Oküler Perfüzyonu Geri Kazandırmak Görmeyi İyileştirebilir mi? OCT-A ve Vasküler Terapiler
Glokom, optik sinirin kademeli olarak sinir liflerini kaybettiği, bu durumun da görme kaybına yol açtığı bir hastalıktır. Çoğu durumda, göz basıncını (intraoküler basınç veya GİB) düşürmek, ilerlemeyi yavaşlatmanın veya durdurmanın kanıtlanmış yoludur. Ancak araştırmacılar, göze kan akışını (oküler perfüzyon) iyileştirmenin de görmeyi korumaya, hatta geri kazandırmaya yardımcı olup olamayacağını uzun zamandır merak etmektedir. Optik koherens tomografi anjiyografi (OCT-A) gibi yeni görüntüleme araçları, optik sinir başındaki ve retinadaki minik kan damarlarını noninvaziv olarak ölçebilir. Bu makale, glokomda OCT-A vasküler ölçümleri ve görme fonksiyonu hakkında bilinenleri ve perfüzyonu artırmayı amaçlayan tedavilerin (örneğin Rho-kinaz inhibitörleri veya kan basıncı ayarlamaları gibi) görmeyi geri kazandırıp kazandıramayacağını incelemektedir. Ayrıca, gelecekteki çalışmaların kan akışı ile basınç arasındaki etkileri nasıl ayırabileceğini ve görme iyileşmesinin mümkün olup olmadığını tahmin etmek için OCT-A tabanlı son noktaları nasıl önerebileceğini de değerlendireceğiz.
Glokomda Vasküler Metrikler ve Görme Fonksiyonu
OCT-Anjiyografi ve Damar Yoğunluğu
OCT-Anjiyografi (OCT-A), göz kılcal damarlarında hareket eden kırmızı kan hücrelerini tespit ederek kan akışı görüntülerini yakalar. Genellikle iki temel metrik rapor edilir: damar yoğunluğu (damarların kapladığı yüzdelik alan) ve akış indeksi. Glokomda, çok sayıda çalışma, glokomlu gözlerin sağlıklı gözlere göre daha düşük OCT-A damar yoğunluğuna sahip olduğunu bulmuştur. Örneğin, geniş kapsamlı bir çalışma, normal gözlerin glokomlu gözlerden belirgin şekilde daha yüksek peripapiller (optik sinir çevresi) damar yoğunluğuna sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, sağlıklı gözlerde ortalama damar yoğunluğu yaklaşık %55 iken, ileri glokomlu gözlerde %42 idi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dikkat çekici bir şekilde, bu damar yoğunluğu kaybı, görme alanı kaybının derecesiyle yakından eşleşiyordu: damar yoğunluğundaki her %1'lik düşüş, görme alanı ortalama sapmasında yaklaşık 0.6 dB'lik bir kötüleşmeye karşılık geliyordu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aslında, damar yoğunluğu ile görme kaybı arasındaki ilişki, geleneksel yapısal ölçümler (sinir lifi kalınlığı gibi) ile görme arasındaki ilişkiden daha güçlüydü (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Makula damar yoğunluğu (merkezi retinada) da glokomda görme ile ilişkilendirilmiştir. Glokom hastaları üzerinde yapılan bir çalışma, daha düşük makula kılcal damar yoğunluğunun 10-2 görme alanı testinde daha kötü merkezi görme hassasiyetiyle ilişkili olduğunu bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). İleri glokomda, foveal avasküler zonun (FAZ) daha geniş alanları – yani daha fazla merkezi kılcal damar kaybı – daha kötü görme keskinliği (görmenin netliği) ile bağlantılıydı (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Orta düzeyde glokomda, daha düşük makula damar yoğunluğuna sahip gözlerde daha kötü uzak görme vardı. Kısacası, OCT-A'da hem optik sinir çevresinde hem de makulada azalan kan akışı metrikleri, daha kötü görme fonksiyonu ile el ele gitme eğilimindedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Kan akışı ölçümleri neden görmeyi yansıtabilir? Bir düşünceye göre, azalmış kılcal damar perfüzyonu, sinirlerin oksijen ve besinlerden mahrum kaldığını gösterebilir. Daha düşük perfüzyon, sinir lifleri tamamen kaybolmadan önce bile meydana gelebilir, bu nedenle OCT-A erken disfonksiyonu tespit edebilir. Aslında, uzmanlar kılcal damar perfüzyonundaki azalmanın vasküler disfonksiyonun bir işareti olduğunu ve kalıcı sinir lifi kaybından önce gelebileceğini belirtmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dolayısıyla, OCT-A damar yoğunluğu, henüz tahrip olmamış sinir liflerindeki hasarı potansiyel olarak gösteren bir erken uyarı görevi görebilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, OCT-A ile ölçülen vasküler değişikliklerin, henüz rutin testlerin bir parçası olmasalar da, glokomdaki fonksiyonel sonuçlarla ilişkili olduğunu göstermektedir.
