Giriş
Psödoeksfolyasyon sendromu (PEX), gözün ön kısmındaki yapılarda (mercek kapsülü ve pupiller kenar gibi) pul pul, beyaz lifli materyalin birikmesiyle karakterize, yaşa bağlı bir göz rahatsızlığıdır (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu materyal, elastik mikrofibriller ve diğer hücre dışı matris proteinleri açısından zengindir, bu nedenle PEX genellikle bir elastoz olarak tanımlanır – esasen gözde elastik lif bileşenlerinin aşırı üretimidir (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zamanla PEX, göz içi basıncını yükseltebilir ve optik sinire zarar veren, tedavi edilmezse görme kaybına yol açabilen bir glokom türünü (psödoeksfolyasyon glokomu olarak adlandırılır) tetikleyebilir. PEX hastalarında ayrıca daha yüksek vasküler hastalıklar (örneğin, inme veya kalp hastalığı) oranları görülmekte, bu da sistemik faktörlerin rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
Bilim insanları, PEX glokomu olan hastaların, hastalığı olmayan kişilere göre genellikle amino asit homosistein kan seviyelerinin daha yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Homosistein, normal protein metabolizmasının bir yan ürünüdür; esansiyel amino asit metioninden gelir. Protein (özellikle hayvansal protein) açısından çok zengin diyetler, bol miktarda metionin sağlayabilir. Vücut homosisteini diğer faydalı bileşiklere tamamen dönüştüremezse, homosistein kanda birikebilir. Bu makalede, yüksek proteinli diyetlerin ve tek karbon metabolizmasının (folat ve B12 gibi B vitaminlerine bağlı olan) homosistein seviyelerini nasıl etkileyebileceğini ve dolayısıyla psödoeksfolyasyon glokomu geliştirme riskini potansiyel olarak nasıl etkileyebileceğini inceliyoruz. Ayrıca, anormal homosisteinin, gözün bağ dokusunun yapımında ve yeniden şekillendirilmesinde rol alan enzimleri (özellikle elastin liflerini çapraz bağlayan bir lizil oksidaz enzimi olan LOXL1) nasıl bozabileceğini tartışacağız (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Son olarak, gelecekteki çalışmaların detaylı diyet verileri, genetik testler, kan biyobelirteçleri ve ileri göz görüntülemesi kullanarak bu bağlantıları test etmek için nasıl tasarlanabileceğini öneriyoruz.
Protein Alımı, Metionin ve Homosistein
Protein tükettiğinizde, vücudunuz onu proteinlerin yapı taşları olan amino asitlere ayırır. Bir amino asit olan metionin, birçok proteinde (özellikle kırmızı et, yumurta ve süt ürünlerinde) bol miktarda bulunur. Metionin, vücutta homosisteine dönüştürülür. Normalde, homosistein daha sonra ya tekrar metionine dönüştürülür ya da sisteinin içine çevrilir ve bu süreç büyük ölçüde B vitaminlerine – folat (B9 vitamini), B12 vitamini ve B6 vitamini – bağlıdır. Bu vitaminler yetersizse veya diyetle alınan metionin çok yüksekse, kan homosistein seviyeleri yükselebilir.
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan kontrollü diyet çalışmaları tam da bu ilişkiyi göstermektedir: 8 günlük yüksek proteinli bir diyet (enerjinin yaklaşık %21'i proteinden gelirken, düşük proteinli diyette sadece %9) gün boyunca yemek sonrası homosistein seviyelerinde önemli ölçüde daha yüksek artışlara yol açmıştır, ancak açlık homosisteini pek değişmemiştir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Başka bir deyişle, insanlar protein açısından zengin öğünler tükettikten sonra, plazma homosisteinleri, düşük proteinli öğünler tükettiklerinden daha yüksek seviyelere çıkmıştır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Araştırmacılar, “yüksek protein alımı ve dolayısıyla homosisteinin tek diyet öncüsü olan metioninin yüksek alımının plazma tHcy konsantrasyonlarını yükseltebileceğini” belirtmişlerdir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pratik olarak bu, et, balık, yumurta veya diğer metionin açısından zengin gıdalarla çok zengin diyetlerin, yeterli folat ve B vitaminleri ile dengelenmediği sürece homosisteini geçici olarak artırabileceği anlamına gelir.
