Kann die Wiederherstellung der okulären Perfusion die Sehkraft wiederherstellen? OCT-A und vaskuläre Therapien

Kann die Wiederherstellung der okulären Perfusion die Sehkraft wiederherstellen? OCT-A und vaskuläre Therapien

Glaukom ist eine Krankheit, bei der der Sehnerv allmählich Nervenfasern verliert, was zu einem Verlust der Sehkraft führt. In den meisten Fällen ist die Senkung des Augeninnendrucks (IOD) der erwiesene Weg, um das Fortschreiten zu verlangsamen oder zu stoppen. Forscher haben sich jedoch lange gefragt, ob eine Verbesserung der Blutversorgung des Auges (okuläre Perfusion) ebenfalls dazu beitragen könnte, die Sehkraft zu erhalten oder sogar wiederherzustellen. Neue bildgebende Verfahren wie die optische Kohärenztomographie-Angiographie (OCT-A) können winzige Blutgefäße im Sehnervenkopf und in der Netzhaut nicht-invasiv messen. Dieser Artikel fasst zusammen, was über OCT-A-Gefäßmessungen und die Sehfunktion bei Glaukom bekannt ist und ob Behandlungen, die auf eine Verbesserung der Perfusion abzielen (wie Rho-Kinase-Inhibitoren oder Blutdruckanpassungen), die Sehkraft wiederherstellen könnten. Wir werden auch untersuchen, wie zukünftige Studien die Auswirkungen von Blutfluss im Vergleich zu Druck trennen könnten, und OCT-A-basierte Endpunkte vorschlagen, um vorherzusagen, ob eine Sehkrafterholung möglich ist.

Vaskuläre Metriken und Sehfunktion bei Glaukom

OCT-Angiographie und Gefäßdichte

OCT-Angiographie (OCT-A) erfasst Bilder des Blutflusses, indem sie bewegliche rote Blutkörperchen in den Kapillaren des Auges detektiert. Zwei Schlüsselmetriken werden häufig berichtet: die Gefäßdichte (der prozentuale Bereich, der von Gefäßen eingenommen wird) und der Flussindex. Bei Glaukom haben mehrere Studien gezeigt, dass Augen mit Glaukom eine geringere OCT-A-Gefäßdichte aufweisen als gesunde Augen. Beispielsweise zeigte eine große Studie, dass normale Augen eine signifikant höhere peripapilläre (um den Sehnerv herum) Gefäßdichte hatten als Glaukomaugen. In dieser Studie betrug die durchschnittliche Gefäßdichte in gesunden Augen etwa 55 %, gegenüber 42 % in Augen mit fortgeschrittenem Glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bemerkenswerterweise entsprach dieser Verlust der Gefäßdichte eng dem Grad des Gesichtsfeldverlusts: Jeder Rückgang der Gefäßdichte um 1 % entsprach einer Verschlechterung der mittleren Gesichtsfeldabweichung um etwa 0,6 dB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tatsächlich war der Zusammenhang zwischen Gefäßdichte und Sehverlust stärker als der Zusammenhang zwischen traditionellen Strukturmessungen (wie der Nervenfaserdicke) und der Sehkraft (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Makuläre Gefäßdichte (in der zentralen Netzhaut) wurde ebenfalls mit der Sehkraft bei Glaukom in Verbindung gebracht. Eine Studie an Glaukompatienten ergab, dass eine geringere makuläre Kapillardichte mit einer schlechteren zentralen Sehschärfe bei einem 10-2-Gesichtsfeldtest verbunden war (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bei fortgeschrittenem Glaukom waren größere Bereiche der fovealen avaskulären Zone (FAZ) – was einen stärkeren Verlust zentraler Kapillaren bedeutet – mit einer schlechteren Sehschärfe (Klarheit der Sehkraft) verbunden (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bei moderatem Glaukom hatten Augen mit geringerer makulärer Gefäßdichte eine schlechtere Fernsicht. Kurz gesagt, reduzierte Blutflussmetriken bei der OCT-A – sowohl um den Sehnerv herum als auch in der Makula – gehen tendenziell Hand in Hand mit einer schlechteren Sehfunktion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Warum könnten Blutflussmessungen die Sehkraft widerspiegeln? Eine Idee ist, dass eine reduzierte Kapillarperfusion darauf hinweisen könnte, dass Nerven an Sauerstoff und Nährstoffen mangeln. Eine geringere Perfusion könnte auftreten, noch bevor Nervenfasern vollständig verloren gehen, sodass die OCT-A eine frühe Dysfunktion erkennen könnte. Tatsächlich stellen Experten fest, dass eine Reduktion der Kapillarperfusion ein Zeichen vaskulärer Dysfunktion ist und dem permanenten Nervenfaserverlust vorausgehen könnte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Somit kann die OCT-A-Gefäßdichte als Frühwarnung dienen und potenziell Schäden in noch nicht zerstörten Nervenfasern aufzeigen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies deutet darauf hin, dass vaskuläre Veränderungen, die mittels OCT-A gemessen werden, tatsächlich mit funktionellen Ergebnissen bei Glaukom in Zusammenhang stehen, auch wenn sie noch nicht Teil der Routinetests sind.

