Kollagenpeptide und das Trabekelwerk: Mechanistische Zusammenhänge mit dem Augeninnendruck

Glaukom und Augeninnendruck: Die Rolle des Abflussweges

Glaukom ist eine Gruppe von Augenkrankheiten, die durch Schädigung des Sehnervs zu Sehstörungen führen können. Ein hoher Augeninnendruck (IOD) – der Fluiddruck im Inneren des Auges – ist ein Hauptrisikofaktor für Glaukom. Normalerweise fließt im Auge produzierte Flüssigkeit (Kammerwasser) durch das Trabekelwerk (TM) und den Schlemm-Kanal (SC) im vorderen (anterioren) Augenabschnitt ab. Wenn dieser Abfluss blockiert oder eingeschränkt ist, sammelt sich Flüssigkeit an und der Druck steigt. Bei vielen Glaukomformen stellen Ärzte fest, dass sich zusätzliche extrazelluläre Matrix (EZM) – das Netzwerk aus Proteinen und strukturellen Komponenten außerhalb der Zellen – im TM und SC ansammelt. Diese verdickte EZM wirkt wie zusätzlicher „Schutt“ in den Abflusskanälen und erschwert den Flüssigkeitsabfluss. Mit der Zeit führt dieser erhöhte Abflusswiderstand zu einem Anstieg des IOD, was den Sehnerv schädigen und zu Sehstörungen führen kann (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In einem gesunden Auge arbeiten TM und SC wie ein Leitungssystem zusammen. Das TM ist ein schwammartiges, poröses Gewebe, das von Endothelzellen ausgekleidet ist und direkt vor dem Schlemm-Kanal liegt (siehe Abbildung unten). Flüssigkeit fließt durch Poren im TM und der Innenwand des SC in einen blutgefäßähnlichen Kanal (Schlemm-Kanal), um das Auge zu verlassen. Untersuchungen zeigen, dass der größte Teil des normalen Widerstands gegen den Flüssigkeitsabfluss aus der juxtakanalikulären TM-Region (dem tiefsten Teil des TM direkt neben dem Schlemm-Kanal) und aus der Basalmembran der Innenwand des Schlemm-Kanals stammt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bei Glaukom werden die Basalmembran von TM und SC abnormal dick und steif, gefüllt mit zusätzlichem Kollagen, Fibronektin und anderen EZM-Proteinen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Veränderungen verengen die Abflusswege, ähnlich wie ein verstopfter Abfluss, was den IOD erhöht.

(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) Abbildung: Flüssigkeit fließt aus der Vorderkammer durch das Trabekelwerk (TM) und die Innenwand des Schlemm-Kanals (SC) ab. Der größte Teil des Abflusswiderstands – der „Engpass“ – liegt im tiefen TM und in der inneren SC-Wand (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

EZM-Remodellierung im Trabekelwerk

Bei Glaukom produzieren die TM-Zellen (die sich ähnlich wie Fibroblasten verhalten, die Bindegewebszellen, die in der Haut und anderen Organen vorkommen) zusätzliche Matrix und bauen diese nicht richtig ab. Das Gleichgewicht von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und ihren Inhibitoren (TIMPs) verschiebt sich, sodass mehr EZM abgelagert wird. Gleichzeitig spielen starke Signalproteine eine Rolle. Ein Hauptverursacher ist der transformierende Wachstumsfaktor-Beta (TGF-β). Sowohl TGF-β1 als auch TGF-β2 sind Wachstumsfaktoren, die normalerweise die Gewebeheilung unterstützen und die EZM regulieren, aber bei Glaukom ist der Spiegel von TGF-β2 in der Augenflüssigkeit (Kammerwasser) abnormal hoch (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Experimente zeigen, dass TGF-β2 TM-Zellen dazu anregt, mehr Kollagen und andere Matrixmoleküle zu produzieren und die Fasern zu vernetzen (über Lysyloxidase-Enzyme) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies erzeugt einen fibrotischen Phänotyp (ähnlich einer Narbe), bei dem das TM mit fester Matrix gefüllt ist und steifer wird.

