Předpovídání glaukomu, než se projeví: Jak blízko jsme k genetickým rizikovým skóre, která skutečně mění výsledky léčby pacientů?
Glaukom – skupina onemocnění poškozujících zrakový nerv – je celosvětově hlavní příčinou nevratné slepoty (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Celosvětově postihuje desítky milionů lidí a očekává se, že s narůstajícím stárnutím populace tento počet poroste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nejčastější forma, primární glaukom s otevřeným úhlem (POAG), je ve svých raných fázích často němá (bezpříznaková). Ve skutečnosti odhady studií ukazují, že zhruba polovina případů glaukomu zůstává nediagnostikována, dokud nezačne ztráta zraku (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To je nešťastné, protože včasná detekce je důležitá: standardní léčba (oční kapky, laser nebo chirurgický zákrok ke snížení nitroočního tlaku) může účinně zpomalit nebo zastavit progresi, pokud je zahájena včas (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Plíživý nástup glaukomu, avšak jeho léčitelnost, z něj činí ideálního kandidáta pro prediktivní screening. Genetika nabízí jednu slibnou cestu. POAG je vysoce dědičný – prvostupňoví příbuzní mají asi 9x vyšší riziko než průměr! (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Odhady dědičnosti POAG se pohybují kolem 70–80 % (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto skutečnosti naznačují, že DNA člověka obsahuje cenné stopy o jeho budoucím riziku glaukomu.
Rané kliniky dlouho testovaly na vzácné monogenní mutace (např. MYOC, OPTN) u rodin s juvenilním nebo časným nástupem glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Avšak takovéto mendelovské varianty představují pouze malou menšinu případů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Většina glaukomů je polygenní: ovlivněna mnoha běžnými genetickými variantami, z nichž každá přispívá malým rizikem. Během posledního desetiletí velké celogenomové asociační studie (GWAS) identifikovaly stovky genomových lokusů spojených s glaukomem a souvisejícími rysy (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Například studie z roku 2023 (N > 600 000 Evropanů plus kohorty s různým původem) nalezla 263 nezávislých rizikových lokusů a dále je rozšířila na 312 lokusů zahrnutím rozmanitých populací (www.nature.com). Tyto objevy přesahují geny související s nitroočním tlakem – zahrnují faktory zapojené do struktury zrakového nervu a dokonce i imunitní dráhy. Takto bohatá genetická data vyvolávají otázku: můžeme shrnuté dědičné riziko jednotlivce do jediného skóre, které smysluplně předpovídá budoucí glaukom?
Polygenní riziková skóre pro glaukom
Polygenní rizikové skóre (PRS) dělá přesně to: sčítá malé efekty tisíců běžných genetických variant do jednoho čísla (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Jednoduše řečeno, PRS odhaduje, jak DNA člověka ovlivňuje jeho šanci na rozvoj onemocnění. Důležité je, že PRS není diagnóza – je to pravděpodobnostní odhad rizika (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Pro glaukom nyní vědci vytvořili PRS s využitím dobře zavedených rizikových variant a testovali je ve velkých kohortách. Výsledky jsou povzbudivé: lidé v nejvyšších percentilech glaukomového PRS mají podstatně vyšší riziko onemocnění než ti s průměrnými skóre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Například jedna studie v australské populaci použila stovky variant souvisejících s očním tlakem a tvarem zrakového nervu. Jedinci v nejvyšším decilu PRS měli přibližně 5–6krát vyšší pravděpodobnost vzniku glaukomu ve srovnání s těmi v nejnižším decilu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jiné komplexní PRS (využívající tisíce SNP pro glaukom a související rysy) ukázalo ještě větší efekt: nejvyšší decil měl zhruba 10–20x vyšší riziko glaukomu oproti nejnižšímu decilu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prakticky řečeno, přidání PRS ke konvenčním rizikovým faktorům zvyšuje přesnost predikce, u koho glaukom vznikne. Například nedávná analýza čtyř velkých kohort evropského původu zjistila, že model s věkem, pohlavím, vysokým očním tlakem a rodinnou anamnézou měl shodu (C-statistiku) přibližně 0,75. Přidání glaukomového PRS ji zvýšilo na ~0,82 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – což je podstatné zlepšení. Ve stejné studii měli pacienti v nejvyšším kvintilu PRS ~4–5krát vyšší pravděpodobnost vzniku glaukomu než