Předpověď obnovy zraku při glaukomu: 5letý, 10letý a 20letý výhled

Glaukom způsobuje progresivní ztrátu gangliových buněk sítnice (RGCs), které posílají zrakové signály z oka do mozku. Dnešní léčba (léky, lasery nebo chirurgie) pouze snižuje oční tlak, což může zpomalit ztrátu zraku, ale nemůže obnovit ztracené nervové buňky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ve skutečnosti, jak uvádí jedna nedávná recenze, „kontrola [očního tlaku] u některých pacientů může být marná při zpomalování progrese onemocnění“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nový výzkum se zaměřuje na tři přístupy: neurozáchranu k záchraně nebo posílení přežívajících RGCs; bioelektronickou/kortikální augmentaci k obejití poškození; a skutečnou regeneraci nebo náhradu poškozených buněk. Tyto přístupy mají velmi odlišné časové osy. Níže vysvětlíme, co naznačují současné studie a regulační cesty pro každou kategorii, za použití optimistických, základních a konzervativních scénářů.

Krátkodobý výhled (měsíce–roky): Neurozáchrana a Neurozlepšení

V několika příštích letech bude důraz kladen na neuroprotekci/neurozlepšení – terapie, které se snaží zachovat nebo mírně zlepšit funkci stávajících RGCs spíše než je znovu vypěstovat. Studie identifikovaly faktory (jako jsou neurotrofiny nebo genové signály), které pomáhají poškozeným RGCs přežít. Například genová terapie u myší prokázala dramatickou ochranu RGCs: jeden tým z Harvardu použil tři Yamanaka reprogramovací faktory u myší s glaukomem a zjistil, že se poškozené zrakové nervy regenerovaly a zrak se zlepšil (www.brightfocus.org). Tento důkaz konceptu je vzrušující, ale stále je velmi v rané fázi (u myší) a daleko od léčby u lidí.

Klinicky vzato, probíhá několik raných studií na lidech. Například studie Fáze 1 použila oční kapky obsahující nervový růstový faktor (rhNGF) u pacientů s glaukomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kapky byly bezpečné a dobře snášené, ale malá studie neprokázala statisticky významné zlepšení zraku oproti placebu (i když byly náznaky přínosu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, žádný záchranný lék dosud neprošel studiemi. Recenze se shodují, že většina neuroprotektivních strategií (léky, doplňky nebo buňky), které fungují u zvířat, „vyústila v klinicky schválenou terapii [pro glaukom]“ jen ve vzácných případech a že „cesta k neuroprotekci glaukomu zůstává dlouhá“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Někteří pacienti a lékaři zkoušejí volně prodejné doplňky (jako je citikolin, ginkgo nebo nikotinamid) nebo systémové léky (např. brimonidinové oční kapky) v naději na účinek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale žádný z nich neprokázal obnovu zraku.

Související myšlenkou je elektrická stimulace zrakového nervu nebo sítnice. Malé klinické studie testovaly umístění elektrod v blízkosti oka pro dodávání krátkých proudů s cílem zpomalení degenerace. Povzbudivě, jedna studie transorbitální stimulace zrakového nervu (ONS) uvedla, že po sérii neinvazivní stimulace asi 63 % léčených očí nevykazovalo další ztrátu zrakového pole po dobu přibližně 1 roku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, zrak většiny očí se po léčbě stabilizoval. To naznačuje, že elektrická neuromodulace může zastavit progresi u některých pacientů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednalo se však o nekontrolované nálezy a je třeba je potvrdit ve větších studiích. Ve skutečnosti probíhá velká multicentrická studie (studie „VIRON“), která nyní testuje opakovanou transorbitální stimulaci střídavým proudem (rtACS) versus placebo u pacientů s glaukomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rané malé studie naznačovaly mírné zlepšení zrakového pole z rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale důkazy jsou stále omezené. Výsledky studie VIRON (očekávané v příštích letech) budou klíčovým bodem zlomu pro tento přístup.

