Giriş
Glokom, gözü beyne bağlayan sinir hücreleri olan retinal ganglion hücrelerinin (RGC'ler) zamanla ölmesiyle ortaya çıkan yaygın bir görme kaybı nedenidir. Bir derlemede belirtildiği gibi, glokom “RGC dejenerasyonu ve görme alanının kaybı ile karakterize edilir” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, hastalar yavaş yavaş yan görüşlerini ve sonunda merkezi görüşlerini kaybederler. Mevcut glokom ilaçları göz basıncını düşürür, ancak doktorlar optik sinir hücrelerini doğrudan korumanın yollarını aktif olarak araştırmaktadır. Bir fikir, sinirlerin hayatta kalmasına ve büyümesine yardımcı olan doğal bir protein olan sinir büyüme faktörünü (NGF) kullanmaktır. NGF, belirli sinir hücreleri için bir gübre gibidir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sağlıklı gözlerde RGC'lerin hayatta kalmasını destekler; glokomda NGF seviyeleri düşebilir, bu nedenle ek NGF eklemek RGC kaybını yavaşlatabilir.
NGF ve Nöroproteksiyon
NGF, nöronlar üzerindeki reseptörlere bağlanan ve onlara “büyü ve yaşa” diyen küçük bir proteindir (bir nörotrofin). Hayvan ve laboratuvar çalışmaları, NGF'nin “nöronal hayatta kalma, farklılaşma ve büyümede önemli bir rol oynadığını” göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gözde, retinal ganglion hücreleri NGF reseptörlerine sahiptir, yani NGF mevcut olduğunda tepki verebilirler. Fikir, daha fazla NGF sağlamanın bu hücreleri nöroprotektif hale getirebileceğidir. Başka bir deyişle, NGF glokomdaki hücre ölüm sinyallerini engelleyebilir ve RGC'leri daha uzun süre hayatta tutabilir.
NGF ilaçlarının diğer göz rahatsızlıkları için zaten mevcut olduğunu belirtmek önemlidir. 2018 yılında FDA, korneanın kötü iyileştiği bir kornea (yüzey) hastalığı olan nörotrofik keratit'i tedavi etmek için topikal bir NGF göz damlasını (ticari adı Oxervate, jenerik cenegermin) onayladı. Bu göz damlası glokom için ONAYLANMAMIŞTIR. Glokom için kullanılması endikasyon dışı olur, yani doktorlar yasal olarak deneyebilirler ancak sigorta şirketleri genellikle ödeme yapmaz ve bilim insanları bu kullanım için işe yarayıp yaramadığını henüz bilmemektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Şu ana kadar glokom hastalarına yönelik herhangi bir NGF tedavisi deneyseldir ve resmi kılavuzların dışında yapılmaktadır.
Hayvan Glokom Çalışmalarında NGF
Çeşitli hayvan deneyleri, eklenen NGF'nin optik siniri koruyabileceğini düşündürmektedir. Bir sıçan çalışmasında (yüksek basınçla indüklenen glokom), tedavi edilmeyen gözler 7 hafta içinde RGC'lerinin yaklaşık %40'ını kaybetti. NGF göz damlası verilen sıçanlar çok daha az sinir hücresi kaybetti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Aslında, araştırmacılar NGF tedavisinin RGC'lerin programlanmış ölümünü “önemli ölçüde engellediğini” bildirdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir sıçan çalışması benzer sonuçlar buldu: yüksek göz basıncı ciddi retinal hasara neden oldu, ancak günlük NGF göz damlaları tedavi edilmeyen gözlere kıyasla RGC'lerdeki “eksikliği önemli ölçüde azalttı” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kısacası, birden fazla kemirgen modelinde topikal NGF, retinadaki sinir hücresi kaybını yavaşlattı.
