ROCK İnhibitörleri GİB'nin Ötesinde: Aksonal Yeniden Büyüme, Perfüzyon ve Nöroproteksiyon
Glokom, retinal sinir hücrelerinin (retinal ganglion hücreleri veya RGC'ler) kaybı ve görme kaybıyla karakterize bir optik sinir hastalığıdır. Göz içi basıncını (GİB) düşürmek, glokomu yavaşlatmanın tek kanıtlanmış yoludur, ancak sinir hücreleri başka streslerden de (zayıf kan akışı, toksinler vb.) ölür. Rho kinaz (ROCK) inhibitörleri, gözün drenaj kanallarını gevşeterek GİB'yi düşüren yeni bir glokom damlası sınıfıdır (örn. netarsudil, ripasudil). Heyecan verici bir şekilde, laboratuvar çalışmaları bu ilaçların optik sinir liflerini de koruyabileceğini ve yeniden büyümesine yardımcı olabileceğini düşündürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, basıncı düşürmenin yanı sıra, ROCK inhibitörleri akson büyümesini artırabilir, optik sinir kan akışını iyileştirebilir ve RGC'leri doğrudan koruyabilir. Aşağıda bu etkilerle ilgili laboratuvar ve erken klinik bulguları özetliyor, netarsudil ile ripasudil'i karşılaştırıyor ve klinik çalışmaların GİB dışındaki faydalarını nasıl test edebileceğini tartışıyoruz.
Nörit Büyümesi ve Aksonal Rejenerasyon
Sinir yaralanması laboratuvar modellerinde, ROCK inhibitörleri sinirin yeniden büyümesini uyarma yeteneğini defalarca göstermiştir. Örneğin, optik sinir ezilmesi olan kemirgenlerde, günlük topikal ripasudil tedavisiz duruma kıyasla yenilenen RGC aksonlarının sayısını büyük ölçüde artırmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aslında, ripasudil ile tedavi edilen farelerde üç kat daha fazla sinir lifi 250 µm'den fazla uzamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir çalışma, netarsudil'in (bir ROCK/NE-transporter blokeri) hücresel “temizleme” yollarını (otofaji) aktive ederek sıçan optik sinirlerinde TNF kaynaklı akson kaybını bloke ettiğini bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özünde, netarsudil toksik yaralanma altında aksonları korumuştur.
Aynı şekilde, genel ROCK inhibisyonu (Y-27632 gibi diğer ajanlarla) büyüme faktörleri mevcut olduğunda nörit uzamasını teşvik edebilir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). İnhibitör miyelin içeren yetişkin sıçan retinal kültüründe, Y-27632 tek başına RGC nöritlerini büyütmemiştir – ancak bir büyüme faktörü (CNTF) ile birleştirildiğinde güçlü sinir filizlenmesi üretmiştir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu bulgular, ROCK blokajının tek başına mucize olmadığını, ancak ortamda destek varsa büyümeyi serbest bırakabileceğini düşündürmektedir.
Daha yakın zamanda yapılan kapsamlı bir fare çalışması, ripasudil göz damlalarının yaralanma sonrası RGC'leri dramatik bir şekilde kurtardığını doğrulamıştır. Glokom modeli GİB yükselmesinden altı hafta sonra, ripasudil ile tedavi edilen gözlerde RGC'lerin sadece yaklaşık %6,6'sı kaybolurken, ilaçsız grupta %36 kayıp yaşanmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Optik sinir ezilmesinden sonra, ripasudil RGC'lerin yaklaşık %68,6'sını canlı tutarken, kontrollerde bu oran sadece yaklaşık %51 olmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kısacası, ROCK inhibisyonu bu tür hasarlarda hayatta kalan sinir hücrelerinin sayısını kelimenin tam anlamıyla iki veya üç katına çıkarmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu tür hayvan çalışmaları, ROCK inhibitörlerinin yaralanma sonrası sinir lifi yeniden büyümesini ve RGC sağkalımını destekleyebileceğine dair güçlü bir kanıt sunmaktadır.
