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Größere und längere Studien sind nun im Gange. Eine besonders ambitionierte Studie (NCT06991712, in Hongkong registriert) vergleicht vier NAD⁺-Vorläufer (NR, NAM, NMN und Niacin) versus Placebo bei mittelschwerem Glaukom, wobei die kurzfristige Gesichtsfeldsensitivität als Endpunkt dient (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Solche Studien werden dazu beitragen, festzulegen, welcher Vorläufer und welche Dosis optimal ist.

Studienendpunkte und Designüberlegungen

Klinische Studien zum Neuroschutz bei Glaukom umfassen typischerweise sowohl strukturelle Endpunkte als auch funktionelle Endpunkte. Strukturelle Messungen basieren auf der Bildgebung der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) oder des Ganglienzellkomplexes (GCC) mittels OCT. Eine verlangsamte Verdünnung von RNFL/GCC wird als verlangsamter Axonverlust interpretiert. Zum Beispiel verwendet die oben zitierte NR-Studie die Rate der RNFL-Veränderung über 24 Monate als primären Endpunkt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Andere Studien bewerten die „Progression“ mittels ereignisbasierter Algorithmen: z. B. die Zeit bis zur bestätigten Gesichtsfeldprogression oder RNFL-Verdünnung jenseits der Test-Retest-Variabilität (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Funktionelle Endpunkte bewerten die RGC-Leistung. Das Muster-Elektroretinogramm (PERG) – oder sein Kleinflash-Gegenstück PhNR – ist empfindlich gegenüber RGC-Dysfunktion, noch bevor es zum Zelltod kommt. Frühe klinische Studien mit NAM haben PhNR-Amplituden verwendet, um die Neuroverbesserung zu beurteilen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Gesichtsfeldprüfung (24-2 SAP) bleibt der Goldstandard für funktionelle Endpunkte. Klinische Studien zählen oft die Anzahl der Gesichtsfeldtestpunkte, die sich über das Rauschlevel hinaus verbessern oder verschlechtern. In der Studie von De Moraes et al. war das Ergebnis die Zunahme der „sich verbessernden“ Punkte in 24-2-Feldern nach Supplementierung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Andere verwenden möglicherweise Standardperimetrie-Progressionsraten (dB/Jahr) oder Überlebensanalysen von Progressionsereignissen.

Zu den Überlegungen zum Studiendesign gehören die Patientenauswahl, Dosierung und Dauer. Bisher wurden stabile Glaukompatienten (oft unter effektiver IOD-Therapie) mit Restsehverlust in Studien aufgenommen. Dies minimiert Verwechslungen durch akute IOD-Veränderungen und konzentriert sich auf die langfristige Neurodegeneration. Die Dosierung von NAM in Studien war hoch. In präklinischen Nagetierstudien waren Dosen von 200 bis 800 mg/kg wirksam – grob äquivalent zu 2–8 g/Tag bei einem 60 kg schweren Menschen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinische Studien haben bis zu 3 Gramm pro Tag verwendet. Die NAM+Pyruvat-Studie eskalierte von 1 g auf 3 g NAM pro Tag (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die NR-Studie verwendet 300 mg/Tag NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), was die höhere Bioverfügbarkeit von NR und die Tatsache widerspiegelt, dass niedrigere Dosen NAD⁺ effektiv erhöhen. Zum Vergleich: Nikotinsäure (Niacin) wird oft mit 2–3 g/Tag bei Fettstoffwechselstörungen eingesetzt; Nicotinamid fehlt der Flush-Effekt, was ähnliche Dosen ohne kutane Nebenwirkungen erlaubt.

Patienten in diesen Studien müssen ihre Standard-IOD-senkende Therapie fortsetzen, da NAD-Booster den IOD selbst nicht signifikant senken. Tatsächlich hatte hochdosiertes NAM bei Mäusen keinen Einfluss auf den Druck, während es RGCs schützte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Eine interessante Anmerkung: Bei extrem hoher NAM-Aufnahme (äquivalent zu ~9,8 g/Tag) hatten DBA/2J-Mäuse eine etwas geringere IOD-Erhöhung als unbehandelte Tiere, obwohl dieser Effekt marginal ist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eine signifikante IOD-Reduktion wird beim Menschen bei sicheren Dosen nicht erwartet.) Neuroprotektionsstudien randomisieren typischerweise Probanden auf eine NAD-steigernde Therapie oder Placebo, während die IOD-Behandlung konstant gehalten wird.