Bir tavşan glokom modelinde (göze jel ile yükseltilen basınç), araştırmacılar hasardan önce göz çevresine (retrobulbar) NGF enjekte etti. Bu tavşanlarda da daha az optik sinir hasarı görüldü, aynı zamanda NGF'yi bloke etmek hasarı kötüleştirdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Birlikte ele alındığında, bu hayvan sonuçları, NGF'nin RGC'leri glokom benzeri yaralanmadan kurtarabileceği fikrini desteklemektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF ve Klinik Çalışmalar (Küçük İnsan Raporları)
İnsanlardaki klinik kanıtlar hala çok sınırlıdır. Bir açık etiketli raporda, ciddi, ilerleyici glokomu olan üç hastaya üç ay boyunca NGF göz damlası (normal basınç ilaçlarıyla birlikte) verildi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bunlar, iyi basınç kontrolüne rağmen görme yeteneği kötüleşen hastalardı. Tedaviden sonra üçü de çeşitli görme testlerinde “uzun süreli iyileşmeler” gösterdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Özellikle, görme alanı test sonuçları iyileşti, optik sinir elektriksel sinyalleri (patern ERG) daha iyi hale geldi ve hatta kontrast duyarlılığı ile görme keskinliği de arttı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu ikna edici ama çok öncül bir bulgudur. Kontrol grubu yoktu ve bu kadar küçük bir seri etkinliği kanıtlayamaz.
Glokomda NGF'nin büyük çaplı klinik deneyleri henüz yapılmamıştır. (Çoğu NGF klinik çalışması kornea ve retina hastalıklarına odaklanmıştır.) Ancak bu vaka raporları, NGF göz damlalarının glokomda görmeye yardımcı olabileceğini düşündürmektedir. Doktorlar gerçek bir denemede başarıyı, OCT sinir lifi tabakası kalınlığı (sinir dokularının korunup korunmadığını görmek için) ve standart görme alanı testleri (görme kaybının yavaşlayıp yavaşlamadığını görmek için) gibi faktörlerle ölçerlerdi. Küçük çalışmada, görme alanı skorlarında ve elektriksel ölçümlerde iyileşmeler görüldü (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu da gerçek bir fonksiyonel faydaya işaret etmektedir.
NGF Kaynaklı Peptitler ve Gelecekteki Terapiler
NGF'nin dağıtılması zor olabilen büyük bir protein olması nedeniyle, araştırmacılar NGF benzeri peptitleri de araştırmaktadır. Bunlar, nöronlar üzerindeki aynı reseptörü (TrkA) aktive ederek NGF gibi davranmak üzere tasarlanmış kısa amino asit zincirleridir. Örneğin, bir grup NGF molekülünün iki döngüsüne karşılık gelen küçük peptitler tasarladı. Bu peptitler TrkA'ya bağlandı ve NGF ile aynı büyüme sinyallerini tetikledi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sıçanlardaki sinir yaralanması deneylerinde, en etkili peptit (L1L4 olarak adlandırılır) NGF gibi sinir hasarını ve ağrıyı azalttı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu çalışma çevresel sinirler üzerinde yapılmış olsa da (göz üzerinde değil), konseptin kanıtını göstermektedir: NGF benzeri peptitler nöronları koruyabilir. Gelecekte, optik sinir için benzer peptitler test edilebilir. Bu tür peptit ilaçları tam NGF'den daha ucuz ve daha kararlı olabilir, ancak hala erken laboratuvar aşamasındadırlar.
Dozaj ve Uygulama: Damla mı, Enjeksiyon mu?
Onaylanmış NGF ilacı (cenegermin) göz damlası olarak uygulanır – etkilenen göze günde altı kez sekiz hafta boyunca bir damla (www.ncbi.nlm.nih.gov). Bu rejim kornea hastalığı denemelerinde test edildi ve NGF'nin bu şekilde gözün arkasına ulaşabildiği görülmektedir. Yukarıdaki glokom çalışmalarında, araştırmacılar genellikle topikal damlalar da kullanmıştır.
Buna karşılık, NGF'nin göz küresine veya yakınına doğrudan enjeksiyonları insanlarda kullanılmaz (çünkü sistemik NGF şiddetli ağrıya neden olur ve göze enjeksiyon komplikasyon riski taşır). Ancak, hayvanlar bazen lokal enjeksiyonlar alır: tavşanlara glokom yaralanmasından önce gözün arkasına (retrobulbar) NGF ile iğne yapıldı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ve bu sinirlerini korumaya yardımcı oldu. Enjeksiyonların optik sinir bölgesine daha fazla NGF sağlayabileceği düşünülmektedir. Ancak şimdilik, daha güvenli test edilmiş formu göz damlasıdır.