Optik Sinir Başı Perfüzyonu
Optik sinirin sürekli kan akışına ihtiyacı vardır. ROCK inhibitörleri kan damarlarını gevşetebilir ve dolaşımı iyileştirebilir. Teorik olarak, optik sinir başı kan akışını iyileştiren bir ilaç RGC'leri koruyabilir. Gerçekten de, deneyler ROCK blokerlerinin tam da bunu yaptığını göstermektedir. Bir derleme, bir ROCK inhibitörü uygulamasının endothelin-1 yolları aracılığıyla vasküler ton regülasyonunu artırarak, “optik sinir başı perfüzyonunu iyileştirebileceğini ve sonuç olarak RGC kaybını azaltabileceğini” belirtmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Hayvansal kanıtlar bunu desteklemektedir. Tavşanlarda, bir ROCK inhibitörü (SNJ-1656 olarak adlandırılır) göz damlası uygulandıktan sonra optik sinir başı kan akışını önemli ölçüde artırmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diğer testlerde, damarları daraltan ve optik sinir perfüzyonunu azaltan toksinler (endothelin-1 veya fenilefrin gibi) fasudil veya ripasudil göz damlaları ile etkisiz hale getirilebilmiştir. ROCK blokerleri uygulandığında, kan akışı iyileşmiş ve optik disk çukurlaşması (bir glokom hasarı belirtisi) ve RGC kaybı azalmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özellikle, bir çalışma ripasudil'in akış iyileşmesinin GİB düşüşüyle aynı zamana denk gelmediğini bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu da vasküler etkinin basınçtan bağımsız olabileceği anlamına gelmektedir.
Erken klinik veriler insanlarda fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir. Glokom hastalarında, küçük bir OCT-anjiyografi denemesi, peripapiller kan damarları üzerindeki ripasudil ile bir alfa-agonistin etkilerini karşılaştırmıştır. Tedaviden sonra, ripasudil uygulanan gözler süperfisyal retinal kılcal yoğunlukta önemli bir artış (~%12,5) gösterirken, kontrol grubunda değişiklik gözlenmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, düşük doz ripasudil'in insan gözlerinde retinal kan perfüzyonunu artırabileceğini düşündürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Önemli olarak, bu kısa çalışmada derin optik sinir dolaşım ölçümleri değişmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Genel olarak, hayvan ve erken insan verileri, ROCK inhibisyonunun optik sinir başı ve retinal perfüzyonu artırabileceğini ve bunun RGC'leri iskemik hasardan korumaya yardımcı olabileceğini göstermektedir.
RGC'lerin Nöroproteksiyonu
Laboratuvar çalışmaları, ROCK inhibitörlerinin herhangi bir kan akışı etkisinin ötesinde, RGC'leri doğrudan koruyabileceğini tutarlı bir şekilde göstermektedir. Örneğin, glokomatöz gözlerde genellikle yüksek düzeyde aktif RhoA sinyali bulunur. Sıçanlarda, Rho kinaz blokerleri RGC'leri hem kimyasal (NMDA) toksisitesinden hem de bir iskemi-reperfüzyon olayının neden olduğu hasardan korumuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, normalde glutamat benzeri toksinler veya kısa süreli kan kaybı nedeniyle strese giren RGC'ler, ROCK inhibe edildiğinde korunmuştur.
Daha fazla kanıt, oksidatif stresin hücre ve hayvan modellerinden gelmektedir. 2025 tarihli bir Japon çalışması, sıçan RGC'lerini kültürde oksidatif strese sokmuş ve farelere NMDA (bir eksitotoksin) enjekte etmiştir. Ripasudil, RGC ölümünü önemli ölçüde engellemiştir: hücre kültüründe yaşayan RGC'lerin kaybını önlemiş ve yıkıcı enzim aktivitesini baskılamış, farelerde ise NMDA'nın neden olduğu retinanın incelmesini ve RGC kaybını büyük ölçüde azaltmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yazarlar, ripasudil'in faydasının antioksidatif mekanizmalardan kaynaklandığı sonucuna varmış, bunun sinir hücrelerini oksidatif hasara karşı koruyabileceğini göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Birlikte ele alındığında, bu bulgular – sıçan, fare, tavşan ve hücre modellerinde – ROCK inhibitörlerinin düşmanca koşullarda RGC'leri ve aksonları stabilize edebileceğini göstermektedir. Toksik sinyalizasyonu ve inflamatuar glial reaksiyonları dengeleyerek RGC'leri daha uzun süre canlı tutuyor gibi görünmektedirler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu tür etkiler insanlara da yansırsa, hastalar basınç kontrol edildiğinde bile daha uzun süre daha fazla görme yeteneğine sahip olabilirler.