Verbessern perfusionsfördernde Therapien die Sehkraft?

Auch wenn ein geringer Blutfluss mit einer Verschlechterung des Glaukoms in Verbindung gebracht wird, ist die entscheidende Frage, ob eine aktive Verbesserung des Blutflusses die Sehkraft wiederherstellen oder den Verlust verlangsamen kann. Hier betrachten wir die Evidenz für drei Strategien: Rho-Kinase (ROCK)-Inhibitoren, Optimierung des systemischen Blutdrucks und Management der nächtlichen Hypotonie.

Rho-Kinase (ROCK)-Inhibitoren

ROCK-Inhibitoren (wie Netarsudil oder Ripasudil) sind Augentropfen, die entwickelt wurden, um den IOD durch Erhöhung des Flüssigkeitsabflusses zu senken. Interessanterweise deuten präklinische Studien auch darauf hin, dass sie den Blutfluss im Sehnervenkopf erhöhen können. In Tierexperimenten führten topische ROCK-Inhibitoren zu einer Dilatation der Blutgefäße des Sehnervs: Sowohl die Blutflussgeschwindigkeit als auch das Volumen durch den Sehnervenkopf stiegen nach der Behandlung an (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Theorie ist, dass diese Medikamente die Gefäßmuskulatur entspannen und so mehr Blutfluss ermöglichen.

Die Übertragung dieser Ergebnisse auf die menschliche Sehkraft ist jedoch unsicher. Klinische Studien mit ROCK-Inhibitoren konzentrierten sich auf die IOD-Senkung, und keine hat eindeutig gezeigt, dass diese Medikamente das Gesichtsfeld oder die Sehschärfe allein verbessern. In der Praxis ist ein eventueller Sehkraft-Effekt von ROCK-Inhibitoren wahrscheinlich größtenteils auf die IOD-Reduktion zurückzuführen. Wir haben keine starken Beweise dafür, dass die Verabreichung eines ROCK-Inhibitors zu einer messbaren Sehverbesserung rein durch bessere Perfusion führt. Während ROCK-Inhibitoren die okuläre Perfusion steigern könnten (wie in Laborstudien beobachtet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), fehlen uns Beweise, dass dies zu funktionellen Verbesserungen bei Glaukompatienten führt. Es ist weitere Forschung erforderlich, um zu testen, ob ROCK-bedingte Blutflussveränderungen mit der Nervenerholung korrelieren.