Časový horizont (krátkodobý): Během příštích 3–5 let můžeme očekávat více studií Fáze 1/2 neuroprotektivních terapií (léky, růstové faktory, genové vektory). Pokud budou některé úspěšné, mohly by vést k rychlému schválení FDA nebo schválení v pozdější části tohoto desetiletí. Je však realistické očekávat nanejvýš jen mírné přínosy pro zrak. V nejlepším případě by lék mohl zpomalit ztrátu zraku nebo způsobit mírné zlepšení. V základním scénáři mohou tyto terapie vykazovat trendy, ale nepodaří se jim dosáhnout dostatečného pokroku pro schválení. V konzervativním scénáři se mohou zastavit (jako kapky s NGF) a vyžadovat mnoho dalších let výzkumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pacienti by neměli očekávat vyléčení v příštích několika letech — většina studií se zaměřuje pouze na zpomalení nebo mírné zlepšení zraku, nikoli na obnovení toho, co již bylo ztraceno.

Střednědobý výhled (5–10 let): Elektrická/Bioelektronická augmentace

V příštích 5–10 letech můžeme zaznamenat sofistikovanější bioelektronická zařízení a genově založenou augmentaci zraku. Tyto přístupy se snaží obejít nebo kompenzovat ztracenou funkci RGCs:

- Sítnicové/kortikální protézy: Zařízení jako sítnicové implantáty (např. Argus II) a kortikální implantáty mají za cíl uměle generovat vizuální signály. Zatímco Argus II (implantát drátu v sítnici) byl vytvořen pro onemocnění sítnice, podobné myšlenky platí i pro glaukom: pokud je zrakový nerv mrtvý, můžete zcela vynechat oko a stimulovat mozek. V roce 2016 společnost Second Sight (výrobce zdravotnických prostředků) oznámila první aktivaci svého kortikálního implantátu Orion u pacienta slepého z různých příčin (www.biospace.com). Implantované elektrody na zrakové kůře produkovaly světelné body (fosfény), které pacient mohl vnímat (www.biospace.com). Nedávno úsilí o tuto technologii pokračovalo: k roku 2023 nová společnost Cortigent financuje mozkový implantát Orion kolem 15 milionů dolarů zaměřeným na obnovu zraku (spectrum.ieee.org). Tyto implantáty zůstávají experimentální, ale demonstrují, že určité zrakové vnímání lze dosáhnout přímou stimulací mozku.

- Optogenetika a genová augmentace: Další střednědobou strategií (většinou ve fázi výzkumu) je optogenetika: použití genové terapie k tomu, aby zbývající sítnicové buňky byly citlivé na světlo. Například experimentální lék „MCO-010“ je testován ve studiích u pacientů (s onemocněními sítnice, jako je Stargardtova choroba), aby se v sítnicových buňkách exprimovaly mikrobiální opsiny, což umožňuje vidění z jednoduchých světelných vstupů. V zásadě by podobná technika mohla jednoho dne pomoci pacientům s pokročilým glaukomem tím, že by zbývajícím vnitřním sítnicovým buňkám dodala citlivost na světlo. To je však stále předmětem výzkumu u onemocnění sítnice a žádná optogenetická terapie zatím není blízko schválení pro glaukom nebo jiné optické neuropatie.

- Další nervová rozhraní: Kromě zrakových protéz může budoucí výzkum „bionického oka“ zahrnovat implantáty, které se propojují se zrakovými drahami v mozku nebo oku. Například společnosti a laboratoře zkoumají bezdrátové čipy na zrakovém nervu nebo mozkovém kmeni. Jedná se o velmi rané koncepty.