Perfüzyonu Artırıcı Tedaviler Görmeyi İyileştirir mi?
Düşük kan akışı daha kötü glokomla ilişkili olsa bile, asıl soru kan akışını aktif olarak iyileştirmenin görmeyi geri kazanıp kazandıramayacağı veya kaybı yavaşlatıp yavaşlatamayacağıdır. Burada üç strateji için kanıtlara bakıyoruz: Rho kinaz (ROCK) inhibitörleri, sistemik kan basıncını optimize etme ve nokturnal hipotansiyon yönetimi.
Rho Kinaz (ROCK) İnhibitörleri
ROCK inhibitörleri (netarsudil veya ripasudil gibi), sıvı akışını artırarak GİB'i düşürmek için geliştirilmiş göz damlalarıdır. İlginç bir şekilde, preklinik çalışmalar bu ilaçların optik sinir başındaki kan akışını artırabileceğini de düşündürmektedir. Hayvan deneylerinde, topikal ROCK inhibitörleri optik sinir kan damarlarında genişlemeye neden olmuştur: tedavi sonrası hem sinir başından geçen kan akışı hızı hem de hacmi artmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teoriye göre bu ilaçlar vasküler kası gevşeterek daha fazla kan akışına izin verir.
Ancak, bunun insan görmesine yansıması belirsizdir. ROCK inhibitörlerinin klinik çalışmaları GİB düşürmeye odaklanmıştır ve bu ilaçların tek başına görme alanını veya keskinliğini iyileştirdiğini açıkça gösteren hiçbir çalışma yoktur. Uygulamada, ROCK inhibitörlerinden kaynaklanan herhangi bir görme etkisi muhtemelen çoğunlukla GİB azalmasından kaynaklanmaktadır. Bir ROCK inhibitörünün uygulanmasının, yalnızca daha iyi perfüzyon yoluyla ölçülebilir bir görme iyileşmesi sağladığına dair güçlü bir kanıtımız yoktur. Dolayısıyla, ROCK inhibitörleri oküler perfüzyonu artırabilse de (laboratuvarlarda görüldüğü gibi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), bunun glokom hastalarında fonksiyonel kazanımlara yol açtığına dair kanıtımız eksiktir. ROCK ile ilişkili kan akışı değişikliklerinin sinir iyileşmesiyle ilişkili olup olmadığını test etmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Sistemik Kan Basıncı Kontrolü
Kan basıncı (KB) dolaylı olarak göz perfüzyonunu etkiler. Oküler perfüzyon basıncı (OPP), kabaca kan basıncı ile GİB arasındaki farktır. Düşük OPP, optik sinire kan akışını azaltabilir. Yüksek sistemik kan basıncı (hipertansiyon) kendisi glokomu doğrudan iyileştirmez; aslında yüksek KB zamanla damarlara zarar verebilir. Hipertansiyonlu hastalarda glokom hala GİB kontrolü gerektirir.
Öte yandan, aşırı düşük kan basıncı bir sorun olabilir. Birçok çalışma, düşük kan basıncının, özellikle geceleri, glokomun kötüleşmesiyle bağlantılı olduğunu göstermiştir. Normal tansiyonlu glokom üzerine yapılan prospektif bir çalışmada, gece KB'sinde daha derin veya daha uzun düşüşler yaşayan hastaların bir yıl içinde görme alanı kaybı yaşama olasılığı daha yüksekti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir analiz, ortalama arteriyel basınçta nokturnal bir düşüşün glokom ilerlemesinin en güçlü öngörücülerinden biri olduğunu bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu bulgular, KB çok fazla düşerse, optik sinirin yeterli kan alamayabileceğini ima etmektedir.