Systemische Blutdruckkontrolle

Der Blutdruck (BP) beeinflusst die Augenperfusion indirekt. Der okuläre Perfusionsdruck (OPP) ist ungefähr die Differenz zwischen Blutdruck und IOD. Ein niedriger OPP kann den Blutfluss zum Sehnerv reduzieren. Hoher systemischer Blutdruck (Hypertonie) verbessert das Glaukom an sich nicht direkt; tatsächlich kann hoher Blutdruck die Gefäße im Laufe der Zeit schädigen. Glaukom bei Patienten mit Hypertonie erfordert weiterhin eine IOD-Kontrolle.

Andererseits kann ein übermäßig niedriger Blutdruck ein Problem sein. Mehrere Studien haben gezeigt, dass niedriger Blutdruck, insbesondere nachts, mit einer Glaukomverschlechterung verbunden ist. In einer prospektiven Studie zu Normaldruckglaukom war es bei Patienten mit stärkeren oder längeren nächtlichen Blutdruckabfällen wahrscheinlicher, dass sie innerhalb eines Jahres Gesichtsfeldverluste erlitten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eine weitere Analyse ergab, dass ein nächtlicher Abfall des mittleren arteriellen Drucks einer der stärksten Prädiktoren für das Fortschreiten des Glaukoms war (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Sehnerv bei zu starkem Blutdruckabfall möglicherweise nicht ausreichend durchblutet wird.

Die Manipulation des Blutdrucks zur Behandlung von Glaukom ist jedoch heikel. Es gibt keine klinische Studienbelege dafür, dass ein bewusstes Anheben des Blutdrucks oder die Verhinderung nächtlicher Abfälle die Sehkraft verbessert oder das Glaukom verlangsamt. Tatsächlich warnen Experten, dass eine Steigerung der Durchblutung der Blutgefäße in der Nacht andere Gesundheitsprobleme verursachen könnte. Ein Kommentar stellte fest, dass Ärzte zwar erwägen könnten, Medikamente anzupassen, um extreme nächtliche Blutdruckabfälle zu vermeiden, es jedoch keinen Beweis gibt, dass dies bei Glaukom hilft, und ein Anheben des nächtlichen Blutdrucks dem Herzen schaden könnte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kurz gesagt, wir wissen, dass niedriger Perfusionsdruck ein Risiko darstellt, aber uns fehlen Daten, die zeigen, dass die Korrektur des Blutdrucks Glaukomschäden behebt. Die meisten Augenärzte werden Bluthochdruck wie üblich behandeln (um die allgemeine Gesundheit zu schützen), aber eine übermäßig aggressive Blutdrucksenkung in der Nacht bei Glaukompatienten vermeiden. Sie haben keine spezifische Blutdruck- oder Perfusionstherapie, die für Glaukom zugelassen ist.

Management der nächtlichen Hypotonie

Eng verbunden mit dem Blutdruck ist das Problem der nächtlichen Hypotonie – das Phänomen des Blutdruckabfalls während des Schlafes. Bei manchen Menschen sinkt der Blutdruck nachts von Natur aus um 20–30 % (sogenannte „Dipper“), bei einigen wenigen sinkt er jedoch noch stärker. Studien haben übermäßige nächtliche Blutdruckabfälle mit einer Verschlechterung des Glaukoms in Verbindung gebracht. Zum Beispiel hatten Glaukompatienten mit einem nächtlichen Blutdruckabfall von mehr als 10 % einen schnelleren Gesichtsfeldverlust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Das Problem ist, dass wir diesen Abfall nicht einfach „behandeln“ können. Einige Ärzte überprüfen den nächtlichen Blutdruck eines Patienten (mit einem 24-Stunden-Monitor), wenn das Glaukom trotz kontrolliertem IOD fortschreitet. Ist der Abfall sehr stark, könnten sie die Medikation des Patienten überprüfen (z. B. blutdrucksenkende Pillen auf einen früheren Zeitpunkt am Tag verlegen oder Dosierungen anpassen) in der Hoffnung, den Abfall zu mindern.

