Nicotinamide và Giải cứu Ti thể: Liệu pháp Chuyển hóa có thể Phục hồi Chức năng?

Bệnh tăng nhãn áp là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực không hồi phục, thường tiến triển ngay cả khi đã kiểm soát được áp lực nội nhãn (IOP). Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tế bào hạch võng mạc (RGCs) đặc biệt dễ bị tổn thương do căng thẳng trao đổi chất, đáng chú ý là từ sự cạn kiệt mãn tính của nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), một coenzyme thiết yếu cho quá trình sản xuất năng lượng của ty thể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamide (NAM), một dạng vitamin B3 và tiền chất của NAD+, do đó đã nổi lên như một liệu pháp bảo vệ thần kinh đầy hứa hẹn. Trong các mô hình động vật và các nghiên cứu ban đầu trên người, việc bổ sung NAM đã cho thấy sự bảo tồn đáng kể tính toàn vẹn và chức năng của RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bài viết này tổng quan các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây về NAM liều cao (có hoặc không có pyruvate) và thảo luận về cách bổ sung NAD+ có thể “giải cứu” các RGC bị căng thẳng nhưng vẫn còn khả năng sống sót. Nó cũng đề cập đến các cân nhắc về liều lượng, độ an toàn, tính không đồng nhất của phản ứng, lựa chọn bệnh nhân và nghiên cứu đang diễn ra.

Cơ sở Chuyển hóa của Bệnh Tăng nhãn áp và Bổ sung NAD+

RGCs có nhu cầu trao đổi chất cực kỳ cao và phụ thuộc vào chức năng ty thể mạnh mẽ. Trong bệnh tăng nhãn áp, sự lão hóa và căng thẳng mãn tính gây ra sự cạn kiệt NAD+ tiến triển trong RGCs. NAD+ là một yếu tố đồng yếu tố quan trọng trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và trong các con đường (như sirtuins và sửa chữa DNA) hỗ trợ sự sống sót của tế bào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Khi mức NAD+ giảm, RGCs trải qua sự suy giảm năng lượng sinh học, tăng căng thẳng oxy hóa và dễ bị chết theo chương trình (apoptosis). Bổ sung Nicotinamide có thể bổ sung NAD+ thông qua con đường tái chế NAD+. Điều này giúp duy trì sản xuất ATP của ty thể và kích hoạt các enzyme sống sót (ví dụ: SIRT1) đồng thời ngăn chặn việc kích hoạt quá mức PARP1 (một enzyme sửa chữa DNA có thể làm cạn kiệt NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tóm lại, việc phục hồi NAD+ có thể hồi sinh các RGC “im lặng”. Ví dụ, các nghiên cứu điện võng mạc đồ cho thấy bệnh nhân tăng nhãn áp được điều trị bằng NAM có biên độ phản ứng âm quang phổ (PhNR) lớn hơn – một thước đo khách quan về chức năng võng mạc bên trong (RGC) – so với giả dược (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những nghiên cứu này cho thấy NAM bảo vệ chống lại rối loạn chức năng ty thể sớm và có thể tăng cường hoạt động của RGC ngay cả sau khi bệnh khởi phát. Trong các mô hình tăng nhãn áp trên động vật, nicotinamide liều cao đã bảo tồn mạnh mẽ hình thái RGC và ngăn ngừa mất thị lực (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cùng với nhau, những phát hiện này ủng hộ ý tưởng rằng các RGC bị căng thẳng nhưng chưa chết có thể được “trẻ hóa” về mặt trao đổi chất bằng cách bổ sung NAD+.

Bằng chứng Thử nghiệm Lâm sàng về Nicotinamide

Một số thử nghiệm ngẫu nhiên gần đây đã kiểm tra nicotinamide liều cao (có hoặc không có pyruvate) ở bệnh nhân tăng nhãn áp. Các kết quả chính bao gồm điện sinh lý (ERG mẫu hoặc quang phổ) và các xét nghiệm chức năng thị giác (thị trường).