Ein weiterer wichtiger Faktor ist der Bindegewebswachstumsfaktor (CTGF), auch CCN2 genannt. CTGF wird durch TGF-β induziert und fördert die Matrixproduktion zusätzlich. Studien an menschlichen TM-Zellen ergaben, dass TGF-β den CTGF-Spiegel erhöht und dass die Zugabe von CTGF zu TM-Zellen dazu führt, dass diese viel mehr EZM ablagern (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eine Blockade von CTGF (zum Beispiel mit einem Antikörper) verhindert diese fibroseähnlichen Veränderungen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bei Glaukompatienten sind die CTGF-Spiegel im TM erhöht, und die Forschung deutet darauf hin, dass CTGF eine positive Rückkopplungsschleife erzeugen könnte: Wenn sich Kollagen ansammelt, treibt CTGF die Produktion von noch mehr Kollagen voran (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mit anderen Worten: Dünneres, normales TM wird dicker und vernarbt.

Integrine sind Oberflächenrezeptoren, die es TM-Zellen ermöglichen, die EZM um sie herum zu erkennen und sich an sie zu binden. Wenn Integrine an Kollagene oder Fibronektin binden, senden sie Signale in die Zelle, die deren Form, Überleben und Funktion beeinflussen. In den Zellen des TM und des Schlemm-Kanals verbinden sich viele Integrine mit EZM-Proteinen wie Kollagen und Laminin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese „Outside-in“-Signalübertragung kann zum Beispiel Enzyme wie FAK (fokale Adhäsionskinase) aktivieren, die das Aktin-Zytoskelett beeinflussen. Abnormale EZM (wie extra Fibronektin oder Kollagen) kann daher auch „Inside-out“-Signale auslösen. Wenn beispielsweise bei Glaukom der Fibronektinspiegel hoch ist, kann es an RGD-erkennende Integrine auf TM-Zellen binden und deren Verhalten verändern (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wie Kollagenfragmente oder -peptide Integrine in Augenzellen spezifisch direkt beeinflussen könnten, wird jedoch noch erforscht.

Insgesamt werden das TM und der Schlemm-Kanal bei Glaukom fibrotischer, was auf eine Kombination aus überschüssiger EZM, erhöhter Quervernetzung und profibrotischen Signalen (TGF-β, CTGF, Zytokine) zurückzuführen ist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese fibrotische Remodellierung erhöht den Abflusswiderstand und den IOD. (Weitere Details zur TM-Pathophysiologie finden Sie in Übersichtsartikeln von Vranka et al. und anderen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Kollagenpeptide: Auswirkungen auf Fibroblasten und EZM

Kollagenpeptide sind kurze Aminosäureketten (kleine Proteinfragmente), die aus Kollagen gewonnen werden. Sie werden häufig als Nahrungsergänzungsmittel für die Gesundheit von Haut, Gelenken oder Knochen eingenommen. Im Labor haben Wissenschaftler Kollagenpeptide an verschiedenen Zelltypen (insbesondere Hautfibroblasten) getestet, um deren Wirkung auf molekularer Ebene zu untersuchen. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass Kollagenpeptide Fibroblasten stimulieren und wichtige Signalwege wie Integrine, TGF-β, CTGF und MMPs beeinflussen können. Obwohl Daten zu Augenzellen begrenzt sind, liefern Ergebnisse aus Haut und anderen Geweben Hinweise.