B vitaminlerinin rolünü vurgulamak önemlidir. Çok protein tüketen kişiler bile, diyetleri bol miktarda folat, B12 ve B6 sağlıyorsa homosisteini kontrol altında tutabilirler. Tersine, vejetaryen veya vegan diyetlerle beslenen bazı kişiler (metionin alımları daha düşük olabilse de), eğer B12 vitamini eksikliği yaşıyorlarsa aslında daha yüksek homosisteine sahip olabilirler. Örneğin, bir inceleme, vejetaryenlerin (genellikle et bazlı B12 almayanlar) omnivorlara göre daha yüksek ortalama homosistein seviyelerine sahip olduğunu (13.2'ye karşı 10.2 μM) göstermiştir, bu da büyük ölçüde B12 eksikliğinden kaynaklanmaktadır (karger.com). Bu durum, meselenin sadece proteinin kendisi olmadığını, aynı zamanda besin dengesi olduğunu göstermektedir: yeterli B12 vitamini (ve folat/B6) olmadan, homosistein birçok farklı diyette yükselir (karger.com) (colab.ws).
Psödoeksfolyasyon Sendromu ve Homosistein Seviyeleri
Birçok klinik çalışma, psödoeksfolyasyonlu hastalarda homosisteini incelemiştir. Tutarlı bir şekilde, PEX'li kişilerin (ve özellikle glokoma ilerlemiş olanların) daha yüksek homosistein seviyelerine sahip olma eğiliminde olduğu bulunmuştur. Örneğin, prospektif bir çalışma, PEX glokomu olan 30 hastayı yaşa uygun kontrol grubuyla karşılaştırdı. PEX glokomu grubunun ortalama plazma homosisteini yaklaşık 16.8 μM iken, kontrol grubunun ortalaması 12.4 μM idi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Daha da çarpıcı olanı, PEX glokomu hastalarının %50'sinin homosistein seviyesi 15 μM'nin üzerindeyken (“hiperhomosisteinemi” için yaygın bir kesim noktası), kontrol grubunun sadece %10'unda bu durum görüldü (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, başka bir çalışma hem PEX sendromu hem de PEX glokomu hastalarında normal bireylere göre plazma homosistein seviyelerinin anlamlı ölçüde yükseldiğini bulurken, sıradan (birincil açık açılı) glokom hastalarında böyle bir durum gözlenmedi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kısacası, psödoeksfolyasyon, kanda yüksek homosistein ile özel olarak bağlantılı görünmektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
2012 yılında yapılan bir meta-analiz, birçok çalışmayı bir araya getirerek bu deseni doğruladı. 485 PEX glokomu vakası ve 456 kontrol grubunda, PEX grubunda ortalama homosistein yaklaşık 3.4 μM daha yüksekti (db.cngb.org). PEX glokomu hastalarının folik asit seviyeleri kontrol grubuna göre biraz daha düşüktü, ancak B6 ve B12 seviyeleri benzerdi (db.cngb.org). Önemli olarak, meta-analiz, yaygın MTHFR C677T gen mutasyonu ile PEX glokomu riski arasında açık bir ilişki bulamadı (db.cngb.org). Bu durum, PEX'te homosistein seviyeleri yüksek olsa da, sadece MTHFR genetiğinin riski açıklamadığını düşündürmektedir. (MTHFR, folat ve homosistein işlenmesine yardımcı olan anahtar enzimlerden biridir.) Bununla birlikte, yüksek metioninli bir diyet ile yetersiz B vitamini alımının kombinasyonu, özellikle genetik olarak yatkın kişilerde homosistein birikimini artırabilir.
Bu bulgular bir araya getirildiğinde, diyetsel metionin ve homosisteinin PEX'in gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunabileceği hipotezini ortaya çıkarmaktadır. Yüksek proteinli diyetler kronik olarak homosisteini yükseltirse, bu durum göz dokularını etkileyebilir. Gerçekten de, PEX hastalarında genellikle sadece bu biyokimyasal değişiklikler değil, aynı zamanda bağ dokularında da (merceği tutan zonül liflerinin zayıflaması (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), değişmiş iris vb.) homosisteinin etkilerine duyarlı olabilecek değişiklikler görülür.