Pratik sorunları belirtmekte fayda var: cenegermin (Oxervate) damlaları dondurulmuş olarak saklanmalı ve açıldıktan sonra buzdolabında tutulmalıdır (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dondurulmuş flakonlarda kuru buzla paketlenirler ve çözüldükten sonra buzdolabında saklanmalı ve iki hafta içinde kullanılmalıdır (www.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, kullanımını biraz zahmetli hale getirir. Glokom için herhangi bir NGF veya peptit tedavisi benzer özel kullanım gerektirecektir.
Başarıyı Ölçme: Alan Testleri ve Görüntüleme
Glokom tedavileri ile ilgili her çalışmada iki ana sonuç kullanılır:
- Görme alanı testleri – bunlar bir hastanın ne kadar çevresel görüşe sahip olduğunu haritalar; kötüleşen bir alan daha fazla görme kaybı anlamına gelir. (Testler bir “ortalama sapma” skoru rapor eder.)
- Optik Koherens Tomografi (OCT) – retinal sinir lifi tabakasının (ganglion hücrelerinin lifleri) kalınlığını ölçen non-invaziv bir tarama. OCT'deki incelme RGC kaybını gösterir.
Glokomdaki küçük NGF denemesi, tedaviden sonra daha iyi görme alanı skorları bildirdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gelecekteki çalışmalar ayrıca OCT taramalarına da bakacaktır: eğer NGF gerçekten sinir hücrelerini koruyorsa, OCT'deki tabaka kalınlığı kaybı normal glokom ilerlemesine kıyasla yavaşlamalıdır.
Diğer ölçümler arasında görme keskinliği, kontrast duyarlılığı ve elektrofizyoloji (patern ERG veya VEP gibi) bulunmaktadır. Kontrolsüz vaka serisinde, tüm bu parametreler iyileşme gösterdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Umut verici olsa da, bu bulguların yukarıdaki standart ölçümler kullanılarak kontrollü denemelerde doğrulanması gerekmektedir.
Güvenlik ve Yan Etkiler
Mevcut veriler, topikal NGF'nin gözde kullanımının oldukça güvenli olduğunu düşündürmektedir. Ana yan etkiler lokal tahriştir. Cenegermin'in resmi reçete bilgilerinde ve çalışmalarında, hastaların yaklaşık %15-16'sı damlaları kullanırken göz ağrısı bildirdi (www.ncbi.nlm.nih.gov). Bazı kişilerde kızarıklık, iltihaplanma veya sulanma da görülür (www.rxlist.com). Bu etkiler genellikle hafiftir ve tedavi kesildikten sonra düzelir. Oküler NGF ile ciddi sistemik yan etkiler bildirilmemiştir – protein gözden kan dolaşımına kolayca girmez. Aslında, bir derlemede sistemik emilimin düşük olduğu ve çoğu hastanın olumsuz reaksiyon göstermediği belirtilmiştir (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Bu, vücuda enjeksiyon veya infüzyon yoluyla NGF verilmesiyle çelişmektedir: onyıllar önce, nörolojik hastalıklar için enjekte edilebilir NGF'nin klinik deneylerinde hastalarda şiddetli ağrı ve kas ağrısı bulundu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu da bu çalışmaları durdurdu. İyi haber şu ki, NGF'yi gözde kullanmak bu sorunları önlüyor gibi görünüyor. Şu ana kadar, göz tahrişi dışında, NGF damlalarının küçük glokom çalışmalarında büyük bir güvenlik sorunu olmamıştır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptit mimetikleri topikal olarak kullanıldığında bu güvenlik avantajını muhtemelen paylaşacaktır (küçük ve toksik değildirler), ancak belirli veriler henüz mevcut değildir. Her durumda, göz tedavisi yaygın yan etki riskini ortadan kaldırır. Hastalar yine de göz kızarıklığı, kötüleşen ağrı veya alerjik belirtilere dikkat etmeli ve bunları derhal doktorlarına bildirmelidir.