• Chỉ bổ sung Nicotinamide (liều cao): Một thử nghiệm chéo ở Úc đã ngẫu nhiên hóa 57 bệnh nhân tăng nhãn áp góc mở nguyên phát đã được điều trị để nhận NAM liều cao (1,5 g/ngày trong 6 tuần, sau đó 3,0 g/ngày trong 6 tuần) so với giả dược, sau đó đổi nhóm (www.researchgate.net). Trong nghiên cứu này, chức năng võng mạc bên trong đã cải thiện đáng kể khi dùng NAM. Biên độ PhNR (Vmax) tăng khoảng 14,8% khi dùng NAM (so với 5,2% khi dùng giả dược, p=0,02), và tỷ lệ PhNR/b-wave tăng khoảng 12,6% khi dùng NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Đáng chú ý, 23% bệnh nhân dùng NAM cho thấy sự cải thiện PhNR vượt quá sự biến đổi tự nhiên, so với chỉ 9% ở nhóm giả dược (www.researchgate.net). Cũng có một xu hướng cải thiện thị trường: 27% mắt cải thiện ≥1 dB trong độ lệch trung bình khi dùng NAM so với chỉ 4% ở nhóm giả dược (p=0,02) (www.researchgate.net). Sự tuân thủ rất tốt (>94%) và NAM được dung nạp tốt. Những kết quả này cho thấy NAM đơn thuần có thể cải thiện các thước đo khách quan về chức năng RGC trong vài tháng, ngay cả khi không làm giảm IOP (www.researchgate.net).

• Nicotinamide cộng với pyruvate: Trong một thử nghiệm Giai đoạn 2 (JAMA Ophthalmology 2021), 57 bệnh nhân tăng nhãn áp đã được ngẫu nhiên hóa để nhận nicotinamide (1,5 g/ngày trong 6 tuần, sau đó 3,0 g/ngày trong 6 tuần) cùng với pyruvate canxi, so với giả dược (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nghiên cứu này đã đánh giá chu vi tự động tiêu chuẩn (SAP) trong khoảng ~2 tháng điều trị. Nhóm NAM+pyruvate có nhiều vị trí thị trường cải thiện đáng kể hơn nhóm giả dược. Trên thực tế, các mắt được điều trị cho thấy khả năng cải thiện độ nhạy theo từng điểm cao gấp ba lần (pmc.ncbi.nlm.nlm.nih.gov). Độ an toàn tốt. Điều quan trọng là, sự cải thiện có xu hướng xảy ra ở các vùng mất thị trường nhẹ hoặc trung bình, chứ không phải ở các vùng bị tổn thương nặng hoặc đã chết (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy liệu pháp trao đổi chất đã hồi sinh các RGC “bị căng thẳng nhưng chưa chết”, mang lại các thước đo chu vi và ERG tốt hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Phù hợp với thử nghiệm chỉ dùng NAM, nghiên cứu này ngụ ý một lợi ích chức năng ngắn hạn từ việc bổ sung NAD+, mặc dù các thước đo cấu trúc (như độ dày RNFL trên OCT) không thay đổi.

Tóm lại, cả hai thử nghiệm đều cho thấy sự cải thiện chức năng ở bệnh nhân tăng nhãn áp dùng NAM. Thử nghiệm chéo ở Úc (NAM so với giả dược) đã tìm thấy những cải thiện đáng kể về mặt thống kê trong PhNR và xu hướng trong MD thị trường (www.researchgate.net). Thử nghiệm JAMA (NAM+pyruvate) đã chứng minh nhiều điểm thị trường cải thiện hơn khi điều trị (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các tác động nhìn chung khiêm tốn và được quan sát trong vài tuần; cần có các thử nghiệm lớn hơn với thời gian dài hơn để đánh giá tính bền vững.

Cơ chế: “Giải cứu” các RGC còn khả năng sống sót

Làm thế nào NAM có thể tạo ra những cải thiện này? Khái niệm cốt lõi là các RGC ngủ đông hoặc căng thẳng. Trong bệnh tăng nhãn áp, một số RGC có hoạt động trao đổi chất bị suy giảm nhưng vẫn còn sống. Bằng cách tăng cường NAD+, NAM có thể khởi động lại quá trình sản xuất ATP của ty thể trong các tế bào này, cải thiện khả năng dẫn truyền và chức năng khớp thần kinh của chúng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bài báo JAMA quan sát thấy rằng các cải thiện thị giác chủ yếu xảy ra ở các vị trí xét nghiệm có mất độ nhạy nhẹ đến trung bình, thường ở rìa các điểm mù (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngược lại, các vùng bị tổn thương nặng (nơi RGCs có khả năng mất không hồi phục) không cải thiện. Nói cách khác, NAM dường như tuyển dụng các RGC bị thoái hóa một phần trở lại chức năng. Hơn nữa, việc kết hợp NAM với pyruvate (một chất nền năng lượng) có thể tăng cường hỗ trợ trao đổi chất đa diện.

