Elektrická stimulace pro glaukom: Zesílení signálu nebo skutečná neurorestaurace?

Glaukom je hlavní příčinou nevratné ztráty zraku (postihuje >70 milionů lidí po celém světě), charakterizované ztrátou gangliových buněk sítnice a poškozením zrakového nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V současnosti jediná ověřená léčba zpomaluje poškození snížením nitroočního tlaku (NOT) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); žádná terapie ve skutečnosti nemůže obnovit ztracený zrak. To podnítilo zájem o neurostimulační terapie s cílem chránit nebo dokonce oživit sítnicové neurony. Zkoumají se dva hlavní přístupy: transkorneální elektrická stimulace (TES, pomocí korneálních elektrod) a transorbitální nebo transkraniální stimulace střídavým proudem (ACS, pomocí elektrod v blízkosti očí). Přezkoumáváme placebem kontrolované studie těchto metod u glaukomu, jejich navrhované mechanismy, typické parametry stimulace a pozorované účinky na zrak (zrakové pole a kontrastní citlivost), a dále praktické otázky bezpečnosti a dostupnosti.

Jak by elektrická stimulace mohla pomoci?

Experimentální práce naznačují několik způsobů, jak krátké proudy mohou podpořit přežití a plasticitu neuronů. Jednou třídou účinků je neurotrofní upregulace: stimulace podněcuje sítnici a zrakový nerv k produkci růstových faktorů, které vyživují neurony. Například u zvířecích modelů poškození optického nervu TES nebo ACS zvyšuje hladiny neurotrofinů, jako je mozkový neurotrofický faktor (BDNF), ciliární neurotrofický faktor (CNTF) a inzulinu podobný růstový faktor (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF je obzvláště kritický pro přežití gangliových buněk sítnice (RGC) a synaptickou plasticitu, takže jeho upregulace může pomoci „oživit“ dysfunkční, ale živé buňky. V jedné studii střídavé proudy aplikované zraněným krysám zvýšily BDNF a CNTF v oku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Elektrická stimulace také zřejmě spouští antiapoptotické (proti buněčné smrti) signalizace. Genové analýzy v sítnici hlodavců po TES ukázaly downregulaci apoptotických faktorů a upregulaci proteinů pro přežití buněk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Například TES může zvýšit Bcl-2 (antiapoptotický protein) a snížit Bax (proapoptotický protein) v sítnicových buňkách (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prakticky se tyto molekulární změny korelují s větším přežitím neuronů: v modelu glaukomatózního poškození měla TES léčená oka výrazně více přeživších RGC jeden měsíc po poškození než neléčená oka, spolu s vyššími hladinami protizánětlivého IL-10 a menší aktivitou NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, elektrické pulzy potlačují škodlivý zánět a dráhy buněčné smrti, čímž pomáhají zachovat RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A konečně, elektrická stimulace může zapojit kortikální plasticitu. Glaukom zbavuje mozek vstupu z poškozeného zrakového nervu, ale některé zrakové dráhy zůstávají neporušené („reziduální zrak“). Posíláním rytmických proudů do očí může rtACS synchronizovat mozkové vlny (zejména oscilace v alfa pásmu) ve zrakové kůře, čímž potenciálně reaktivuje málo využívané okruhy. V jedné kontrolované studii autoři poznamenali, že uváděné zlepšení zraku po 10 Hz ACS bylo přičítáno „zvýšené neuronální synchronizaci a koherentní oscilační aktivitě prostřednictvím synchronizace alfa frekvencí“ v okcipitální kůře (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tento typ myšlenky inspirované neuromodulací – posílení mozkové konektivity s přežívajícími vstupy – je aktivně studován, ačkoli důkazy u pacientů s glaukomem zůstávají nepřímé (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Stručně řečeno, laboratorní údaje naznačují, že elektrická stimulace by mohla podporovat neuroprotekci (1) zvýšením růstových faktorů, jako je BDNF, (2) blokováním signálů buněčné smrti (např. upregulací Bcl-2), (3) snížením zánětu a (4) využitím plasticity mozku. Tyto účinky jsou u lidí hypotetické, ale poskytují zdůvodnění pro klinické studie.