Maliyet ve Erişilebilirlik
NGF tedavisi için en büyük engellerden biri maliyet ve erişilebilirliktir. Cenegermin (Oxervate) çok pahalıdır. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, sekiz haftalık tedavinin (standart kür) hasta başına on binlerce dolar tutabileceğini bulmuştur. Örneğin, 2019–2020 Medicare verileri, cenegermin için toplam harcamanın 2410 hasta için yaklaşık 287 milyon dolar olduğunu göstermektedir (www.sciencedirect.com). Bu, kür başına hasta başına ortalama (brüt) yaklaşık 120.000 dolar maliyet anlamına gelmektedir. Cepten ödemeler genellikle birkaç bin dolardı (medyan yaklaşık 5.800 dolar) (www.sciencedirect.com).
Fiyatı nedeniyle cenegermin, glokom için endikasyon dışı kullanımda değil, genellikle yalnızca onaylanmış kornea hastalığı için kullanıldığında sigorta kapsamında karşılanır. Hastaların ve doktorların özel onay süreçlerinden geçmesi veya maliyeti özel olarak karşılaması gerekmektedir. Damlaların özel eczanelerden sipariş edilmesi ve dondurulmuş olarak saklanması gerekir, bu da karmaşıklık ekler (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptit terapileri (eğer onaylanırsa) biyolojik ilaçlar oldukları için başlangıçta muhtemelen pahalı olacaktır. Cenegermin'in jenerik versiyonları bulunmamaktadır. Kısacası, NGF bazlı tedaviler yaygın olarak bulunmamakta ve başlıca büyük göz merkezlerinde veya araştırma programları aracılığıyla erişilebilir kalmaktadır. Glokom için NGF kullanımına ilişkin herhangi bir tartışma bu maliyet ve erişim sorunlarını göz önünde bulundurmalıdır.
Sonuç
Özetle, büyüme faktörü stratejileri glokomda hasar görmüş sinir hücrelerini kurtarmak için umut vaat etmektedir, ancak henüz rutin kullanıma hazır değillerdir. Laboratuvar ve erken klinik veriler, NGF'nin retinal ganglion hücrelerini koruyabileceğini ve hatta bazı hastalarda görme yeteneğini iyileştirebileceğini düşündürmektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu etkiyi taklit etmek için yeni NGF benzeri peptitler tasarlanmaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, onaylanmış tek NGF göz damlası (cenegermin) bir kornea hastalığı içindir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glokomda kullanılması endikasyon dışı olacaktır. Bu durum endikasyon dışı ilgi uyandırsa da, aynı zamanda sigorta şirketlerinin genellikle bunun için ödeme yapmadığı anlamına gelir. Şimdiye kadar güvenlik kabul edilebilir düzeyde olmuştur (çoğunlukla hafif göz ağrısı) (www.ncbi.nlm.nih.gov), ancak maliyeti çok yüksektir (www.sciencedirect.com).
Hastalar için: araştırmaların optik siniri korumanın yollarını keşfetmesi heyecan vericidir, ancak şu ana kadar hiçbir NGF tedavisinin glokom için etkili veya güvenli olduğu kanıtlanmamıştır. Doktorlar ve hastalar dikkatli olmalıdır. Bir klinisyen glokom için NGF damlaları öneriyorsa, bunun deneysel bir kullanım olduğunu unutmayın — doktor ilacı özel olarak temin etmek ve kanıtların öncül olduğunu açıklamak zorunda kalacaktır. NGF veya peptitlerinin görme kaybını gerçekten yavaşlatıp yavaşlatamayacağını bilmek için daha fazla araştırmaya (daha büyük denemelere) ihtiyaç vardır. Bu arada, standart glokom tedavileri (göz basıncını düşürme) en iyi kanıtlanmış strateji olmaya devam ederken, NGF tedavileri umut verici ancak kanıtlanmamış bir ek olarak kalmaktadır.