Sicherheit, Adhärenz und Wechselwirkungen

Nicotinamid ist im Allgemeinen gut verträglich, aber der Einsatz hoher Dosen wirft Sicherheitsfragen auf. Bei Standard-Vitamin-Dosen (≈0,5–1 g/Tag) weist NAM ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf. Die chronische Anwendung von 1,5–3 g/Tag in klinischen Studien führte bei einer Minderheit der Patienten nur zu milden gastrointestinalen Beschwerden (Übelkeit, Durchfall) und Müdigkeit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Im Gegensatz zu Nikotinsäure (die über Prostaglandine einen Flush verursacht) verursacht Nicotinamid keinen Flush. In kurzfristigen Glaukomstudien wurden keine schwerwiegenden systemischen Nebenwirkungen beobachtet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sehr hohe Dosen bergen jedoch potenzielle Risiken. Ein Fallbericht beschrieb eine medikamenteninduzierte Leberschädigung bei einem Glaukomstudienteilnehmer, der 3 g/Tag NAM einnahm (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – was uns daran erinnert, dass Hepatotoxizität möglich ist. Dieses Risiko ist nicht überraschend, da frühe Studien bei einigen Personen, denen einmalig ~6 g verabreicht wurden, Kopfschmerzen, Schwindel und Erbrechen feststellten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tierstudien legen nahe, dass niedrigere NAD-Dosen wahrscheinlich sicherer sind. Nicotinamid-Ribosid mit 300 mg/Tag (weit unterhalb der Toxizitätsschwellen) wird als sehr sicher eingeschätzt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Die Langzeitsicherheit bleibt eine offene Frage. Chronisch hohe NAM-Dosen können den Methylierungsstoffwechsel verändern und theoretisch DNA-Reparaturenzyme (PARPs) oder Methylspender-Pools beeinflussen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Andererseits wurde in den verfügbaren Studien kein Anstieg von Krebs oder größeren metabolischen Problemen beobachtet. Wichtig ist, dass die Forscher aufgrund dieser Unbekannten in laufenden Studien ausdrücklich zur Vorsicht und Überwachung aufgerufen haben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Leberfunktionstests sollten bei einer Einnahme von 2–3 g/Tag über Monate hinweg überwacht werden.

Die Adhärenz ist ein weiteres praktisches Problem. Die tägliche Einnahme mehrerer großer Pillen kann belastend sein, insbesondere für ältere Patienten, die mehrere Medikamente einnehmen. Das Aufteilen der NAM-Dosis auf 2–3 Mal pro Tag kann die Verträglichkeit und Compliance verbessern. Nicotinamid-Ribosid hat eine viel geringere vorgeschriebene Dosis (z. B. 1–2 Kapseln zu 150 mg), was die Adhärenz fördern kann. Wichtig ist, dass NAD+-Booster oft als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich sind; Patienten könnten sie sich selbst verschreiben. Ärzte sollten Patienten bezüglich der angemessenen Dosierung anleiten und auf Wechselwirkungen achten. Glücklicherweise sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit gängigen Glaukommedikamenten (z. B. Prostaglandine, Betablocker oder Carboanhydrasehemmer) bekannt. Wenn überhaupt, könnten NAD-Booster die Standardtherapie ergänzen: Sie zielen auf Neuroprotektion statt auf den IOD ab, sodass sie die drucksenkende Behandlung ohne Interferenzen ergänzen.