Ở cấp độ phân tử, tăng NAD+ có thể kích hoạt các con đường bảo vệ thần kinh. Ví dụ, sirtuin-1 (SIRT1) cần NAD+ để loại bỏ acetyl các enzyme ty thể và hỗ trợ khả năng chống lại căng thẳng, trong khi poly-ADP-ribose polymerase-1 (PARP-1) tiêu thụ NAD+ khi hoạt động quá mức trong quá trình tổn thương DNA. Bằng cách tăng cường các hồ chứa NAD+, NAM có thể giữ cho SIRT1 hoạt động và hạn chế sự chết tế bào do PARP. Một số nghiên cứu trên động vật đã xác nhận rằng việc bổ sung NAM ổn định sức khỏe ty thể, bảo tồn các sợi nhánh của RGC và duy trì tính toàn vẹn của dây thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một đánh giá lưu ý rằng NAM “tăng mức NAD+, bảo vệ chống lại rối loạn chức năng ty thể sớm và tăng cường biên độ phản ứng âm quang phổ” trong bệnh tăng nhãn áp thực nghiệm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, việc bổ sung NAD+ cung cấp một cơ chế hợp lý cho những cải thiện được quan sát trên lâm sàng.

Cân nhắc về Liều lượng và An toàn

Các nghiên cứu lâm sàng nói chung đã sử dụng liều cao nicotinamide đường uống (1,5–3,0 g/ngày). Trong các thử nghiệm trên, bệnh nhân tăng liều từ 1500 lên 3000 mg mỗi ngày. Những liều lượng này cao hơn nhiều so với lượng hấp thụ qua chế độ ăn thông thường nhưng vẫn nằm trong phạm vi đã được thử nghiệm trong các lĩnh vực khác (ví dụ: nghiên cứu Alzheimer). Dữ liệu dược động học cho thấy NAM được chuyển hóa rộng rãi trong lần đi qua đầu tiên, do đó chỉ một phần nhỏ đến được mô võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, liều cao nhằm mục đích khắc phục hạn chế này. Vẫn chưa rõ liệu liều cao hơn nữa có hiệu quả hơn hoặc dung nạp tốt hơn không; các nghiên cứu trên động vật thường sử dụng liều dựa trên trọng lượng lớn hơn nhiều, gây lo ngại về khả năng áp dụng cho con người (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Cho đến nay, khả năng dung nạp ngắn hạn có vẻ tốt. Các thử nghiệm chỉ báo cáo khó chịu đường tiêu hóa nhẹ là tác dụng phụ phổ biến nhất. Ví dụ, một đánh giá cho thấy liều lên đến 3 g/ngày trong 6–12 tuần được dung nạp tốt, không có biến cố bất lợi nghiêm trọng hoặc tăng men gan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong thử nghiệm chéo, sự tuân thủ rất tốt và NAM được “dung nạp tốt với tác dụng phụ tối thiểu” (www.researchgate.net). Tương tự, nghiên cứu JAMA không báo cáo vấn đề an toàn nghiêm trọng nào. Đánh giá của IJMS xác nhận rằng ngay cả NAM+pyruvate kết hợp cũng được dung nạp tốt ở liều cao, chỉ với các triệu chứng tiêu hóa nhẹ và không có biến cố nghiêm trọng nào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Chỉ có một vài trường hợp ngừng sử dụng đã được báo cáo. Trong một thử nghiệm mở nhỏ về NAM cho bệnh tăng nhãn áp, 3 trong số 87 bệnh nhân (khoảng 3%) đã ngừng do tác dụng phụ (chủ yếu là đường tiêu hóa) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nhìn chung, hồ sơ an toàn thuận lợi của NAM (chi phí thấp, đường uống) rất đáng khích lệ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, độ an toàn dài hạn vẫn là một câu hỏi mở. Hầu hết các nghiên cứu kéo dài vài tuần đến vài tháng. Nicotinamide không hoàn toàn trơ – về lý thuyết, liều rất cao trong nhiều năm có thể ảnh hưởng đến chức năng gan, tình trạng methyl hóa hoặc các hệ thống khác. Một đánh giá lưu ý rằng mặc dù NAM “được dung nạp tốt trong ngắn hạn”, bằng chứng về việc sử dụng mãn tính còn hạn chế (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm đang diễn ra sẽ theo dõi men gan và các xét nghiệm khác để đảm bảo an toàn. Thử nghiệm NAM lớn nhất thế giới (Thử nghiệm Can thiệp Bệnh tiểu đường bằng Nicotinamide) đã sử dụng 3 g/ngày trong 3 năm mà không có vấn đề lớn, nhưng việc áp dụng cho bệnh nhân tăng nhãn áp cần được nghiên cứu thêm.