Ancak, glokomu tedavi etmek için KB'yi manipüle etmek zordur. Kan basıncını kasten yükseltmenin veya nokturnal düşüşleri önlemenin görmeyi iyileştirdiğine veya glokomu yavaşlattığına dair klinik deneme kanıtı yoktur. Aslında, uzmanlar geceleri kan damarlarını artırmanın başka sağlık sorunlarına neden olabileceği konusunda uyarmaktadır. Bir yorumda, doktorların aşırı nokturnal KB “düşüşlerini” önlemek için ilaç ayarlamalarını düşünebilecekleri belirtilirken, bunun glokoma yardımcı olduğuna dair hiçbir kanıt olmadığı ve gece KB'sini yükseltmenin kalbe zarar verebileceği kaydedilmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kısacası, düşük perfüzyon basıncının bir risk olduğunu biliyoruz, ancak KB'yi düzeltmenin glokom hasarını çözdüğünü gösteren verilerden yoksunuz. Çoğu göz doktoru hipertansiyonu her zamanki gibi yönetecek (genel sağlığı korumak için) ancak glokom hastalarında geceleri aşırı agresif KB düşürmekten kaçınacaktır. Glokom için onaylanmış belirli bir KB veya perfüzyon tedavisine sahip değildirler.
Nokturnal Hipotansiyon Yönetimi
Kan basıncıyla yakından ilişkili olan konu, nokturnal hipotansiyon – kan basıncının uyku sırasında düşmesi fenomenidir. Bazı insanlarda, KB geceleri doğal olarak %20-30 oranında düşer ("dipper" denir), ancak bazılarında bu düşüş daha da fazla olur. Çalışmalar, aşırı gece KB düşüşlerini glokomun kötüleşmesiyle ilişkilendirmiştir. Örneğin, %10'dan fazla nokturnal KB düşüşü olan glokom hastalarında daha hızlı görme alanı kaybı görülmüştür (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sorun şu ki, bu düşüşü kolayca “tedavi” edemeyiz. Bazı doktorlar, GİB kontrol altında olmasına rağmen glokom ilerliyorsa hastanın gece KB'sini (24 saatlik bir monitörle) kontrol eder. Düşüş çok büyükse, düşüşü azaltma umuduyla hastanın ilaçlarını gözden geçirebilirler (örneğin, antihipertansif ilaçları günün daha erken saatlerine almak veya dozları ayarlamak gibi).
Ancak yine de, bu ayarlamaların aslında görmeyi iyileştirip iyileştirmediğini hiçbir çalışma test etmemiştir. Şu ana kadarki kanıtlar sadece gözlemseldir: düşük gece KB'si glokom için kötü görünüyor. Aşırı hipotansiyondan kaçınmak mantıklıdır (genel sağlık için de), ancak bunu yapmanın herhangi bir glokom hasarını tersine çevirip çeviremeyeceği bilinmemektedir. Şu anda, nokturnal KB yönetimi, kanıtlanmış bir tedaviden ziyade doktorlarla yapılan önleyici bir tartışma konusudur.
Özetle, bazı ilaçlar ve önlemler teorik olarak oküler kan akışını artırabilse de, glokom hastalarında gerçek görme kazanımlarına yol açtıklarına dair henüz kanıtımız yoktur. İyileştirilmiş perfüzyon, kalan sinir hücrelerini korumaya yardımcı olabilir, ancak çalışmalar yalnızca artan kan akışına atfedilebilen açık bir fonksiyonel iyileşme göstermemiştir.
Perfüzyon ve Basıncı Ayırmak: Çalışma Tasarımları
Bir zorluk, perfüzyonu iyileştirmenin çoğu yolunun GİB'i de değiştirmesi veya tam tersidir. Örneğin, glokom ameliyatı veya damlaları genellikle GİB'i düşürür, bu da perfüzyon basıncını otomatik olarak yükseltir (çünkü göz basıncı daha düşüktür). Çalışmalar, trabekülektomi veya şant ameliyatından sonra, hastaların aylarca içinde OCT-A'da daha yüksek damar yoğunluğu (daha iyi perfüzyonu yansıtan) gösterdiğini bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu değişiklikler, sinir dokusunun hala mevcut olduğu bölgelerde meydana gelme eğilimindedir. Ancak, ameliyat GİB'i de dramatik bir şekilde düşürdüğü için, görme kaybındaki herhangi bir yavaşlamanın basınç düşüşünden mi yoksa artan kan akışından mı kaynaklandığını bilmek zordur.
Benzer şekilde, bazı glokom denemeleri etkileri izole etmeye çalışmak için farklı ilaçlar kullanır. Örneğin, bir çapraz geçiş çalışması hastalara kan basıncını dengeleyen bir damla (dorzolamid) ile akşamları kan basıncını daha fazla düşürebilen başka bir damla (timolol) verdi. Dorzolamid grubunda hem göz içi basıncında hem de sistemik kan basıncında gün boyunca daha küçük dalgalanmalar görüldü (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu tasarım, sistemik perfüzyonu değiştirirken GİB'in kabaca sabit tutulabileceğini göstermektedir. Ancak bu tür denemelerde bile, gerçek görme değişiklikleriyle olan bağlantı ölçülmemiştir.