Aber nochmals: Keine Studie hat getestet, ob diese Anpassungen tatsächlich die Sehkraft verbessern. Die bisherigen Beweise sind lediglich beobachtend: Ein niedriger nächtlicher Blutdruck scheint schlecht für das Glaukom zu sein. Es ist sinnvoll, extreme Hypotonie zu vermeiden (auch für die allgemeine Gesundheit), aber ob dies Glaukomschäden rückgängig machen kann, ist unbekannt. Derzeit ist das Management des nächtlichen Blutdrucks eher eine vorsorgliche Diskussion mit Ärzten als eine bewährte Therapie.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bestimmte Medikamente und Maßnahmen zwar theoretisch den okulären Blutfluss erhöhen können, wir aber noch keine Beweise dafür haben, dass sie bei Glaukompatienten zu tatsächlichen Sehverbesserungen führen. Eine verbesserte Perfusion kann dazu beitragen, verbleibende Nervenzellen zu schützen, aber Studien haben keine klare funktionelle Verbesserung gezeigt, die ausschließlich auf einen erhöhten Blutfluss zurückzuführen ist.

Perfusion vs. Druck trennen: Studiendesigns

Eine Herausforderung besteht darin, dass die meisten Methoden zur Verbesserung der Perfusion auch den IOD verändern oder umgekehrt. Zum Beispiel senken Glaukomoperationen oder -tropfen normalerweise den IOD, was den Perfusionsdruck automatisch erhöht (da der Augendruck niedriger ist). Studien haben gezeigt, dass Patienten nach Trabekulektomie oder Shunt-Operationen oft innerhalb weniger Monate eine höhere Gefäßdichte bei der OCT-A aufweisen (was eine bessere Perfusion widerspiegelt) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Veränderungen treten tendenziell in Bereichen auf, in denen Nervengewebe noch vorhanden ist. Da eine Operation jedoch auch den IOD drastisch senkt, ist es schwer zu wissen, ob eine Verlangsamung des Sehverlusts auf den Druckabfall oder den erhöhten Blutfluss zurückzuführen ist.

Ähnlich verwenden einige Glaukomstudien verschiedene Medikamente, um Effekte zu isolieren. Beispielsweise wurde in einer Crossover-Studie Patienten ein Tropfen verabreicht, der den Blutdruck stabilisiert (Dorzolamid), im Vergleich zu einem anderen Tropfen (Timolol), der den Blutdruck am Abend stärker senken kann. Die Dorzolamid-Gruppe zeigte kleinere Schwankungen sowohl des Augeninnendrucks als auch des systemischen Blutdrucks während des Tages (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dieses Design zeigt, wie man den IOD annähernd konstant halten könnte, während die systemische Perfusion verändert wird. Doch selbst in solchen Studien wurde der Zusammenhang mit tatsächlichen Sehveränderungen nicht gemessen.

Zukünftige Studien könnten expliziter konzipiert werden, um diese Faktoren zu trennen. Eine Idee ist eine 2×2 faktorielle Studie, bei der ein Faktor die IOD-Senkung (z. B. Operation oder Prostaglandin-Tropfen) und der andere eine Perfusionsintervention (z. B. ein Vasodilatator-Tropfen oder zeitgesteuerte Blutdruckkontrolle) ist. Patienten würden auf alle Kombinationen randomisiert und die Gesichtsfeldergebnisse verglichen. Ein anderer Ansatz ist die Verwendung des Partnerauges als Kontrolle: zum Beispiel die Gabe eines perfusionsgerichteten Medikaments an ein Auge und ein neutrales Placebo an das andere, während beide Augen eine ähnliche IOD-Kontrolle aufweisen. Forscher könnten dann Veränderungen des OCT-A-Flusses und der Sehfunktion in jedem Auge separat messen.