ti ve středním kvintilu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Zejména vyšší skóre PRS korelovala také s závažnějším průběhem onemocnění: jedinci s nejvyšším rizikem byli diagnostikováni mladší, měli větší zrakové nervy a s větší pravděpodobností potřebovali chirurgický zákrok kvůli glaukomu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Souhrnně řečeno, současné modely PRS pro glaukom dokážou stratifikovat riziko. Ti, kteří se nacházejí v horních několika procentech PRS, mají mnohonásobně vyšší pravděpodobnost onemocnění než průměr. Tyto nálezy byly reprodukovány nezávislými skupinami: například MacGregor et al. zjistili ~5,6x vyšší riziko pro jedince v nejvyšším decilu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), a Gao et al. uvedli 10–20x vyšší riziko pro extrémní decily (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Přidání PRS k jednoduchým klinickým faktorům konzistentně zlepšuje modely predikce rizika (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V praxi to znamená, že bychom jednoho dne mohli prověřovat DNA člověka, abychom se rozhodli, jak agresivně hledat glaukom.
Výkon napříč populacemi
Většina vývoje PRS se dosud soustředila na osoby evropského původu, což představuje výzvy pro širší využití. Při testování v jiných skupinách evropské skóre stále detekuje určité riziko, ale se sníženou přesností. Například PRS odvozené z dat UK Biobanky poskytlo AUC ~0,79 u Evropanů, ale pouze ~0,76 u Jihovýchodních Asiatů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To znamená, že fungovalo, ale o něco hůře. V populacích afrického původu vykazují publikované PRS ještě omezenější výkon. Nedávná analýza JAMA Ophthalmology téměř 80 000 subjektů z Afriky a Evropy zjistila, že nejvyšší kvintil PRS ve skupinách afrického původu skutečně měl vyšší riziko glaukomu, ale celková prediktivní síla (AUC) byla mnohem nižší než u Evropanů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stručně řečeno, PRS se přenáší napříč rodovými liniemi, ale neúplně (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To podtrhuje potřebu větších, rozmanitějších genetických studií. Probíhají snahy (např. globální konsorcia, spolupráce s biobankami) o zahrnutí Asiatů, Afričanů, Latinoameričanů a dalších, což by mělo vést ke zlepšení skóre pro všechny.
Umělá inteligence a integrovaná predikce
Kromě samotné genetiky mnoho skupin využívá umělou inteligenci (AI) a strojové učení (ML) k vytváření bohatších nástrojů pro hodnocení rizika glaukomu. AI dokáže zpracovat komplexní data – klinické informace, zobrazovací data a genetiku – a detekovat vzorce, které lidé nemohou. Nedávné recenze uvádějí, že modely ML zahrnující konvenční rizikové faktory (věk, nitrooční tlak, měření zrakového nervu/vláken sítnice, rodinná anamnéza) spolu s zobrazovacími a genomovými daty dosahují vysoké přesnosti (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Například algoritmy hlubokého učení byly trénovány na standardních očních vyšetřeních (jako jsou barevné snímky očního pozadí nebo skeny optické koherenční tomografie) k predikci budoucího glaukomu. Jedna významná studie použila základní snímky očního pozadí od lidí s oční hypertenzí a dosáhla přesnosti přibližně 0,88 při predikci, u koho se glaukom rozvine o 1–3 roky později (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Externí validace uvedla AUC ~0,88–0,89 pro takové predikce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto modely se dokonce naučily odhadovat tloušťku vrstvy retinálních nervových vláken z fotografií; oči s tenčí předpovězenou vrstvou nervových vláken na začátku měly výrazně vyšší budoucí riziko (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Mezitím je slibné také strojové učení (ML) na elektronických zdravotních záznamech (EHR). V jedné velké multicentrické studii algoritmy využívající diagnózy, léky, laboratorní hodnoty a demografické údaje identifikovaly pacienty s vysokým rizikem glaukomu 1 rok před nástupem s AUC ≥0,81 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Další model hlubokého učení (Ha et al.) kombinoval snímky očního pozadí s klinickými daty a dosáhl AUC 0,98–0,99 pro predikci rozvoje glaukomu s normálním tlakem u rizikových pacientů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Důležité je, že tyto nástroje AI často označují známé rizikové rysy (např. vyšší výchozí oční tlak nebo tenčí vrstvy nervových vláken) jako nejpřediktivnější vstupy.