Klinické studie

Transkorneální elektrická stimulace (TES)

U TES vodivý kontakt (například elektroda z kontaktní čočky) dodává krátké pulzy nebo sinusoidní proudy přes rohovku do sítnice. U glaukomu byla většina studií TES malá a předběžná. Jedna japonská pilotní kazuistika léčila pět očí (čtyři muže) s primárním glaukomem otevřeného úhlu čtvrtletními 30minutovými sezeními TES po dobu několika let (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V této nekontrolované studii množství kumulativní stimulace silně korelovalo s lepším zrakovým polem: oči, které podstoupily více sezení, vykazovaly větší zlepšení průměrného defektu (MD) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicméně, bez kontrolní skupiny by to mohlo odrážet pomalé inherentní změny nebo efekty učení. Naproti tomu placebem kontrolovaná RCT TES u 14 pacientů s glaukomem neshledala žádný významný přínos pro zrakové pole (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). V této studii byla „dávka“ TES týdenní 30minutová sezení po dobu 6 týdnů při 66 % nebo 150 % prahu fosfénu, a výsledky (zraková ostrost a Humphreyho pole) se nelišily od placeba (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nedostavily se žádné závažné nežádoucí účinky a kromě jednoho spontánního krvácení na zrakovém disku (v kontrolním oku) se neobjevily žádné bezpečnostní signály (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Další malá série (K. Ota 2018) sledovala pět očí s čtvrtletní suprathreshold TES po dobu ~4 let; ty vykazovaly postupné zlepšování MD úměrné počtu ošetření (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dosud jsou důkazy pro TES u glaukomu smíšené: některé malé kazuistiky naznačují stabilizaci nebo mírné zlepšení pole při opakovaných sezeních (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale jediná publikovaná RCT účinek nepotvrdila (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Je důležité, že žádná studie TES nesrovnávala výsledky déle než několik měsíců nebo netestovala dlouhodobé udržení přínosu.

Typické parametry TES ve studiích glaukomu byly řádově 20–30 minut na sezení, často aplikované týdně nebo měsíčně, s proudy upravenými tak, aby vyvolaly fosfény. (Například jeden protokol používal bifázické pulzy o frekvenci 20 Hz na úrovni prahu fosfénu každého subjektu po dobu 30 minut jednou týdně (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Nebyl stanoven žádný standard dávka–odezva a zařízení se liší. K roku 2025 zůstává TES pro glaukom experimentální a je nabízen pouze v rámci studií nebo specializovaných klinik.

Transorbitální/Transkraniální stimulace střídavým proudem (rtACS)

Alternativním přístupem je neinvazivní transorbitální ACS: elektrody jsou umístěny na kůži kolem oka (často v rámečku podobném brýlím) k vysílání slabých střídavých proudů do zrakové dráhy. Během posledního desetiletí několik placebem kontrolovaných studií zkoumalo rtACS u optických neuropatií (obvykle smíšené diagnózy), včetně několika zaměřených na glaukom.

Přelomová randomizovaná studie (Gall et al., 2016) zařadila 82 pacientů s různými částečně slepými optickými neuropatiemi a aplikovala rtACS denně po dobu 10 po sobě jdoucích pracovních dnů. Léčená skupina prokázala průměrné 24% zlepšení citlivosti zrakového pole (průměrný defekt) oproti výchozímu stavu, trvající nejméně dva měsíce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To bylo významně lepší než placebo. (Tato studie zahrnovala některé pacienty s glaukomem, ale také jiné příčiny ztráty zorného pole.) Následná dlouhodobá retrospektivní analýza mnoha pacientů také zjistila, že téměř dvě třetiny léčených očí „zastavily“ progresi po dobu ~1 roku po podobném průběhu rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): medián MD se zlepšil z 14,0 na 13,4 dB (p<0,01) během jednoho roku, přičemž asi 63 % očí vykazovalo stabilní nebo lepší MD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pro srovnání, typičtí pacienti s glaukomem vykazují průměrný pokles o ~0,5 dB ročně, takže tato stabilita je pozoruhodná.