Fibroblastenproliferation und Matrixproduktion. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Kollagenpeptide Hautfibroblasten zur Vermehrung und zur Produktion von mehr Kollagen anregen können. Zum Beispiel zeigten Brandão-Rangel et al. (2022), dass die Zugabe von Kollagenpeptiden zu menschlichen dermalen Fibroblasten eine signifikante Zunahme der Zellproliferation und der Expression von Pro-Kollagen Typ I (dem Hauptkollagen der Haut) bewirkte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ähnlich fand eine andere In-vitro-Studie, dass Kollagenpeptide in moderaten Konzentrationen die Gene für Kollagen Typ I (COL1A1), Elastin (ELN) und Proteoglykan Versican (VCAN) in dermalen Fibroblasten verstärkten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In beiden Fällen produzierten Fibroblasten mehr Bausteine der Bindegewebsmatrix. Eine systematische Übersicht von Studien zu hydrolysiertem Kollagen berichtete, dass Dosen von etwa 50–500 µg/mL Kollagenpeptiden ausreichen, um die Fibroblastenaktivität und Kollagensynthese in menschlichen Zellen zu stimulieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kurz gesagt, Kollagenpeptide scheinen den Wiederaufbau und die Stärkung des extrazellulären Gerüsts zu unterstützen, indem sie Fibroblasten zum Wachstum und zur Bildung von mehr Matrix anregen.
Entzündungshemmende Effekte und TGF-β. Überraschenderweise haben Kollagenpeptide auch entzündungshemmende Wirkungen. In der Brandão-Rangel-Studie förderten Kollagenpeptide nicht nur die Kollagenproduktion, sondern unterdrückten auch Entzündungsmarker. Als Hautzellen einem bakteriellen Toxin (LPS) ausgesetzt wurden, senkte die Zugabe von Kollagenpeptiden die induzierten Spiegel von Zytokinen wie IL-6, IL-8, TNF-α und anderen erheblich (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gleichzeitig erhöhten die Peptide die Spiegel von TGF-β (und VEGF) in den Fibroblasten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mit anderen Worten, Kollagenpeptide wirkten wie ein Signal, um Entzündungen zu beruhigen und Zellen in einen Wachstums-/Reparaturmodus zu versetzen. Da TGF-β sowohl entzündungshemmend als auch pro-fibrotisch ist, könnte dies ein zweischneidiges Schwert sein: Mehr TGF-β könnte die Heilung fördern, aber auch eine Fibrose vorantreiben, wenn es unkontrolliert bleibt. Tatsächlich war in derselben Studie die höchste Dosis an Kollagenpeptiden (10 mg/mL) erforderlich, um Pro-Kollagen und TGF-β hochzuregulieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ein weiterer Bericht über Hautzellen ergab, dass bestimmte Kollagen-abgeleitete Dipeptide (wie Ile-Hydroxyprolin) den TGF-β/Smad-Signalweg aktivierten und die Kollagensynthese förderten (documentsdelivered.com). Somit können Kollagenpeptide genau die Signalwege (TGF-β-Signalgebung, Smad) aktivieren, die normalerweise die EZM-Produktion steuern.
Integrin-Signalübertragung. Kollagen ist ein natürlicher Ligand für bestimmte Integrine (insbesondere bindet das α2β1-Integrin Kollagen). Jüngste Arbeiten an Hautmodellen zeigen, dass Kollagenpeptide die Expression von kollagenbindenden Integrinen erhöhen und assoziierte Signale aktivieren können. Mistry et al. (2024) fanden heraus, dass auf Hautzellen angewendete Schweinekollagenpeptide die Integrin-α2β1-Spiegel signifikant erhöhten und nachgeschaltete Signalwege über ERK- und FAK-Pfade auslösten (eprints.ncl.ac.uk). (Diese Signalwege reagieren normalerweise auf die Zellbindung an die EZM.) In diesen Experimenten verhinderte die Blockade der β1-Integrin-Untereinheit die Kollagenpeptid-Effekte in Keratinozyten, obwohl Fibroblasten weiterhin reagierten, was auf mehrere Aktivierungswege hindeutet (eprints.ncl.ac.uk). Die Quintessenz ist, dass Kollagenpeptide Zellen „vorbereiten“ können, Kollagen zu erkennen und daran zu haften. Im Kontext des Trabekelwerks ist das Integrin α2β1 vorhanden und vermittelt die Kollagenbindung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wenn Kollagenpeptide α2β1 auf TM-Zellen ähnlich verstärken, könnte dies die Adhäsion an die umgebende Matrix erhöhen und potenziell den Abfluss beeinflussen.
MMPs und TIMPs (Matrix-Remodellierung). Die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und ihre Inhibitoren (TIMPs) steuern, wie schnell die EZM abgebaut wird. Eine übermäßige MMP-Aktivität führt zum EZM-Abbau, während zu viel TIMP die EZM erhalten und zu Fibrose führen kann. In Hautmodellen scheinen Kollagenpeptide die Expression einiger MMPs zu reduzieren. Liu et al. (2019) zeigten, dass bestimmte Kollagenpeptid-Metaboliten in der Kultur die Aktivierung von AP-1 unterdrückten, die Proteinspiegel von MMP-1 und MMP-3 senkten und dadurch den Kollagenabbau hemmten (documentsdelivered.com). Eine andere Studie stellte fest, dass eine erhöhte Kollagenakkumulation in Fibroblasten nicht nur mit einer verstärkten Kollagensynthese, sondern auch mit einem geringeren Abbau verbunden war, wobei Kollagenpeptide die MMP-1- und MMP-2-Aktivität hemmten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Kollagenpeptide dazu neigen, das Gleichgewicht in Richtung Matrixaufbau zu verschieben, indem sie weniger Kollagen abbauen. Ob TIMPs ebenfalls betroffen sind, ist noch wenig erforscht, aber man könnte sich vorstellen, dass Peptide auch die TIMP-Produktion oder -Aktivität als Teil der Matrixregulierung beeinflussen könnten.