Gelecekteki çalışmalar bu faktörleri daha açık bir şekilde ayırmak üzere tasarlanabilir. Bir fikir, bir faktörün GİB düşürme (örneğin ameliyat veya prostaglandin damlaları) ve diğerinin perfüzyon müdahalesi (örneğin bir vazodilatör damla veya zaman ayarlı kan basıncı kontrolü) olduğu bir 2x2 faktöriyel denemedir. Hastalar tüm kombinasyonlara randomize edilecek ve görme alanı sonuçları karşılaştırılacaktır. Başka bir yaklaşım ise diğer gözü kontrol olarak kullanmaktır: örneğin, bir göze perfüzyon hedefli bir ilaç, diğerine nötr bir plasebo vermek, her iki gözün de benzer GİB kontrolüne sahip olduğu durumlarda. Araştırmacılar daha sonra her gözde OCT-A akışındaki ve görme fonksiyonundaki değişiklikleri ayrı ayrı ölçebilirler.
Hayvan çalışmaları veya kısa süreli “provokasyon” testleri de faktörleri izole etmeye yardımcı olabilir. Örneğin, bazı deneylerde, retinal hücre fonksiyonunun iyileşip iyileşmediğini görmek için sabit GİB'ye sahip bir hayvanda kan basıncı (ilaçlarla) kasten yükseltilir. Diğerleri ise yapay olarak kan akışı değişiklikleri indüklendikten önce ve sonra retina kalınlığını ve perfüzyonunu ölçer. İnsanlarda, prospektif denemeler ayakta kan basıncını izleyebilir ve zamanla görme alanlarını titizlikle kaydederek, ortalama perfüzyon basıncını artıran (GİB'i daha fazla düşürmeden) herhangi bir müdahalenin hasarı yavaşlatıp yavaşlatmadığını görebilir.
Şu anda, en iyi ipuçları korelasyonel çalışmalardan gelmektedir: örneğin Park ve ark. ameliyat sonrası daha büyük OCT-A perfüzyon kazanımları gösteren gözlerin daha yavaş görme alanı düşüşüne sahip olma eğiliminde olduğunu bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, GİB de düştüğü için, nedenselliği kanıtlamak için yüksek kaliteli denemelere ihtiyaç vardır. Bu denemelerin tasarlanması, müdahalelerin dikkatli bir şekilde eşleştirilmesini, karıştırıcı faktörlerin kontrolünü ve hassas sonuç ölçümlerinin seçilmesini gerektirecektir.
Geri Döndürülebilirlik İçin Potansiyel Vasküler Son Noktalar
Kan akışı tedavileri işlevsiz nöronları potansiyel olarak “uyandırabilseydi”, kimin iyileşebileceğini nasıl tahmin ederdik? OCT-A öngörücü son noktalar sunabilir. Umut vadeden bir fikir, hala sağlam sinir lifi tabakasına sahip bölgelerdeki kalıntı damar yoğunluğunun iyileşebilirliği işaret edebilmesidir. Örneğin, ameliyat sonrası, optik sinirin sadece hafif sinir lifi incelmesi ve orta düzeyde perfüzyon kaybı olan bölgeleri, OCT-A'da reperfüzyon gösteren bölgelerdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu kısmen yaşayabilir alanlar, kan akışı geri kazandırıldığında fonksiyonlarını yeniden kazanabilecek hücreleri barındırabilir. Buna karşılık, şiddetli sinir kaybı olan bölgelerde perfüzyon iyileşse bile çok az iyileşme görüldü. Dolayısıyla, peripapiller damar yoğunluğunu sinir lifi kalınlığıyla birlikte haritalandırmak, “uyuyan” sinir liflerinin ceplerini ortaya çıkarabilir.
Benzer şekilde, derin optik sinir başı kılcal damar yoğunluğundaki artışlar daha iyi sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Bir çalışmada, ameliyat sonrası derin ONH damar yoğunluğu iyileşen hastaların, derin akışı düzelmeyenlere göre çok daha az görme alanı ilerlemesi gösterdiği bulunmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, derin kılcal pleksus akışının izlenmesinin fonksiyonel bir biyobelirteç olabileceğini düşündürmektedir.