Jiné studie však zchladily nadšení. Menší RCT (Ramos-Cadena et al., 2024) u 16 pacientů s pokročilým glaukomem aplikovala 10 sezení rtACS během 2 týdnů (sinusová vlna 10 Hz při 0,45–1,5 mA přes elektrody na čele/tváři) a sledovala je po dobu 1 měsíce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tato studie neshledala žádné významné změny v objektivních zrakových testech – zraková ostrost, kontrastní citlivost ani Humphreyho pole MD se nezlepšily nad rámec placeba (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Placebo skupina ve skutečnosti vykazovala mírné časné zlepšení pole, které se později snížilo, což naznačuje efekt učení (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Léčená skupina sice hlásila vyšší kvalitu života související se zrakem (činnosti na blízko, závislost, duševní zdraví) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale bez doprovodných funkčních zlepšení. Je třeba poznamenat, že u těchto pacientů nedošlo k žádným závažným vedlejším účinkům a byly hlášeny pouze mírné pocity brnění nebo fosfénů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Souhrnně, velikost přínosu ve studiích rtACS byla mírná a nekonzistentní. 24% zlepšení zorného pole ve studii Gall zní sice impozantně, ale představuje průměrné relativní zlepšení, které trvalo pouze několik měsíců (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Naproti tomu dvojitě zaslepená studie Ramos-Cadeny neshledala žádný významný přínos pro zrakové pole nebo kontrast během 1–4 týdnů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně, německá „reálná“ kohortní studie z roku 2021 naznačila stabilizaci (žádný průměrný pokles) během 1 roku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale bez kontrolní skupiny by to mohlo částečně odrážet očekávanou variabilitu. V praxi jsou jakékoli zisky zorného pole hlášené u rtACS malé (několik decibelů) a krátkodobé, často mizí po několika týdnech, pokud se terapie neopakuje. Změny kontrastní citlivosti byly ještě méně zřejmé: v RCT z roku 2024 ani jedna skupina nevykazovala měřitelné zlepšení prahu kontrastu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Klíčovou otázkou je efekt placeba/praxe. Opakované provádění perimetrických testů může samo o sobě vést k malým „učícím se“ zlepšením. Ve studii Ramos-Cadeny měla placebo skupina dočasné zlepšení pole, které se poté snížilo, což ilustruje tento jev (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Proto musí být jakékoli mírné zlepšení zorného pole při skutečné stimulaci posuzováno v porovnání s tím, co se děje v kontrolních skupinách. Zatím je jen několik studií dostatečně velkých na to, aby to posoudily – a jejich výsledky jsou smíšené. Celkově vzato, terapie v některých studiích (např. Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) prokazují statistické zlepšení oproti placebu, ale v jiných (např. Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) nikoli. Klinický význam (o kolik lépe pacient vidí) hlášených mírných zlepšení je stále nejistý.

Typické parametry rtACS ve studiích glaukomu byly zhruba: 10 sezení, každé trvající ~25–40 minut, nízkointenzivních (pod 2 mA) střídavých proudů o frekvenci ~5–20 Hz. Například Ramos-Cadena použila sinusovou vlnu o frekvenci 10 Hz s postupně rostoucí amplitudou (0,45–1,5 mA) po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (každé 30 min), poté dalších 5 dnů po 40 min (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jiné protokoly měnily frekvenci (často ~10 Hz, někdy střídavá pásma až do 37 Hz) a umístění elektrod. V praxi vyšetřovatelé volí proudy dostatečně silné k vyvolání fosfénů (krátkých záblesků) u pacientů.