Netarsudil ve Ripasudil'i Karşılaştırma
Netarsudil ve ripasudil her ikisi de ROCK inhibitörüdür ancak bazı farklılıkları vardır. Netarsudil (Rhopressa, %0,02) ABD'de onaylanan ilk ilaçtır; sadece ROCK'u bloke etmekle kalmaz, aynı zamanda norepinefrin taşıyıcısını da inhibe eder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu NE etkisi episkleral venleri genişletmeye ve dışa akım direncini düşürmeye yardımcı olur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudil (%0,4) Japonya ve Asya'nın bazı bölgelerinde kullanılmaktadır; çok düşük molekül ağırlığına sahiptir ve konvansiyonel dışa akım dokusunu güçlü bir şekilde gevşetir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudil, venöz etkisi nedeniyle daha fazla konjonktival kanamaya (küçük kanamalar) neden olabilirken, ripasudil genellikle kızarıklığa (hiperemi) neden olur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Dozaj da farklılık gösterir: netarsudil günde bir kez (genellikle kızarıklığı en aza indirmek için yatmadan önce) uygulanır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudil genellikle günde iki kez (sabah ve akşam) uygulanır. Dozaj programının nöroproteksiyonu etkileyip etkilemediği kanıtlanmamıştır. Hayvan çalışmalarında, sinir etkileri için daha yüksek konsantrasyonlar veya sürekli maruziyet gerekebilir (örneğin, bir fare çalışması günlük %2 ripasudil damlası kullanmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Bugüne kadarki insan çalışmaları GİB düşürmeye odaklanmış ve onaylanmış rejimleri kullanmıştır. Dozaj sıklığını veya zamanlamasını artırmanın kabul edilemez yan etkiler olmaksızın nöroproteksiyonu artırıp artıramayacağı açık bir sorudur.
Önemli olarak, tüm ROCK inhibitörleri aynı şekilde etki etmez. Optik sinir yaralanması modellerinde, fasudil (daha az etkili bir ROCKi) rejenerasyonu teşvik etmezken, Y-27632 etmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, SNJ-1656 ve ripasudil'in her ikisi de hayvanlarda akson koruyucu etkiler göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). İnsanlarda netarsudil ile ripasudil'in sinir etkileri açısından doğrudan karşılaştırmaları yapılmamıştır. Mevcut verilere göre, her ikisi de laboratuvar ortamında nöroproteksiyon yapabilmektedir, ancak etkinlikleri farklılık gösterebilir. Uygulamada, netarsudil'in ekstra NE bloke edici etkisi vasküler fayda sağlayabilirken, ripasudil'in daha güçlü ROCK inhibisyonu hücreler üzerinde daha etkili olabilir. Daha fazla doğrudan karşılaştırmalı çalışmaya ihtiyaç vardır.
Fonksiyonel İyileşmenin Erken Klinik Sinyalleri
Hastalarda GİB dışındaki faydalara dair klinik kanıtlar hala ortaya çıkmaktadır. Belirtildiği gibi, glokomlu gözlerde ripasudil ile retinal kılcal yoğunluktaki artış (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) fonksiyonel iyileşmeye dönüşebilecek oküler-perfüzyon faydasına işaret etmektedir. Görüntülemenin ötesinde, gelişmiş görme veya alan stabilitesi aranabilir. Ancak, henüz hiçbir büyük çalışma herhangi bir ROCK inhibitörünün görme kaybını tersine çevirdiğini göstermemiştir. Önemli klinik çalışmalardaki görme alanı testleri ve optik sinir görüntülemesi çoğunlukla güvenliği ve GİB'yi izlemiş, nöroproteksiyonu değil. Bununla birlikte, bazı vaka raporları ROCK inhibitörleri ile iyileşmiş perimetri veya kontrast hassasiyetini tanımlamaktadır, ancak bunlar anekdot niteliğindedir.
Umut vadeden bir işaret kan akışı etkisidir: azalan kan akışı normal tansiyonlu glokomda bir risk faktörü olduğundan, oküler perfüzyonu artıran bir ilaç özellikle bu hastalara yardımcı olabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudil ile yapılan OCT-A bulgusu, gerçek, ölçülebilir bir göz kan akımı değişikliğinin mümkün olduğunu düşündürmektedir. Bunu “fonksiyonel iyileşme” ile ilişkilendirmek için, gelecekteki çalışmalar bu tür vasküler iyileşmelerin görme kaybını yavaşlattığını veya sinir fonksiyonunu restore ettiğini (örneğin, gelişmiş patern ERG veya görme keskinliği) göstermelidir. O zamana kadar, laboratuvar sonuçları, klinik pratikte yararlanılabilecek GİB'den bağımsız faydaların olduğu umudunu sunmaktadır.