Časový horizont (střednědobý): Do roku 2030 (10letý horizont) se můžeme dočkat prototypů nebo raných výsledků klinických testů. Například, pokud projekt Orion uspěje v malých studiích, robustnější mozkový implantát by mohl vstoupit do studií na lidech. Výše uvedené zprávy o financování (spectrum.ieee.org) naznačují agresivní vývoj. Optimistický scénář: Do začátku 30. let 21. století by mohla být jedno nebo dvě bioelektronická zraková zařízení dostupná několika pacientům (s vážně poškozenýma očima v důsledku glaukomu nebo jiných příčin). Nabídly by hrubé vidění (světlo/tma, tvary), nikoli vysoké rozlišení, ale dostatečné pro základní úkoly. Základní scénář: Zařízení se mohou dostat do pozdních fází studií na lidech nebo k podmíněnému schválení do poloviny 30. let 21. století, stále nabízející nízkou kvalitu vidění. Konzervativní: Technické a regulační překážky (bezpečnost mozkové chirurgie, mezery ve financování) by mohly tyto projekty zpozdit do roku 2040 a dále.

Klíčové body zlomu: výsledky jakýchkoli nových různých studií implantátů sítnice nebo mozku, předběžné podání žádostí FDA a dokonce i studie na zvířatech ukazující zlepšené rozlišení. Sledujte také vývoj injektovatelné elektroniky nebo nanotechnologií (žádné zatím v klinice, ale něco, co je třeba sledovat).

Dlouhodobý výhled (10–20+ let): Skutečná regenerace a transplantace

Nejsmělejším cílem je regenerovat nebo nahradit ztracené RGCs a rekonstruovat zrakový nerv. To je biologicky nejtěžší. V zásadě by se transplantovaly nové RGCs (z kmenových buněk nebo přeprogramovaných buněk) do sítnice a jejich dlouhé axony by se navedly zpět do zrakového centra mozku. Prakticky to čelí dvěma hlavním překážkám: zajištění přežití/integrace nových buněk v sítnici a zajištění růstu axonů přes zrakový nerv do mozku.

- Buněčná a genová terapie pro regeneraci: Vědci pracují na způsobech, jak přimět existující buňky k opětovnému růstu axonů nebo k vytvoření nových RGCs z kmenových buněk (např. indukovaných pluripotentních kmenových buněk). Experimenty na zvířatech jsou povzbudivé: například harvardští vědci ukázali, že by mohli reprogramovat starší RGCs pomocí Yamanaka faktorů a spustit u nich regeneraci axonů a obnovit zrak u myší (www.brightfocus.org). Jiné týmy odvodily buňky podobné RGCs z lidských kmenových buněk a transplantovaly je do očí hlodavců (s určitým krátkodobým přežitím) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Žádný z těchto přístupů však zatím není blízko použití u lidí.

- Překážky: Odborníci se shodují, že úplná náhrada RGCs je vzdálena mnoho let. Jedna recenze bez obalu uvádí, že transplantace RGCs „optimisticky řečeno, bude vyžadovat desetiletí, než bude možné rozumně zvážit klinický překlad“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I kdyby bylo možné vypěstovat nové RGCs, musí vytvořit správná spojení v sítnici a centrálním mozku (nesmírně složitý úkol, protože zapojení zrakového systému je komplikované). Současné kmenové buňky nebo genové přístupy jsou stále ve fázi laboratorních testů nebo raných fází na zvířatech.

Časový horizont (dlouhodobý): Hovoříme o horizontu 15–30 let (tedy daleko za rokem 2035). Optimistický: V nejlepším případě by intenzivní výzkumné financování a průlomy (např. v neurálních scaffoldách nebo genovém inženýrství) mohly vést k počátečním studiím na lidech s transplantacemi nebo regenerací RGCs během 10–20 let. I tak by plné funkční obnovení zraku pravděpodobně trvalo déle. Základní scénář: Regenerace RGCs zůstává experimentální do roku 2040, s postupnými úspěchy na cestě (částečné zapojení, organoidy atd.). Konzervativní: Může trvat několik desetiletí (50. léta 21. století nebo déle), než bude připravena jakákoli skutečná regenerativní léčba, což znamená, že současné generace se budou pravděpodobně muset spoléhat na prozatímní terapie.

