Lão hóa, Sự già hóa tế bào, và Bệnh tăng nhãn áp

Bệnh tăng nhãn áp là nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa và nguy cơ mắc bệnh tăng theo tuổi tác. Ở mắt đã lão hóa, các tế bào có thể đi vào trạng thái già hóa tế bào – chúng ngừng phân chia nhưng vẫn tồn tại – và giải phóng các tín hiệu có hại được gọi là kiểu hình bài tiết liên quan đến sự già hóa tế bào (SASP). Các tế bào già hóa trong mắt có thể làm bệnh trở nên trầm trọng hơn. Ví dụ, các tế bào lưới bè (trabecular meshwork) đã lão hóa (bộ lọc phía trước mắt) trở nên cứng và tắc nghẽn, làm tăng áp lực mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong võng mạc và thần kinh thị giác, các tế bào già hóa giải phóng cytokine (như IL-6, IL-8, IL-1β) và enzyme (MMPs) gây viêm, tái tạo mô và chết tế bào thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các yếu tố SASP này đã được tìm thấy trong mắt người bị tăng nhãn áp và các mô hình động vật bị áp lực mắt, nơi chúng thúc đẩy tổn thương tế bào hạch võng mạc (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nhắm mục tiêu vào các tế bào này là một ý tưởng mới: loại bỏ hoặc làm dịu chúng có thể giúp bảo vệ thần kinh thị giác.

Sự già hóa tế bào trong mắt

Các tế bào già hóa tích tụ trong các mô mắt quan trọng. Trong lưới bè (TM), sự già hóa làm cứng lưới bè và tăng sức cản đối với dòng chảy của chất lỏng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này làm tăng áp lực nội nhãn, một yếu tố nguy cơ chính gây bệnh tăng nhãn áp. Ở người mắc bệnh tăng nhãn áp, số lượng tế bào TM già hóa (được đánh dấu bằng các enzyme như SA-β-gal, hoặc protein p16^INK4a và p21^CIP1) đã được đo lường cao hơn so với mắt bình thường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nồng độ p16 và p21 cao trong tế bào TM tương quan với bệnh tăng nhãn áp và ít tế bào TM sống sót đến tuổi già hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trong đầu thần kinh thị giác và võng mạc, lão hóa và căng thẳng khiến RGCs và các tế bào hỗ trợ (tế bào hình sao, tế bào vi đệm) trở nên già hóa. Các tế bào này sau đó tiết ra các yếu tố SASP – cytokine gây viêm (IL-6, IL-1β, IL-8), chemokine (CCL2, CXCL5) và matrix metalloproteinase – làm nhiễm độc các tế bào thần kinh lân cận và truyền sự già hóa sang các tế bào lân cận (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các mô hình chuột bị áp lực mắt cao và trong mô tăng nhãn áp ở người, mức độ cao của IL-6, IL-1β, IL-8 và các dấu hiệu SASP khác đã được tìm thấy, liên quan đến viêm mãn tính và chết RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, sự già hóa và SASP góp phần vào rối loạn chức năng TM và tổn thương thần kinh thị giác trong bệnh tăng nhãn áp.

Quercetin và Fisetin là các Senolytic

Thuốc senolytic là các tác nhân tiêu diệt các tế bào già hóa, trong khi senomorphic (thuốc điều hòa sự già hóa) ngăn chặn sự bài tiết có hại của chúng. Quercetin và fisetin là các flavonoid tự nhiên có hoạt tính senolytic hoặc senomorphic. Quercetin được tìm thấy trong nhiều loại trái cây và rau quả và được biết đến là một chất chống oxy hóa. Nghiên cứu cho thấy quercetin có thể loại bỏ chọn lọc các tế bào già hóa và làm giảm SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nó cũng có đặc tính chống viêm và chống oxy hóa trong mắt. Trong các mô hình căng thẳng võng mạc, quercetin làm tăng các enzyme bảo vệ (như Nrf2 và HO-1) và giảm chết tế bào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Với vai trò là một senolytic, quercetin ức chế NF-κB (một yếu tố điều hòa SASP quan trọng) và làm giảm sự bài tiết IL-6 cùng các cytokine khác từ các tế bào già hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fisetin, một chất có cấu trúc tương tự quercetin, đang nổi lên như một senolytic mạnh mẽ. Trong một báo cáo, fisetin vượt trội hơn quercetin trong việc tiêu diệt các tế bào già hóa trong nuôi cấy và trên chuột (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều trị bằng fisetin ở chuột già làm giảm p16^INK4a và các dấu hiệu già hóa khác trong các mô, cải thiện tuổi thọ khỏe mạnh và kéo dài tuổi thọ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin đã được sử dụng như một chất bổ sung chế độ ăn uống và có vẻ an toàn. Hiệu quả senolytic mạnh mẽ của nó cho thấy nó cũng có thể loại bỏ các tế bào mắt già hóa. Cả quercetin và fisetin đều có hồ sơ an toàn thuận lợi ở người, vì vậy chúng hấp dẫn cho các thử nghiệm lâm sàng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bằng chứng tiền lâm sàng trong bệnh tăng nhãn áp