Hücre Dışı Matris, LOXL1 ve Tek Karbon Metabolizması
PEX'te biriken materyal yüksek oranda çapraz bağlıdır ve elastik lif bileşenleri açısından zengindir: elastin mikrofibriller (fibrilin gibi proteinler dahil), kollajenler, fibronektin ve diğer hücre dışı matris (ECM) proteinlerini içerir (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PEX ile en güçlü şekilde bağlantılı genetik kusur, normalde elastin liflerini çapraz bağlamaya yardımcı olan bir enzim olan LOXL1 (lizil oksidaz benzeri 1) genindedir. LOXL1, lizin kalıntılarını deamine ederek kollajen ve elastindeki çapraz bağları katalize eden bakır bağımlı enzimler olan lizil oksidaz ailesine aittir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aslında, bilimsel incelemeler şunu belirtmektedir: “LOXL1'in özellikle tropoelastin çapraz bağlanması için gerekli olduğu ve elastik lif oluşumu, bakımı ve yeniden şekillenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir…” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, LOXL1 sağlıklı elastik lif oluşumu için kritiktir.
PEX gözlerinde LOXL1 hem genetik hem de fiziksel olarak rol oynamaktadır. Bazı LOXL1 gen varyantları PEX riskini önemli ölçüde artırmaktadır ve proteomik analizler, eksfoliasyon birikintileri içinde LOXL1 proteininin kendisini tespit etmiştir. Örneğin, Shiwani Sharma ve arkadaşları, cerrahi olarak elde edilen PEX materyali üzerinde kütle spektrometrisi kullanarak, LOXL1'den elde edilen peptitlerin test edilen tüm örneklerde bulunduğunu doğrulamışlardır. (Ayrıca apolipoprotein E, küsterin, kompleman C3, fibulin ve diğer proteinleri de bulmuşlardır.) Bu durum, LOXL1'in anormal fibrillerin önemli bir bileşeni olduğunu göstermektedir.
Peki, homosistein neden burada önemli olsun? Yüksek homosistein veya homosistein-tiyolakton adı verilen reaktif türevlerinden biri, LOX/LOXL1 gibi proteinlere kimyasal olarak zarar verebilir. Biyokimyasal çalışmalar, homosistein-tiyolaktonun lizil oksidaz aktivitesinin güçlü ve geri döndürülemez bir inhibitörü olduğunu göstermektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Özellikle, homosistein-tiyolakton enzimin aktif bölgesine bağlanarak onu inaktif hale getirebilir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu inhibisyon gözde gerçekleşirse, kollajen ve elastinin normal çapraz bağlanmasını bozabilir. Böylece aşırı homosistein, anormal elastik lif homeostazına ve PEX materyalini karakterize eden eksik fibrillerin birikimine katkıda bulunabilir.
Ek olarak, tek karbon metabolizması, ECM üretimi için gerekli moleküllerin tedarikiyle yakından bağlantılıdır. Örneğin, tek karbon yolları (folat ve B vitaminlerini içeren), kollajen sentezi için gerekli olan glisin ve diğer amino asitlerin yanı sıra evrensel metil donörü olan S-adenosilmetiyonin (SAM) üretimini destekler. (Nitekim, metabolomik çalışma, PEX hastalarının göz sıvısında S-adenosilmetionin seviyelerinin anlamlı derecede daha düşük olduğunu bulmuştur (www.frontiersin.org).) Düşük SAM, genel hipometilasyona yol açabilir, potansiyel olarak hücre dışı matris proteinlerinin veya enzimlerinin gen ifadesini değiştirebilir. Üstelik, metabolomik analiz özellikle sistein ve metionin metabolizması yolunu PEX gözlerinde en çok bozulan yollardan biri olarak vurgulamıştır (www.frontiersin.org). Bu durum, tek karbon metabolizmasındaki ve homosistein işlenmesindeki değişikliklerin psödoeksfolyasyondaki hastalık süreciyle bağlantılı olduğunu güçlü bir şekilde düşündürmektedir.
Özetle, diyet ile tek karbon metabolizmasını PEX patolojisine bağlayan makul biyolojik yollar bulunmaktadır:
- Metionin açısından zengin diyetler homosistein seviyelerini yükseltir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com).
- Vitamin eksiklikleri (folat, B12, B6) veya yaygın MTHFR varyantları homosisteini daha da artırabilir.
- Yüksek homosistein (ve toksik metabolitleri) LOX/LOXL1 aktivitesini inhibe eder (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), potansiyel olarak gözdeki elastin çapraz bağlanmasını bozar.