Makula için, foveal avasküler zon (FAZ) da ilgi çekicidir. GİB düşürüldüğünde FAZ alanında bir azalma (yani daha fazla kılcal damar veya daha az perfüze olmayan alan) görüldü (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). FAZ boyutu esas olarak retinal hastalıklarda incelenirken, perfüzyonu hedefleyen glokom denemelerinde vasküler bir son nokta olarak hizmet edebilir. GİB'i düşürmek veya bir vazodilatör vermek FAZ'ı küçültürse veya makula kılcal damar yoğunluğunu artırırsa, bu merkezi perfüzyonda iyileşmeyi gösterebilir, bu da merkezi görmeye yardımcı olabilir. Bir cerrahi çalışma, FAZ ve derin pleksus ölçümlerinin GİB azalmasına duyarlı olduğunu belirtmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu da onların potansiyel son nokta olarak kullanılabileceğini ima etmektedir.
Özetle, olası vasküler son noktalar şunları içerebilir: korunmuş sinir bölgelerindeki peripapiller kılcal damar yoğunluğu, derin optik sinir başı damar yoğunluğu, makula damar yoğunluğu (özellikle derin pleksusta) ve FAZ alanı. Bu ölçümlerdeki daha yüksek perfüzyon – veya tedavi sonrası önemli artışlar – hangi gözlerde “iyileşebilir” nöronlar olduğunu tahmin edebilir. Bu OCT-A metrikleri, muhtemelen yapısal ölçümlerle (retinal ganglion hücre kalınlığı gibi) birleştirilerek, klinik denemelerin perfüzyon tedavilerinden en çok fayda görmesi muhtemel hastaları seçmesine yardımcı olabilir.
Sonuç
Glokom öncelikli olarak göz basıncını düşürerek yönetilir, ancak kötü kan akışının daha kötü glokom ile ilişkili olduğuna dair açık kanıtlar vardır. OCT-Anjiyografi, optik sinir ve makuladaki azalmış damar yoğunluğunun daha kötü görme ile uyumlu olduğunu göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, perfüzyonun geri kazandırılmasının görmeyi gerçekten iyileştirip iyileştiremeyeceği henüz kanıtlanmamıştır. Hayvan ve laboratuvar çalışmaları olası faydalar önermektedir (örneğin, Rho-kinaz inhibitörleri oküler damarları genişletir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), ancak tamamen vasküler tedavilerden klinik görme kazanımları henüz kanıtlanmamıştır. Sistemik kan basıncını dikkatle yönetmek önemlidir, ancak KB'yi yükseltmenin veya nokturnal düşüşleri önlemenin görme alanı kaybını tersine çevirdiğine dair hiçbir deneme kanıtı yoktur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Gelecekteki araştırmalar vasküler etkileri GİB etkilerinden ayırmaya çalışmalıdır. Bu, GİB sabit tutulurken kan akışı müdahalesinin uygulandığı denemeleri veya diğer gözün dahili kontrol olarak kullanılmasını içerebilir. Amaç, artan perfüzyonun tek başına ilerlemeyi yavaşlatıp yavaşlatmadığını veya hatta fonksiyonu geri kazandırıp kazandırmadığını görmektir. Bu arada, OCT-A hangi hastaların iyileşebileceğini değerlendirmek için araçlar sunar. Örneğin, orta düzeyde damar kaybı ancak nispeten korunmuş sinir dokusu olan gözler, akış artırıldığında iyileşme şansına sahip olabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Denemeler, görmeyi kurtaran etkilerin takip edip etmeyeceğini tahmin etmek için damar yoğunluğu değişikliklerini erken bir son nokta olarak kullanabilir.
Şimdilik, hastalar göz basıncı kontrolünü sağlamanın hala ana strateji olduğunu anlamalıdır. Vasküler faktörler aktif bir araştırma alanıdır, ancak henüz “kan akışını artırarak” görme iyileşmesi vaat edemeyiz. Uygulamada, doktorlar kan basıncı paternlerini (özellikle nokturnal düşüşleri) izleyebilir ve perfüzyonu aşırı derecede tehlikeye atmayan glokom ilaçları seçebilirler, ancak perfüzyon değişiklikleriyle kaybedilen görmeyi geri kazanmanın kanıta dayalı yolları hala ortaya çıkmaktadır. OCT-A, kan akışı ile glokomatöz görme kaybı arasındaki bağlantıyı güçlendirmiştir ve devam eden çalışmalar, akışı iyileştirmenin bir gün gerçek fonksiyonel kazanımlara dönüşüp dönüşemeyeceğini açıklığa kavuşturacaktır.