Dosud se většina predikcí AI zaměřovala spíše na snímky očních bulbů a klinická data než na samotnou genetiku. Budoucí modely by však mohly integrovat PRS jednotlivce jako další vstup. V jiných oborech (jako kardiologie a onkologie) hybridní modely kombinující PRS, životní styl a zobrazování vykazují nejlepší výsledky. U glaukomu se tento přístup teprve začíná uplatňovat. Nedávná narativní recenze zdůrazňuje potenciál ML a uvádí, že moderní algoritmy (náhodné lesy, podpůrné vektorové stroje atd.) dokážou zpracovat multimodální vstupy pro hodnocení rizika na úrovni populace i pro personalizované predikce (www.sciencedirect.com). Tyto nástroje by nakonec mohly přizpůsobit intenzitu screeningu, intervaly sledování nebo dokonce preventivní léčbu na základě celkového rizikového profilu osoby.
Klinické využití: Screening a včasná intervence
Pokud jsou genetická riziková skóre (a nástroje AI) tak slibná, kdy se dostanou do klinické praxe? V současnosti rutinní genetický screening na glaukom není standardní praxí. Zdravotnické systémy obecně neprovádějí screening glaukomu u široké veřejnosti žádnou metodou (ani klinickými vyšetřeními), protože univerzální screening se neukázal jako nákladově efektivní (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Místo toho se mnoho programů zaměřuje na vysoce rizikové skupiny: například osoby afrického původu nebo osoby s rodinnou anamnézou, u kterých je známa vyšší prevalence glaukomu. V Austrálii současné směrnice doporučují, aby prvostupňoví příbuzní pacientů s glaukomem zahájili oční vyšetření 5–10 let před věkem nástupu onemocnění u příbuzného (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lidem afrického původu se doporučuje začít se screeningem kolem 40 let, ve srovnání s 50 lety pro osoby evropského původu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobné cílené screeningové směrnice existují i jinde.
Zavedení genetického screeningu (jako je test PRS) do rutinní péče bude vyžadovat, aby se sešlo několik faktorů. Náklady jsou jedním z faktorů. Technologie genotypizace se stává velmi dostupnou (levné SNP mikročipy nebo sekvenování), ale celkový screeningový program má stále náklady: laboratorní zpracování, analýza dat a následné návštěvy. Předběžné zdravotně-ekonomické modely naznačují, že by myšlenka mohla být nákladově efektivní. Například Liu et al. (2022) modelovali screening založený na PRS ve Spojeném království a Austrálii a odhadli inkrementální poměry nákladové efektivity blížící se 25 000 £ – 34 000 Ott$ za rok života upravený o kvalitu – v rámci typických prahů ochoty platit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V jejich simulaci měl cílený program využívající PRS zhruba 60–80% šanci, že bude v těchto zemích považován za nákladově efektivní. Podobné analýzy u jiných onemocnění také dospěly k optimistickým závěrům. Tyto modely však závisí na předpokladech (náklady na test, prevalence glaukomu, účinnost léčby), které musí být ověřeny v reálném světě.