Tierstudien oder kurzfristige „Challenge“-Tests können ebenfalls helfen, Faktoren zu isolieren. Einige Experimente erhöhen beispielsweise absichtlich den Blutdruck (mit Medikamenten) bei einem Tier mit festem IOD, um zu sehen, ob sich die Funktion der Netzhautzellen verbessert. Andere messen die Netzhautdicke und Perfusion vor und nach künstlicher Induktion von Blutflussänderungen. Beim Menschen könnten prospektive Studien den ambulanten Blutdruck überwachen und Gesichtsfelder über die Zeit rigoros aufzeichnen, um zu sehen, ob eine Intervention, die den durchschnittlichen Perfusionsdruck erhöht (ohne den IOD weiter zu senken), den Schaden verlangsamt.

Derzeit stammen die besten Hinweise aus Korrelationsstudien: z. B. fanden Park et al., dass Augen, die nach einer Operation größere OCT-A-Perfusionsgewinne zeigten, tendenziell einen langsameren Gesichtsfeldverlust aufwiesen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da der IOD jedoch ebenfalls sank, sind hochwertige Studien erforderlich, um eine Kausalität zu beweisen. Die Gestaltung dieser Studien erfordert eine sorgfältige Kombination von Interventionen, die Kontrolle von Störfaktoren und die Auswahl sensitiver Endpunkte.

Potenzielle vaskuläre Endpunkte für die Reversibilität

Wenn Blutflusstherapien potenziell dysfunktionale Neuronen „aufwecken“ könnten, wie würden wir vorhersagen, wer sich verbessern kann? Die OCT-A könnte prädiktive Endpunkte bieten. Eine vielversprechende Idee ist, dass die restliche Gefäßdichte in Bereichen mit noch intakter Nervenfaserschicht die Wiederherstellbarkeit kennzeichnen könnte. Zum Beispiel zeigten nach einer Operation Regionen des Sehnervs mit nur leichter Nervenfaserverdünnung und mäßigem Perfusionsverlust eine Reperfusion bei der OCT-A (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese teilweise lebensfähigen Bereiche könnten Zellen beherbergen, die ihre Funktion wiedererlangen könnten, sobald der Blutfluss wiederhergestellt ist. Im Gegensatz dazu zeigten Regionen mit schwerem Nervenverlust kaum Erholung, selbst wenn die Perfusion verbessert wurde. Somit könnte die Kartierung der peripapillären Gefäßdichte zusammen mit der Nervenfaserdicke Bereiche von „schlafenden“ Nervenfasern aufzeigen.

Ähnlich wurden Zunahmen der tiefen Kapillardichte des Sehnervenkopfes mit besseren Ergebnissen in Verbindung gebracht. In einer Studie hatten Patienten, deren tiefe ONH-Gefäßdichte sich nach der Operation verbesserte, deutlich weniger Gesichtsfeldprogression als diejenigen, deren tiefer Fluss sich nicht erholte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies deutet darauf hin, dass die Überwachung des tiefen Kapillarplexusflusses ein funktioneller Biomarker sein könnte.

Für die Makula ist auch die foveale avaskuläre Zone (FAZ) von Interesse. Eine Abnahme der FAZ-Fläche (was mehr Kapillaren oder weniger nicht-perfundierten Bereich bedeutet) wurde beobachtet, wenn der IOD gesenkt wurde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Obwohl die FAZ-Größe hauptsächlich bei Netzhauterkrankungen untersucht wird, könnte sie als vaskulärer Endpunkt in Glaukomstudien dienen, die auf die Perfusion abzielen. Wenn das Senken des IOD oder die Gabe eines Vasodilatators die FAZ verkleinert oder die makuläre Kapillardichte erhöht, könnte dies auf eine verbesserte zentrale Perfusion hinweisen, die das zentrale Sehen verbessern könnte. Eine chirurgische Studie stellte fest, dass FAZ- und tiefe Plexus-Messungen sensitiv auf die IOD-Reduktion reagierten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), was ihre potenzielle Nutzung als Endpunkte impliziert.