Bezpečnost

Ve všech studiích byla elektrická stimulace dobře snášena. V RCT TES nedošlo k žádným závažným nežádoucím událostem souvisejícím s léčbou (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Hlavní vedlejší účinky jsou mírné: brnění nebo záškub víčka, několik pacientů může během stimulace pociťovat proud nebo mírnou bolest hlavy. Studie rtACS z roku 2024 nehlásila žádné závažné nežádoucí události (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V Evropě již více než 1 000 pacientů podstoupilo 10denní kurzy rtACS (10×60 min) pod lékařským dohledem, s nulovými zprávami o vážných škodách (www.ophthalmologytimes.com). Celkově se riziko pro pacienty jeví jako zanedbatelné, s výjimkou dočasného nepohodlí – což je jeden z důvodů, proč jsou tyto metody atraktivní pro pacienty toužící po nových terapiích.

Terapie nové generace

Zařízení a dostupnost: V současnosti je elektrická stimulace pro glaukom převážně výzkumnou nebo specializovanou klinickou službou. Jeden komerční systém, Eyetronic Nextwave, dodává transorbitální ACS pomocí brýlí a je v Evropě označen značkou CE pro všechny optické neuropatie (včetně glaukomu) (ichgcp.net). Používá se v Německu a některých dalších zemích, ačkoli není hrazen pojišťovnami, takže pacienti obvykle platí z vlastní kapsy. V USA je terapie Eyetronic dostupná pouze v klinických studiích. Dr. Sunita Radhakrishnan (Glaucoma Center of SF) nedávno ošetřila prvního amerického pacienta v takové studii (www.ophthalmologytimes.com). Registrovaná studie Eyetronic plánuje 10 sezení 1hodinové stimulace (denně) a bude sledovat Humphreyho pole po dobu jednoho roku (ichgcp.net).

Mezi další výzkumné přístupy „nové generace“ patří implantovatelné stimulátory. Například nedávná preklinická studie testovala suprachoroidální sítnicový implantát (pole elektrod umístěné mezi sítnicí a cévnatkou), který dodává nepřetržité pulzy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U koček chronická suprathreshold stimulace pomocí tohoto implantátu nevyvolala žádné poškození sítnice ani bezpečnostní problémy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Implantovatelné zařízení by tak jednoho dne mohlo poskytovat nepřetržité neuroprotektivní proudy, aniž by vyžadovalo každodenní návštěvy kliniky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mezitím studie jako hongkongská studie GREAT zkoumají transkraniální stimulátory nošené na hlavě spárované s tréninkem zraku (percepčním učením) pro zlepšení jakéhokoli reziduálního zraku. Stručně řečeno, probíhají snahy o to, aby se neurostimulace stala personalizovanější (např. umístění elektrod přizpůsobené MRI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) a uživatelsky přívětivější.

Závěr

Terapie elektrickou stimulací nabízejí zajímavou strategii zesílení signálu u glaukomu, ale stále je nejisté, zda dosahují skutečné neurorestaurace. Rané studie ukazují občasné malé zisky v zrakových polích a zraku hlášeném pacienty, ale výsledky byly nekonzistentní a zisky (pokud vůbec nějaké) jsou obvykle krátkodobé. Vědecké zdůvodnění (upregulace BDNF, antiapoptóza, kortikální plasticita) je u zvířat solidní (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale důkazy u pacientů jsou zatím skromné. Je zapotřebí více velkých, placebem kontrolovaných studií, aby se zjistilo, o kolik tyto terapie skutečně prospívají nad rámec placeba. Prozatím zůstává elektrická stimulace experimentální – bezpečná, ale neověřená – a neměla by nahrazovat standardní léčbu snižující nitrooční tlak. Klinici a pacienti by měli sledovat probíhající studie (jako je studie VIRON) pro silnější důkazy. Pokud se potvrdí, neinvazivní neuromodulace by se mohla stát cenným doplňkem pro zachování zraku nad rámec kontroly nitroočního tlaku, a konečně nabídnout pacientům s glaukomem šanci na skutečné zlepšení zraku.