Proveditelnost a pracovní postupy jsou další překážkou. Oční kliniky a primární péče by musely sbírat vzorky DNA (např. sliny nebo krev), provádět genotypizaci, vypočítávat PRS a poté je interpretovat. To vyžaduje infrastrukturu (laboratoře, software) a vyškolený personál (genetické poradce, oftalmology znalé genomiky). Důležité je, že lékaři by potřebovali jasné pokyny, jak postupovat s informacemi z PRS. Například při jaké prahové hodnotě genetického rizika by měl být pacient odeslán na častější oční vyšetření? Rané studie ukázaly, že personalizované zprávy o riziku pomáhají pacientům porozumět výsledku jejich PRS a jeho důsledkům (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Jedna studie dokonce navrhla grafické formáty zpráv a zjistila, že laici dávají přednost vizuálním prvkům absolutního rizika s doporučeními pro následná opatření (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Taková práce v oblasti komunikace rizika bude zásadní před širokým přijetím.
Možná největší nutností je důkaz, že screening založený na PRS skutečně zlepšuje výsledky. Z dřívějších studií víme, že léčba lidí s vysokým očním tlakem snižuje progresi onemocnění. Například klasická studie léčby oční hypertenze ukázala, že snížení tlaku u vysoce rizikových jedinců snížilo rozvoj glaukomu zhruba o polovinu. Tato studie se však zaměřila na klinické rizikové faktory (oční tlak), nikoli na genetiku. Stále potřebujeme důkaz, že sdělení někomu, že má vysoké genetické riziko – a následná intervence – zabrání ztrátě zraku. To by pravděpodobně vyžadovalo kontrolované studie: např. randomizovat jedince s vysokým PRS k časnější léčbě oproti standardní péči a sledovat výsledky zraku. Takové studie trvají léta.
Probíhající studie a snahy o implementaci
Naštěstí se výzkumné skupiny již mnoha z těchto otázek zabývají. V Austrálii je studie GRADE (Genetic Risk Assessment of Degenerative Eye disease) prospektivní studie, která začala nábor účastníků kolem roku 2023 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Přibližně 1 000 náhodně vybraných dospělých nad 50 let bude mít genotypizovanou DNA. Bude vypočítáno jejich PRS pro glaukom a AMD a poté budou výzkumníci porovnávat prevalenci onemocnění v horním, středním a dolním decilu PRS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pokud skupina s vysokým PRS skutečně vykáže výrazně více nediagnostikovaného glaukomu ve srovnání se skupinami s nižším PRS, bude to silný důkaz konceptu pro klinickou validitu a pro cílený screening. Doplňková studie (pokus INSiGHT) posuzuje psychologický dopad sdělení lidem jejich výsledků PRS pro glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Výzkumníci ze studie GRADE pozvou účastníky z velmi vysokých, velmi nízkých a průměrných skupin PRS k obdržení výsledku jejich rizika a poté je budou sledovat pomocí dotazníků. To poskytne informace o tom, jak pacienti reagují na genetické rizikové informace – doufejme, že to poskytne vodítko pro poradenství a souhlas před širším zavedením.
Kromě Austrálie je aktivních několik mezinárodních skupin. Norská studie Trøndelag Health Study (HUNT) vyhodnocuje PRS ve své populaci. Britská Biobanka Spojeného království a další kohorty vygenerovaly modely PRS (jak je vidět ve výše uvedených studiích). Soukromé společnosti a kliniky v některých zemích nabízejí genetické panely pro oční onemocnění (obvykle se zaměřují na monogenní geny) a některé mohou zahrnovat PRS pro běžná oční onemocnění jako experimentální doplněk. Nicméně, podle našich znalostí žádný odborný orgán v současné době nedoporučuje rutinní testování PRS na glaukom u asymptomatických jedinců.