Langlebigkeitsbiologie und Alterungskontext

Das Interesse an NAD+-Boostern für das Glaukom fügt sich in einen breiteren Trend der Alternsforschung ein. Der NAD+-Rückgang ist ein Kennzeichen des Alterns in vielen Geweben, und die NAD+-Auffüllung wurde mit einer verbesserten Gesundheitsspanne in Verbindung gebracht. Bei Mäusen mit fettreicher Ernährung verbesserte eine langfristige Nicotinamid-Gabe metabolische Parameter (Glukosehomöostase, reduzierte Fettleber und Entzündungen), obwohl sie die Lebensspanne nicht verlängerte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eine andere Studie fand heraus, dass lebenslanges Nicotinamid-Ribosid eine jugendliche Genexpression aufrechterhielt und Gebrechlichkeit verzögerte; bemerkenswerterweise hatten weibliche Mäuse, die NMN erhielten, eine Zunahme der mittleren Lebensspanne um ~8,5% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Studien implizieren, dass die NAD+-Wiederherstellung ein gesundes Altern unterstützt, indem sie die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress und Entzündungen verbessert.

Analog dazu kann der Neuroschutz beim Glaukom als Teil des retinalen „gesunden Alterns“ betrachtet werden. Dieselben Signalwege, die vor altersbedingtem systemischem Rückgang schützen – Verbesserung der mitochondrialen Resilienz, Aktivierung von Sirtuinen, Reduzierung von oxidativem Stress – helfen auch den RGCs, glaukomatöse Schädigungen zu überleben. Glaukom manifestiert sich oft im Alter, sodass jede Intervention, die Langlebigkeitswege stärkt, doppelte Vorteile für die allgemeine Gesundheit und das Sehvermögen haben könnte. Bemerkenswert ist, dass NAD+-Booster im späteren Leben Vorteile in mehreren Organsystemen gezeigt haben, ohne eine lebenslange Verabreichung zu erfordern; Glaukomstudien müssen nur über einen Zeitraum von Jahren einen funktionellen oder strukturellen Effekt nachweisen. Dennoch muss sich das Glaukom-Feld mit der Frage auseinandersetzen: Bleibt eine chronische Supplementierung über Jahre (sogar Jahrzehnte) sicher und wirksam? Erkenntnisse aus Langlebigkeitsstudien (z. B. über optimale Dosierung, periodische vs. kontinuierliche Anwendung und Biomarker für NAD+-Spiegel) werden langfristige Glaukomstrategien informieren.

Fazit

Neue Erkenntnisse aus Labor- und frühen Humanstudien legen nahe, dass Nicotinamid und andere NAD⁺-steigernde Strategien die Resilienz retinaler Ganglienzellen beim Glaukom stärken können. Durch die Stärkung der mitochondrialen Energieproduktion, die Reaktivierung schützender Sirtuin-Enzyme und die Pufferung von metabolischem Stress schützt die NAD⁺-Auffüllung RGC-Soma, Axone und Dendriten in tierischen Glaukommodellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) und verbessert Maße der Sehfunktion in kleinen klinischen Studien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinische Endpunkte von Interesse umfassen die OCT-RNFL/GCC-Verdünnung, PERG/PhNR-Amplituden und die Gesichtsfeldsensitivität. Bisher scheint hochdosiertes Nicotinamid (1–3 g/Tag) abgesehen von milden GI-Effekten im Allgemeinen sicher zu sein, obwohl seltene Lebertoxizität berichtet wurde (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamid-Ribosid mit ~300 mg/Tag wird noch besser vertragen. Die Hauptunsicherheiten betreffen die Langzeitsicherheit und Adhärenz über Jahre hinweg, die präzise Dosis-Wirkungs-Beziehung beim Menschen und wie NAD⁺-Therapien mit Standard-IOD-senkenden Behandlungen interagieren. Dennoch rechtfertigt die Biologie dringend die Fortsetzung von Studien: Glaukom wird zunehmend als metabolische Neurodegeneration angesehen, und die NAD⁺-Steigerung zielt auf grundlegende Alterungsprozesse ab, die von RGCs geteilt werden. Zukünftige groß angelegte, mehrjährige Studien werden feststellen, ob NAD⁺-Booster den Sehverlust bei Glaukompatienten wirklich verlangsamen können.