- PEX dokusu çapraz bağlı elastik mikrofibrillerden oluşur ve LOXL1 fonksiyonunun elastogenez için çok önemli olduğu bilinmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Tüm bunlar bir araya geldiğinde, tek karbon metabolizmasının dengesiz olması (diyet veya vitamin durumu nedeniyle) durumunda, gözün bağ dokularının anormal fibriler materyal biriktirebileceğini düşündürmektedir.
Önerilen Çalışma Tasarımı
Bu fikirleri test etmek için araştırmacılar, diyet proteini, homosistein ve PEX gelişimi üzerine odaklanan prospektif bir kohort çalışması kurabilirler. Başlangıçta PEX'i olmayan yetişkinler (60 yaş ve üzeri) çalışmaya dahil edilecektir. Başlangıçta, her katılımcı, toplam protein, metionin ve diğer amino asit alımlarının yanı sıra folat, B6, B12 vitaminleri vb. alımını tahmin etmek için çok detaylı diyet bilgileri (yemek günlükleri veya doğrulanmış anketler aracılığıyla) sağlayacaktır. Plazma homosistein ve B vitaminlerinin seviyelerini ölçmek için kan örnekleri toplanacaktır. Katılımcılar ayrıca anahtar tek karbon metabolizması varyantları (MTHFR C677T polimorfizmi gibi) ve bilinen LOXL1 risk alelleri için genotiplenecektir.
Zamanla (örneğin, 5-10 yıl), katılımcılar ön segment görüntülemesi dahil olmak üzere düzenli göz muayenelerinden geçecektir. Yarık lamba fotoğrafçılığı, yüksek çözünürlüklü ön segment OCT (optik koherens tomografi) veya hatta konfokal mikroskopi gibi modern görüntüleme yöntemleri, mercek kapsülü, iris ve diğer yapılar üzerindeki erken psödoeksfolyasyon birikintilerini belgeleyebilir. Anahtar sonuçlar, klinik olarak belirgin PEX (ve PEX glokomu) gelişimi ve eksfoliasyon materyali yükünün nicel ölçümleri (örneğin, mercek veya pupiller birikintilerin alanını derecelendirme) olacaktır. PEX veya PEX glokomu geliştirenleri analiz ederek, araştırmacılar yüksek diyet metionini ve plazma homosisteinin (özellikle düşük B vitaminlerine veya belirli MTHFR genotiplerine sahip kişilerde) daha büyük PEX riskini öngörüp öngörmediğini görebilirler.
Böyle bir kohort, diyet ve vitamin durumu gibi değiştirilebilir faktörlerin PEX'i etkileyip etkilemediğini açıklığa kavuşturacaktır. Doğrulanırsa, bu, homosisteini düşürmek ve potansiyel olarak PEX başlangıcını azaltmak için basit önleyici stratejiler (örneğin, B vitamini takviyesi veya diyet düzenlemeleri) önerebilir.
Sonuç
Gelişen kanıtlar, yüksek homosistein ile psödoeksfolyasyon glokomunu ilişkilendirmektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Protein (yüksek metionin) açısından çok zengin diyetler, özellikle folat veya B12 yetersiz olduğunda homosistein seviyelerini yükseltebilir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu arada, homosisteinin gözdeki elastik lifleri oluşturan lizil oksidaz enzimleri ile etkileşime girdiği bilinmektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Psödoeksfolyasyon esasen ön gözde patolojik elastogenez olduğundan (www.frontiersin.org) (www.frontiersin.org), metionin/homosistein dengesizliği durumu makul bir şekilde kötüleştirebilir veya tetikleyebilir. Aslında, kan testleri birçok PEX hastasında hiperhomosisteinemi ve düşük folat seviyeleri olduğunu göstermektedir (db.cngb.org).
Bu bağlantıları tam olarak anlamak için iyi tasarlanmış uzun vadeli çalışmalara ihtiyaç vardır. Amino asit alımını, vitamin durumunu ve genetiği dikkatle ölçen ve PEX birikintilerini takip etmek için detaylı ön segment görüntülemesi kullanan prospektif kohortlar öneriyoruz. Bu tür araştırmalar, diyet müdahalelerinin veya vitamin takviyesinin bir gün psödoeksfolyasyon glokomunu önlemeye veya yavaşlatmaya yardımcı olup olmayacağını ortaya çıkarabilir.
Kaynaklar: Son klinik ve biyokimyasal çalışmalar bu bağlantıları desteklemektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (db.cngb.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).