Zusammenfassend könnten mögliche vaskuläre Endpunkte umfassen: peripapilläre Kapillardichte in erhaltenen Nervenzonen, tiefe Gefäßdichte des Sehnervenkopfes, makuläre Gefäßdichte (insbesondere im tiefen Plexus) und FAZ-Fläche. Eine höhere Perfusion in diesen Messungen – oder signifikante Zunahmen nach der Behandlung – könnten vorhersagen, welche Augen „wiederherstellbare“ Neuronen besitzen. Diese OCT-A-Metriken, möglicherweise kombiniert mit strukturellen Messungen (wie der Dicke der retinalen Ganglienzellen), können klinischen Studien helfen, Patienten auszuwählen, die am wahrscheinlichsten von Perfusionsbehandlungen profitieren.

Fazit

Glaukom wird primär durch Senkung des Augendrucks behandelt, es gibt jedoch klare Beweise dafür, dass eine schlechte Durchblutung mit einer Verschlechterung des Glaukoms verbunden ist. Die OCT-Angiographie hat gezeigt, dass eine reduzierte Gefäßdichte am Sehnerv und an der Makula mit einer schlechteren Sehkraft einhergeht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ob die Wiederherstellung der Perfusion die Sehkraft tatsächlich verbessern kann, ist jedoch unbewiesen. Tier- und Laborstudien deuten auf mögliche Vorteile hin (zum Beispiel erweitern Rho-Kinase-Inhibitoren okuläre Gefäße (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), aber klinische Sehverbesserungen durch rein vaskuläre Behandlungen sind noch nicht gesichert. Eine sorgfältige Kontrolle des systemischen Blutdrucks ist wichtig, doch gibt es keine Studienbelege dafür, dass ein Anheben des Blutdrucks oder die Verhinderung nächtlicher Abfälle einen Gesichtsfeldverlust rückgängig macht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Zukünftige Forschung sollte versuchen, vaskuläre Effekte von IOD-Effekten zu trennen. Dies könnte Studien umfassen, bei denen der IOD konstant gehalten wird, während eine Blutflussintervention angewendet wird, oder die Verwendung des Partnerauges als interne Kontrolle. Das Ziel wäre es, zu sehen, ob eine erhöhte Perfusion allein das Fortschreiten verlangsamt oder sogar die Funktion wiederherstellt. Mittlerweile bietet die OCT-A Werkzeuge, um zu beurteilen, welche Patienten sich erholen könnten. Zum Beispiel könnten Augen mit mäßigem Gefäßverlust, aber relativ erhaltenem Nervengewebe eine Chance auf Verbesserung haben, sobald der Fluss verstärkt wird (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studien könnten Veränderungen der Gefäßdichte als frühen Endpunkt nutzen, um vorherzusagen, ob sehretternde Effekte folgen werden.

Vorerst sollten Patienten verstehen, dass die Aufrechterhaltung der Augendruckkontrolle immer noch die Hauptstrategie ist. Vaskuläre Faktoren sind ein aktives Forschungsgebiet, aber wir können noch keine Wiederherstellung der Sehkraft durch „Steigerung des Blutflusses“ versprechen. In der Praxis können Ärzte Blutdruckmuster (insbesondere nächtliche Abfälle) überwachen und Glaukommedikamente wählen, die die Perfusion nicht übermäßig beeinträchtigen, aber evidenzbasierte Wege zur Wiederherstellung verlorener Sehkraft durch Perfusionsänderungen sind noch im Entstehen. Die OCT-A hat den Zusammenhang zwischen Blutfluss und glaukomatösem Sehverlust gestärkt, und laufende Studien werden klären, ob eine Verbesserung des Flusses eines Tages zu echten funktionellen Verbesserungen führen kann.

Quellen: Aktuelle Glaukomforschungsstudien und Übersichten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).