Co potřebují vědět pacienti a poskytovatelé oční péče
Pro pacienty s rodinnou anamnézou glaukomu zůstává aktuální doporučení: informujte svého očního lékaře a zvažte dřívější a častější oční vyšetření. Skutečnost, že POAG je dědičný, znamená, že vaše riziko je zvýšené, ale genetika je jen jedním dílkem skládačky. Žádný test jednoho genu vám nemůže definitivně říci, zda dostanete glaukom. V případech velmi časného nástupu glaukomu je k dispozici genetické testování na mendelovské geny (např. mutace MYOC) a může být doporučeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pro typický glaukom s nástupem v dospělosti budou testy PRS pravděpodobně dostupné (některé přímé genetické testy pro spotřebitele nyní uvádějí skóre glaukomu), ale mějte na paměti, že tato skóre jsou stále experimentální. Pokud je použijete, čiňte tak pod vedením lékaře nebo genetického poradce. Vysoké PRS by mělo vést k akci – obvykle to znamená ostražitější oční screening a kontrolu rizikových faktorů (zaměření se na ještě nižší oční tlak, pečlivou kontrolu zrakových nervů). Pro ty s nízkým PRS je lákavé se uvolnit, ale klinické rizikové faktory stále hrají roli. Nízké genetické riziko nezaručuje, že se u vás nevyvine glaukom, pokud například máte vysoký oční tlak nebo jiné rizikové faktory. PRS by tedy mělo doplňovat, nikoli nahrazovat, standardní péči.
Pro výzkumníky a kliniky je plán jasný, ale náročný. Klíčové oblasti zájmu zahrnují:
- Diverzifikovat data. Musíme vytvořit velké soubory dat GWAS a biobank, které zahrnují neevropské populace, aby PRS mohly být spravedlivé.
- Upřesnit skóre. Vícerysové a vícenárodní metody (jako nedávná GWAS Nature Genetics (www.nature.com)) mohou přinést výkonnější skóre. Mohou se také objevit specializovaná skóre (např. zaměřená na glaukom s normálním vs. vysokým tlakem).
- Validovat v klinikách. Potřebujeme studie nebo observační studie (jako GRADE), které prokážou, že intervence řízené PRS skutečně zlepšují výsledky u pacientů (lepší zachování zraku) ve srovnání s běžnou péčí.
- Integrovat s dalšími technologiemi. Kombinace PRS s modely AI založenými na očních skenech nebo datech z EHR by mohla přinést nástroje pro hodnocení rizika nové generace.
- Řešit etické a ekonomické otázky. Vypracovat nejlepší způsob nabídky testování PRS (sdílení nákladů, souhlas, vrácení výsledků) a potvrdit, že cílený screening je v reálných zdravotnických systémech skutečně nákladově efektivní.
Celkově vzato, polygenní hodnocení rizika pro glaukom je dozrávající obor. Nedávné rozsáhlé genetické studie odhalily stovky rizikových variant (www.nature.com). Metody AI trénované na očních snímcích a zdravotních záznamech posouvají hranice predikce glaukomu roky předtím, než dojde ke ztrátě zraku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). První data ukazují, že PRS dokáže identifikovat skupiny s 4–20x vyšším rizikem glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Avšak plné realizování potenciálu – přeměna rizikových skóre na lepší výsledky pro pacienty – bude vyžadovat více důkazů a pečlivou implementaci. Probíhající studie jako GRADE a INSiGHT poskytnou klíčové poznatky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Závěr: Blížíme se k tomu, abychom byli schopni předpovědět glaukom dříve, než se projeví, ale ještě tam úplně nejsme. Současné modely PRS dokážou určit, kdo je geneticky predisponován k glaukomu, a AI pomáhá tuto informaci využívat. Aby však takové nástroje skutečně změnily péči o pacienty, musíme v praxi prokázat, že identifikace vysoce rizikových jedinců (prostřednictvím genetiky nebo AI) nám umožňuje zasáhnout dříve a snížit ztrátu zraku. To se pravděpodobně uskuteční krok za krokem: větší validační studie, následované pilotními screeningovými programy a nakonec integrací do oftalmologických směrnic. Mezitím by pacienti s rodinnou anamnézou měli pokračovat v pravidelných očních kontrolách a diskutovat o jakémkoli genetickém testování nebo studiích se svými lékaři. Ačkoli dnes není rutinní, genetické hodnocení rizika pro glaukom je v naší blízké budoucnosti skutečnou možností – takovou, která může konečně převážit misky vah směrem k včasné detekci a prevenci tohoto zraku ohrožujícího onemocnění.