Trong các mô hình bệnh tăng nhãn áp, việc loại bỏ các tế bào già hóa đã cho thấy lợi ích rõ ràng. Trong một mô hình chuột bị tăng huyết áp nội nhãn cấp tính, nhiều RGC đã trở nên già hóa và kích hoạt gen SASP sau khi áp lực mắt tăng lên (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong nghiên cứu đó, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một kỹ thuật di truyền và thuốc senolytic dasatinib để loại bỏ (tiêu diệt) các RGC già hóa dương tính với p16^INK4a. Đáng chú ý, việc loại bỏ sớm các tế bào đó đã cứu được các RGC còn lại: những con chuột được điều trị giữ được phản ứng thị giác và số lượng RGC tốt hơn nhiều so với nhóm đối chứng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, việc tiêu hủy tế bào già hóa đã bảo vệ thần kinh thị giác khỏi tổn thương đang diễn ra.

Mặc dù dasatinib là loại thuốc được sử dụng ở đó, nó đã củng cố ý tưởng: nếu RGC và tế bào thần kinh đệm già hóa là những kẻ gây bệnh, thì việc nhắm mục tiêu vào chúng sẽ có ích. Quercetin hoặc fisetin có thể có tác dụng tương tự. Có một số bằng chứng cho thấy fisetin trong chế độ ăn uống cải thiện chức năng mắt ở chuột mắc bệnh tăng nhãn áp di truyền (chủng DBA/2J) bằng cách giảm viêm võng mạc và bảo vệ các tế bào thần kinh (mặc dù phát hiện này cần thêm xác nhận).

Một nghiên cứu khác thậm chí đã xem xét các bệnh nhân người vô tình tiếp xúc với senolytic. Trong một đánh giá hồi cứu các bệnh nhân tăng nhãn áp tình cờ đang dùng các tác nhân senolytic (cho các tình trạng khác), không thấy có hại: bệnh nhân dùng senolytic không có thị lực kém hơn, áp lực cao hơn hoặc mất thị trường nhanh hơn so với nhóm đối chứng tương xứng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Thực tế, điều này cho thấy senolytic không gây tổn thương mắt và ủng hộ việc nghiên cứu thêm về tác dụng bảo vệ của chúng.

Lợi ích và Rủi ro của Senolysis trong mắt

Lợi ích tiềm năng: Loại bỏ các tế bào già hóa trong TM và thần kinh thị giác có thể giảm viêm và rối loạn chức năng mô. Trong TM, nó có thể khôi phục các kênh thoát dịch khỏe mạnh hơn và giảm áp lực mắt. Trong võng mạc/đầu thần kinh, nó có thể phá vỡ chu trình tổn thương do SASP gây ra, bảo vệ RGCs vốn sẽ chết. Senolysis có thể bổ sung cho các phương pháp điều trị tăng nhãn áp hiện có (giảm áp lực) bằng cách nhắm mục tiêu vào thành phần lão hóa của bệnh.

Rủi ro tiềm năng: Thần kinh thị giác là mô thần kinh tinh vi. Về lý thuyết, việc tiêu diệt tế bào – ngay cả khi chúng là các tế bào già hóa “xác sống” – có thể có những tác dụng không mong muốn. Ví dụ, một số tế bào hỗ trợ có thể trở nên già hóa một phần để hạn chế tổn thương, và việc loại bỏ đột ngột chúng có thể gây ra viêm. Ngoài ra, thuốc senolytic toàn thân đôi khi ảnh hưởng đến các mô khác. Một senolytic đã biết là navitoclax có thể gây giảm tiểu cầu, vì vậy việc lựa chọn thuốc và liều lượng phải cẩn thận. Quercetin và fisetin thường được dung nạp tốt, nhưng liều cao hoặc tác dụng lâu dài trong mắt chưa được kiểm chứng. Bất kỳ thử nghiệm nào cũng phải theo dõi viêm võng mạc hoặc thần kinh thị giác, chảy máu hoặc mất chức năng. Cho đến nay, dữ liệu hạn chế (ví dụ, báo cáo ở người ở trên) cho thấy không có độc tính rõ ràng trên mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), điều này rất đáng khích lệ.