Lựa chọn Bệnh nhân và Tính không đồng nhất của Phản ứng

Không phải tất cả bệnh nhân tăng nhãn áp đều được mong đợi phản ứng như nhau. Dữ liệu hiện có cho thấy lợi ích lớn nhất ở bệnh giai đoạn sớm đến trung bình, trước khi mất RNFL trở thành cuối cùng. Trong các thử nghiệm, các cải thiện thị giác/ERG được thấy ở các khu vực có thiếu hụt trung bình, trong khi các thị trường đã ở mức hoặc dưới mức “sàn” đo lường không đạt được chức năng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này ngụ ý rằng các mắt có RNFL rất mỏng (hiệu ứng “sàn” trong tăng nhãn áp giai đoạn cuối) có thể còn quá ít RGC sống sót để cứu vãn. Ngược lại, bệnh nhân mất thị trường nhẹ đến trung bình vẫn còn nhiều RGC sống sót nhưng bị căng thẳng, khiến họ trở thành ứng cử viên lý tưởng.

Ví dụ, nghiên cứu JAMA tìm thấy rằng các điểm thị trường cải thiện khi dùng NAM/pyruvate là “những điểm có mất độ nhạy nhẹ đến trung bình,” phù hợp với việc giải cứu các tế bào bị rối loạn chức năng một phần (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đánh giá của Biomedicines cũng lặp lại điều này, lưu ý rằng các vị trí có độ nhạy trung bình có được nhiều cải thiện nhất (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngược lại, không bệnh nhân nào cho thấy cải thiện cấu trúc (độ dày RNFL) trong ngắn hạn, cho thấy NAM không làm mọc lại sợi trục mà phục hồi chức năng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, bệnh nhân tăng nhãn áp giai đoạn sớm và RNFL đầy đủ có thể hưởng lợi nhiều nhất.

Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến phản ứng. Ví dụ, tăng nhãn áp không đồng nhất (áp lực cao so với áp lực bình thường, nền tảng di truyền khác nhau, bệnh đồng mắc). Một thử nghiệm (Gustavsson 2023) chỉ ra rằng bệnh nhân mắc bệnh nặng thực sự có sự gia tăng tưới máu mạch máu lớn hơn khi dùng NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), gợi ý rằng tăng nhãn áp nặng có thể hưởng lợi về mặt mạch máu ngay cả khi phản ứng RGC của họ bị hạn chế. Tuy nhiên, điện sinh lý và thị trường có thể chỉ cải thiện nếu đủ RGCs sống sót. Tóm lại, việc lựa chọn bệnh nhân vẫn đang được nghiên cứu, nhưng một giả thuyết hợp lý là các mắt bị căng thẳng trao đổi chất ở giai đoạn sớm hơn có nhiều khả năng cho thấy sự giải cứu chức năng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Các Thử nghiệm Đang diễn ra

Một số thử nghiệm lớn hiện đang được tiến hành để đánh giá nghiêm ngặt liệu pháp nicotinamide trong bệnh tăng nhãn áp:

• Một thử nghiệm Giai đoạn 3 của Đại học College London (NCT05405868) đang thử nghiệm NAM lên đến 3,0 g/ngày trong điều trị 27 tháng cho bệnh nhân tăng nhãn áp góc mở (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kết quả chính của nó là sự thay đổi độ nhạy thị trường trung bình theo thời gian (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Thử nghiệm Nicotinamide cho Tăng nhãn áp của Đại học Umeå (NCT05275738) dự kiến 2 năm dùng 3,0 g/ngày NAM so với giả dược, tập trung vào tốc độ tiến triển của thị trường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Một thử nghiệm do Úc dẫn đầu (NCT04784234) đang đánh giá thực phẩm bổ sung “GlaucoCetin” (chứa NAM cùng các chất khác) với các điểm cuối bao gồm điện sinh lý và độ nhạy tương phản (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Đại học Columbia đang thực hiện một RCT NAM+pyruvate (NCT05695027) trong 20 tháng, với các kết quả bao gồm thị trường trung tâm và độ dày RNFL trên OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Những nghiên cứu này sẽ giải quyết các khoảng trống quan trọng: tính bền vững của hiệu quả (tiến triển trong nhiều năm), các tương quan cấu trúc (thay đổi trên OCT) và tính khả thi trong thực tế. Chúng cũng sẽ tuyển dụng các nhóm lớn hơn và đa dạng hơn, có khả năng làm rõ nhóm nhỏ nào (mức độ nghiêm trọng, loại tăng nhãn áp, mức NAD+ ban đầu) hưởng lợi nhiều nhất.

Những Câu hỏi Chưa được Giải đáp

Mặc dù dữ liệu ban đầu đầy hứa hẹn, nhiều câu hỏi vẫn còn. Vẫn chưa xác định được liệu NAM chỉ tạo ra những cải thiện chức năng ngắn hạn hay thực sự làm chậm quá trình thoái hóa thần kinh dài hạn. Các cải thiện có kéo dài sau khi ngừng bổ sung không, hay cần điều trị liên tục? Liều lượng và lịch trình tối ưu (ví dụ: liệu có nên dùng gián đoạn hay theo chu kỳ) vẫn chưa rõ. Các yếu tố đặc thù của bệnh nhân (ví dụ: chuyển hóa NAD+ toàn thân, chế độ ăn uống, di truyền) dự đoán phản ứng chưa được xác định. Và vẫn chưa rõ liệu pháp NAM nên được tích hợp với các chiến lược bảo vệ thần kinh khác như thế nào.

Điều quan trọng là, các kết quả cấu trúc cho đến nay vẫn đáng thất vọng: không có thử nghiệm nào báo cáo sự gia tăng độ dày RNFL hoặc phức hợp tế bào hạch. Điều này cho thấy việc bổ sung NAD+ có thể kéo dài thời gian chức năng nhưng không thay thế các tế bào đã mất. Liệu điều trị duy trì có thể ít nhất bảo tồn độ dốc RNFL hay không là một câu hỏi mở quan trọng. Công việc trong tương lai sẽ cần theo dõi mắt trong nhiều năm.

Tuy nhiên, các thử nghiệm hiện có đã chứng minh rằng liệu pháp trao đổi chất khả thi và đủ an toàn để tiếp tục. Hy vọng rằng các phương pháp tiếp cận nhắm mục tiêu NAD+ này sẽ bổ sung cho việc giảm IOP truyền thống và cuối cùng trở thành một phần của chăm sóc tăng nhãn áp cá nhân hóa.

Kết luận

Nicotinamide liều cao cho thấy tính hợp lý về mặt sinh học và hứa hẹn lâm sàng ban đầu cho việc “giải cứu trao đổi chất” các RGC trong bệnh tăng nhãn áp. Các thử nghiệm ngẫu nhiên báo cáo những cải thiện ngắn hạn về điện sinh lý và thị trường, đặc biệt ở các vùng tổn thương nhẹ đến trung bình (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cơ chế của Nicotinamide – bổ sung NAD+ để phục hồi chức năng ty thể – cung cấp một cơ sở hợp lý thuyết phục để giải cứu các RGC bị căng thẳng trước khi tế bào chết (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các cân nhắc chính bao gồm sử dụng liều lên đến ~3 g/ngày (dung nạp tốt trong vài tuần) và theo dõi các tác dụng phụ đường tiêu hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Khi các thử nghiệm đa trung tâm lớn hơn được công bố trong những năm tới, chúng ta sẽ biết liệu liệu pháp trao đổi chất này có thể làm chậm vĩnh viễn sự tiến triển của bệnh tăng nhãn áp và bệnh nhân nào có nhiều khả năng hưởng lợi nhất.

**