Vergleich von Augenzellen mit Haut-, Sehnen- und Lungenfibrosemodellen

Wie wirken sich diese Kollagenpeptid-Effekte im Vergleich zwischen Augenzellen und anderen fibrotischen Geweben aus? In all diesen Geweben sind TGF-β und CTGF bekannte Treiber der Fibrose. Zum Beispiel löst bei Haut und Lunge eine chronische Verletzung eine anhaltende TGF-β-Signalübertragung aus, die Fibroblasten (oder Myofibroblasten) aktiviert, um überschüssiges Kollagen und EZM zu produzieren (wie von Grafanaki et al. zusammengefasst) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bei Lungenerkrankungen wie der idiopathischen Lungenfibrose erhöhen kollagenproduzierende Alveolarzellen und Fibroblasten die Kollagen I- und III-Produktion unter TGF-β-Einfluss. Bei Sehnenerkrankungen starten TGF-β und CTGF ebenfalls die fibrotische Matrixablagerung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In diesen Systemen sammeln sich oft Kollagenfragmente und Quervernetzungen an, und die Steifigkeit des Gewebes nimmt zu.

Bislang gibt es keine direkten Studien zu diätetischen Kollagenpeptiden an Trabekelwerk-Zellen. Aber wir können Parallelen ziehen: Dermale Hautfibroblasten und TM-Zellen sind beides mesenchymale Zellen, die auf TGF-β reagieren. In beiden induziert TGF-β Kollagen-, Fibronektin- und Proteoglykan-Gene. CTGF ist ebenfalls ein häufiger Mediator. Zum Beispiel zeigte eine Studie an Korneafibroblasten (einem Augenzelltyp, der mit TM-Zellen verwandt ist), dass TGF-β viel mehr CTGF+Kollagenproduktion induzierte, wenn die Zellen auf einer Kollagenmatrix kultiviert wurden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies deutet darauf hin, dass kollagenreiche Umgebungen Augenfibroblasten für Fibrose prädisponieren, nicht unähnlich der Haut. Ähnlich sezernieren Sehnenfibroblasten CTGF und Kollagen unter TGF-β-Signalgebung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), und Lungenfibroblasten tun dasselbe (Lungenfibrose wird in experimentellen Modellen mit Anti-TGF-β behandelt).

Kurz gesagt, fibrotische Verletzungswege sind konserviert: TGF-β und CTGF regulieren Matrixgene hoch und MMPs herunter (oft über den AP-1-Signalweg), während die Integrin-Signalgebung TGF-β und die Matrixproduktion weiter aktivieren kann (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kollagenpeptide in Haut- und anderen Modellen neigen dazu, diese pro-heilenden/pro-fibrotischen Signale zu verstärken (mehr TGF-β, mehr Kollagen, weniger MMPs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Dies deutet darauf hin, dass die Wirkung von Kollagenpeptiden in der Haut (Förderung des EZM-Aufbaus) in anderen Bindegeweben ähnlich sein könnte. Das TM/SC des Auges weist jedoch eine einzigartige Fluiddynamik auf, daher müssen wir bei der Extrapolation vorsichtig sein.

Könnten Kollagenpeptide den IOD erhöhen oder senken?