Nedávná recenze to shrnuje: pouze několik experimentálních terapií dosáhlo skutečného testování na lidech a dochází k závěru, že cesta je dlouhá (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mezitím bude každý malý úspěch (např. genová terapie, která zpomaluje glaukom u primátů, nebo kmenová buňka, která vytvoří drobné nové nervové vlákno) důležitým milníkem, který je třeba sledovat.

Analýza scénářů a body zlomu

- Optimistický scénář: Během příštích 5–10 let projde několik nových léčebných postupů studiemi Fáze 2. Neuroprotektivní lék nebo genová terapie vykazující pozitivní vizuální výsledky by mohly dosáhnout schválení kolem roku 2030. Zraková protéza první generace (kortikální implantát nebo sítnicové zařízení) zahájí omezené použití u pacientů. Do roku 2040 kombinované terapie (např. genová terapie plus implantát) poskytnou pacientům novou funkční vizi. Klíčové body zlomu: zveřejnění úspěšných výsledků studií za 5–7 let, označení FDA pro průlomové terapie pro alespoň jednu terapii a demonstrace funkční regenerace zrakového nervu ve velkém zvířecím modelu.

- Základní scénář: Pokrok je stabilní, ale pomalejší. Do roku 2030 probíhají některé studie Fáze 3 pro neuroprotektivní látky a možná i podmíněné schválení implantátu. Zlepšení zraku zůstává skromné (např. mírné zachování zorného pole, šedotónové vzory z implantátů). Náhrada RGCs je stále experimentální v laboratořích. Do roku 2040 několik klinik nabízí možnosti „poslední záchrany“ (např. implantáty zrakových čipů) pro pokročilé případy. Pacienti by měli očekávat pouze postupné zlepšení rok od roku. Sledujte středně velké milníky: úspěšné střední fáze studií, publikace ukazující částečné zapojení RGCs a případné regulační pokyny pro genové terapie.

- Konzervativní scénář: Vědecké a regulační překážky zpomalují vše. Neuroprotektivní léčba vykazuje pouze minimální přínos nebo selhává ve studiích; pokrok se zastavuje. Implantáty zůstávají testy s velmi omezeným účinkem a do roku 2035 nejsou na trhu žádné produkty. Regenerativní terapie zůstávají ve výzkumu na zvířatech s nejasným překladem na lidi. V tomto případě by 20letý horizont mohl přinést nulové skutečně regenerační terapie a pacienti s glaukomem by se stále spoléhali pouze na péči snižující tlak. Body zlomu v tomto scénáři by byly negativní výsledky studií (např. selhání velké studie fáze 3) nebo bezpečnostní problémy (zánět zařízení, vedlejší účinky genové terapie).

Shrnuto, pacienti a lékaři by měli mít realistická očekávání. Žádné vyléčení není bezprostřední, ale více výzkumných cest nabízí naději. V příštích několika letech se zaměření zůstane na zpomalení poškození. Skutečné obnovení (zejména zlepšení zraku) se pravděpodobně nestane přes noc. Je rozumné doufat v nějaké terapie zachovávající zrak nebo mírně zlepšující zrak během příštího desetiletí, ale kompletní obnova zraku u glaukomu pravděpodobně potrvá déle než 10 let – a možná desetiletí – podle odborníků (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliničtí lékaři by to měli říci otevřeně: nové terapie (genové nebo elektronické) jsou na cestě, ale zatím nejsou připraveny pro rutinní použití. Pacienti by měli zůstat zapojeni do nových studií a konzultovat specialisty ohledně nově se objevujících možností, ale také pokračovat v pravidelné oční péči, aby maximalizovali zrak, který mají.