Nöroprotektif Etkileri Test Etmek İçin Çalışma Tasarımları
Hastalarda GİB dışındaki faydaları izole etmek, dikkatli bir çalışma tasarımı gerektirecektir. Bir strateji, GİB'deki farklılıkları en aza indirmektir, böylece nöro-fonksiyondaki herhangi bir değişiklik ilacın diğer etkilerine atfedilebilir. Örneğin, bir çalışma maksimal GİB düşürücü tedavi (veya normal tansiyonlu glokom) alan hastaları dahil edebilir ve netarsudil veya plasebo ekleyebilir. Her iki kol da benzer basıncı korursa, o zaman görüntülemede daha yavaş görme alanı kaybı veya iyileşmiş optik sinir kan akışı ROCK inhibitörüne atfedilebilir. Diğer bir fikir, bir çapraz geçiş (crossover) tasarımıdır: hastalar sadece basınç düşürücü bir damladan (prostaglandin gibi) ROCK inhibitörü içeren bir damlaya geçerken, GİB hedefleri aynı kalır.
Sonlanım noktaları sadece basınca değil, sinir sağlığına odaklanmalıdır. Görme alanı ilerlemesi, kontrast hassasiyeti veya düşük kontrastlı görme testleri ince fonksiyonel değişiklikleri tespit edebilir. OCT anjiyografi (damar yoğunluğu) veya OCT tabanlı sinir lifi tabakası kalınlığı gibi görüntüleme biyobelirteçleri zamanla ölçülebilir. Elektrofizyolojik testler (patern elektroretinogramı) doğrudan RGC fonksiyonunu ölçer ve görme veya alan testlerinden önce iyileşmeleri ortaya çıkarabilir. İlerlemedeki farklılıkları görmek için çalışma süresi yeterince uzun olmalıdır. Son olarak, kombinasyon stratejileri (ROCK inhibitörü artı standart damla ile standart damla tek başına karşılaştırması), tüm hastalar ortalama basınç açısından eşleştirilerek kullanılabilir.
Tüm durumlarda, anahtar GİB etkisini "sabitlemektir". Örneğin, bir kol prostaglandin üzerine netarsudil alırken, diğer kol prostaglandin üzerine plasebo alırsa, her ikisi de aynı GİB'yi korumalıdır (gerektiğinde diğer ilaçlar ayarlanarak). Daha sonra araştırmacılar basınç dışı sonuçları karşılaştırır. Bir emsal olarak, LoGTS çalışması (benzer GİB düşürücü ancak farklı nöro etkilere sahip iki ilacı karşılaştıran) bir model olarak hizmet edebilir. Nihayetinde, ROCK inhibitörlerinin basınç düşürmenin ötesindeki görmeyi koruyucu faydalarını kanıtlamak için nöro-spesifik sonlanım noktaları olan iyi kontrollü randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.
Sonuç
Özetle, ROCK inhibitörleri GİB düşürmenin çok ötesinde umut vaat etmektedir. Laboratuvar çalışmalarında, stres altında akson yeniden büyümesini artırır ve RGC'leri stabilize eder ve optik sinir kan akışını iyileştirir. Hem netarsudil hem de ripasudil hayvanlarda bu koruyucu etkileri tetikleyebilir. Erken insan verileri, ripasudil ile daha iyi retinal perfüzyona işaret etmekte ve bu yolun takip edilmeye değer olduğunu düşündürmektedir. Hastalar için bu, ROCK inhibitörlerinin bir gün sadece göz sıvısını inceltmekten daha fazlasıyla görmeyi korumaya yardımcı olabileceği anlamına gelir. Devam eden araştırmalar ve ustaca tasarlanmış klinik çalışmalar, bu basınç dışı faydaların daha yavaş görme kaybına veya hatta bir miktar fonksiyonel iyileşmeye dönüşüp dönüşmediğini bize söyleyecektir. Eğer öyleyse, ROCK inhibitörleri çift etkili bir tedavi haline gelebilir: basıncı düşürme ve optik siniri aktif olarak koruma.