Thiết kế thử nghiệm, Dấu ấn sinh học và Giám sát

Để kiểm tra các senolytic trong bệnh tăng nhãn áp hoặc lão hóa mắt, cần có một thử nghiệm được thiết kế cẩn thận. Thiết kế khả thi: một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược ở bệnh nhân tăng nhãn áp giai đoạn đầu hoặc tăng huyết áp nội nhãn. Senolytic (ví dụ, fisetin hoặc quercetin liều cao không liên tục) sẽ được dùng bằng đường uống hoặc bằng viên thuốc nhỏ mắt (nếu có các công thức tại chỗ).

Điểm cuối: Các kết quả chính sẽ bao gồm các phép đo tiêu chuẩn về bệnh tăng nhãn áp – áp lực nội nhãn (IOP), độ dày lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL) trên hình ảnh OCT, kiểm tra thị trường, và điện võng mạc đồ mẫu (PERG) hoặc điện thế gợi thị giác (VEPs) để đánh giá chức năng thần kinh. Cải thiện hoặc suy giảm chậm hơn ở những yếu tố này sẽ là tín hiệu chính của bảo vệ thần kinh.

Dấu ấn sinh học: Về mặt phòng thí nghiệm, việc theo dõi các dấu ấn sinh học của sự già hóa tế bào sẽ giúp cho thấy sự tác động lên mục tiêu. Một dấu ấn hàng đầu là p16^INK4a. Chất ức chế chu kỳ tế bào này được điều hòa tăng lên trong các tế bào già hóa. Trong một thử nghiệm, người ta có thể đo mức độ RNA hoặc protein p16^INK4a trong các mẫu đại diện. Ví dụ, tế bào T trong máu hoặc tế bào da thường phản ánh sự già hóa của cơ thể và có thể giảm p16 sau điều trị (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đặc biệt trong mắt, các nhà nghiên cứu có thể phân tích các tế bào TM được cắt bỏ (nếu có bất kỳ tế bào nào được loại bỏ trong phẫu thuật tăng nhãn áp thông thường) để tìm p16 hoặc SA-β-gal. Dịch nước mắt hoặc thủy dịch có thể được xét nghiệm các yếu tố SASP như IL-6, IL-8 và MMPs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sự giảm các cytokine này sau điều trị sẽ cho thấy SASP đã giảm. Chụp mạch cắt lớp quang học (OCT-A) nối tiếp cũng có thể cho thấy những thay đổi về lưu lượng máu hoặc chất nền ngoại bào ở vùng TM.

Giám sát an toàn: Người tham gia sẽ được khám mắt định kỳ với soi đáy mắt giãn đồng tử để kiểm tra viêm, thay đổi mạch máu hoặc thay đổi sắc tố. Các dấu hiệu viêm tuần hoàn (CRP, IL-6) và công thức máu nên được theo dõi (trong trường hợp có tác dụng ngoài mục tiêu như những gì đã thấy với các senolytic khác). Nếu sử dụng công thức nhãn khoa, các phép đo như độ dày giác mạc và số lượng tế bào nội mô có thể được bổ sung. Nghiên cứu hồi cứu [Nguồn 7] đã trấn an rằng thị lực và IOP vẫn ổn định khi tiếp xúc với senolytic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng một thử nghiệm sẽ cần giám sát chặt chẽ hơn.

Các phân tích tạm thời nên theo dõi bất kỳ sự giảm thị lực hoặc triệu chứng mắt mới nào. Vì quá trình luân chuyển mô thần kinh chậm, các thử nghiệm có thể cần nhiều tháng để thấy sự thay đổi cấu trúc, vì vậy thiết kế có thể là một giai đoạn thử nghiệm ban đầu kéo dài 6–12 tháng. Kết quả tích cực sau đó có thể dẫn đến các thử nghiệm lớn hơn, dài hơn.

Kết luận

Khi chúng ta tìm kiếm các liệu pháp mới cho bệnh tăng nhãn áp và lão hóa thần kinh thị giác, các senolytic như quercetin và fisetin mang đến một góc độ mới. Bằng cách nhắm mục tiêu vào các tế bào già hóa có hại và các yếu tố SASP của chúng trong lưới bè và đầu thần kinh thị giác, các hợp chất này có thể giảm tổn thương liên quan đến tuổi tác. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy việc loại bỏ các tế bào già hóa bảo tồn tế bào hạch võng mạc và thị lực (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), và dữ liệu ban đầu ở người cho thấy senolytic không gây hại cho mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm lâm sàng cẩn thận, với các điểm cuối là IOP và hình ảnh thần kinh, dấu ấn sinh học sự già hóa tế bào (p16^INK4a và cytokine SASP), và kiểm tra an toàn nghiêm ngặt sẽ cần thiết để kiểm chứng ý tưởng này. Nếu thành công, senolysis có thể trở thành một bổ sung mạnh mẽ vào kho vũ khí của chúng ta chống lại bệnh tăng nhãn áp và các bệnh thần kinh thị giác khác do lão hóa.