Angesichts dieser Informationen: Könnten die Einnahme von Kollagenpeptid-Ergänzungsmitteln den Augeninnendruck beeinflussen? Wir können zwei gegensätzliche Hypothesen skizzieren:

Erhöhung des Abflusswiderstands (Erhöhung des IOD): Kollagenpeptide treiben eindeutig die Kollagenproduktion und Fibroblastenproliferation in anderen Geweben an. Wenn TM-Zellen ähnlich reagieren würden, könnten sie zusätzliche EZM im Trabekelwerk produzieren und es effektiv weiter verstopfen. Peptid-induzierte TGF-β-Signalgebung und CTGF-Freisetzung (wie in Hautzellen beobachtet) könnten die bereits bei Glaukom vorhandenen fibrotischen TM-Veränderungen verschlimmern. Auch durch die Unterdrückung von MMPs (wie einige Studien zeigen) könnten Kollagenpeptide den Matrixumsatz reduzieren und die EZM-Akkumulation ermöglichen. Im Kontext der Hautwundheilung verursacht CTGF Narbenbildung; analog könnte mehr CTGF im TM die „Vernarbung“ des Abflussweges verstärken. Ein plausibles Ergebnis ist daher, dass Kollagenpräparate den Abflusswiderstand durch Verdickung der TM/SC-Matrix erhöhen und somit den IOD steigern könnten. Dies könnte besonders relevant für Personen sein, die zu Glaukom oder okulärer Hypertonie neigen.
Verringerung des Abflusswiderstands (Senkung des IOD): Andererseits haben Kollagenpeptide entzündungshemmende Wirkungen und könnten eine gesunde Gewebe-Remodellierung fördern. Wenn Kollagenpeptide den TM-Zellen helfen würden, eine normale EZM aufrechtzuerhalten (zum Beispiel durch Verbesserung der Regeneration einer richtig organisierten Matrix), könnten sie den Abfluss verbessern. Eine Erhöhung der Integrin-Signalübertragung (α2β1) könnte TM-Zellen potenziell helfen, Kollagenfibrillen so zu reorganisieren, dass der Fluss erleichtert wird (da Zell-Matrix-Adhäsion und zytoskeletale Spannung die Porengröße beeinflussen können). Darüber hinaus besteht durch die Förderung von VEGF- und Heilungswegen eine theoretische Chance, dass Peptide die TM-Reparatur und den Flüssigkeitsabfluss verbessern. Schließlich enthalten Kollagenpeptide manchmal kleine Fragmente, die TGF-β oder CTGF binden und neutralisieren können (einige Forschungen zu Endostatin-Peptiden zeigen antifibrotische Effekte). In Sehnenmodellen beispielsweise verbesserte eine kontrollierte Abgabe von CTGF (mit Kollagen) die Heilung ohne übermäßige Narbenbildung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wenn Kollagenpräparate im Auge zu einer normaleren TM-Struktur führten oder pathologischer Fibrose entgegenwirkten, könnten sie den Widerstand verringern.

Realistischerweise ist die Netto-Wirkung von Kollagenpeptiden auf das Auge nicht bekannt und könnte komplex sein. Es gibt keine klinische Studie, die Kollagenpräparate auf den Augeninnendruck getestet hat. Die Evidenz aus anderen Geweben tendiert zu einer pro-fibrotischen Wirkung (mehr Matrix, mehr Kollagen), was darauf hindeuten würde, dass Kollagenpeptide dazu neigen könnten, den IOD in anfälligen Augen zu erhöhen. Da Peptide aber auch Entzündungs- und Wachstumssignale modulieren, könnte das Ergebnis variieren. Es könnte von der Dosis, der Peptidgröße und dem individuellen Zustand des Auges abhängen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die wissenschaftlichen Erkenntnisse zeigen, dass Kollagen-abgeleitete Peptide Fibroblasten dazu anregen, zu proliferieren und mehr Matrix zu produzieren (über Integrin-, TGF-β-, CTGF-Signalgebung), während sie gleichzeitig die entzündliche MMP-Aktivität reduzieren. Bei Glaukom, wo die TM-Fibrose den IOD bereits erhöht, könnten solche Maßnahmen die Abflussblockade verschlimmern. Eine ausgewogene Betrachtung muss jedoch auch die entzündungshemmenden und reparativen Aspekte dieser Peptide berücksichtigen. Solange keine direkten Studien an okularen Zellen oder Patienten durchgeführt werden, können wir nur Hypothesen aufstellen. Vorerst sollte jeder, der sich Sorgen um Glaukom macht, Vorsicht walten lassen und einen Augenarzt konsultieren, bevor er Nahrungsergänzungsmittel einnimmt, die das Bindegewebe beeinflussen sollen, da diese theoretisch den Augeninnendruck beeinflussen könnten.