Giriş
Yeni glokom (göz içi basıncını düşürücü) ilaçlarının klinik denemeleri genellikle hastaların mevcut göz damlalarını, net bir “tedavi edilmemiş” başlangıç basıncı oluşturmak için durdurur. Bu, yıkama dönemi olarak bilinir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Önceki tedaviyi durdurduktan sonra göz basıncını ölçerek, araştırmacılar yeni ilacın basıncı ne kadar düşürdüğünü doğru bir şekilde değerlendirebilirler. Ancak, hastaları tedaviden çekmek güvenlik endişelerine yol açar (basınç geri sıçrayabilir) ve bazı kişilerin taramayı geçememesine neden olabilir. Bu nedenle denemeler, katı kurtarma kuralları (basınç çok yükselirse tedaviyi yeniden başlatmak için) ve dikkatli izleme içerir. Bu yıkama ve kurtarma protokollerini anlamak, deneme sonuçlarının günlük uygulamadan neden farklılık gösterebileceğini açıklamaya yardımcı olur.
İlaç Sınıflarına Göre Yıkama Süreleri ve Dizileri
Denemeler, ilaçların gözde ne kadar kaldığına bağlı olarak farklı ilaç sınıfları için farklı yıkama süreleri kullanır. Genel olarak:
-
Prostaglandin analogları (PGA'lar) (örn. latanoprost, travoprost, bimatoprost): Yıkama süreleri genellikle 4 ila 8 hafta civarındadır. Sistematik bir inceleme, hastaların latanoprostu bıraktıktan sonra tipik olarak yaklaşık 4-5 hafta içinde başlangıç basıncına döndüğünü bulmuştur (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, PGA etkileri değişken bir şekilde devam edebilir — bir çalışma, bazı hastaların latanoprostu bıraktıktan 8 hafta sonra bile hafifçe düşük basınca sahip olduğunu bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Travoprost ve bimatoprost da genellikle birkaç haftaya ihtiyaç duyar; kanıtlar sınırlı olsa da çoğu çalışma ~4 hafta kullanır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). PGA kullanan hastalar, ilacı bıraktıktan sonra 6-8 haftaya kadar birden fazla kontrolden geçebilirler.
-
Beta-blokerler (örn. timolol): Bunlar genellikle damlanın 4 hafta süreyle durdurulmasıyla yıkanır. Araştırmalar, 2 haftalık bir aranın genellikle çok kısa olduğunu göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Timolol bırakıldıktan sonra, basınç genellikle 3-4 hafta içinde daha yüksek bir başlangıç seviyesine doğru yükselir.
-
Alfa-2 agonistleri (brimonidin): Bunlar genellikle yaklaşık 4-5 hafta ara gerektirir. Bir denemede, 15 hasta brimonidini 5 hafta boyunca yıkayarak başlangıç seviyesine ulaşmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Karbonik anhidraz inhibitörleri (KAHİ'ler) (dorzolamid, brinzolamid): Daha az iyi çalışılmış olsalar da, etkileri PGA'lardan daha hızlı azaldığı için denemeler genellikle yaklaşık 2-4 hafta ara kullanır.
-
Miyotikler (örn. pilokarpin): Bunların etki süresi çok kısadır. Genellikle 1-2 haftalık bir ara yeterlidir. (Miyotikler günümüzde nadiren uzun süreli kullanılmaktadır.)
Hastaların birden fazla ilaç kullandığı denemelerde, protokoller tüm damlaları aynı anda durdurabilir veya bazen kademeli olarak durdurabilir. Tipik olarak tüm önceki ilaçlar birlikte durdurulur ve en yavaş ilacın vücuttan atılması için yeterli zaman tanınır. Yukarıdaki yıkama süreleri, çoğu hastanın gerçek “tedavi edilmemiş” GİB'sine dönmesi için seçilmiştir. Stewart ve ark. tarafından belirtildiği gibi, çok kısa bir yıkama yeni bir ilacı daha az etkili gösterebilirken, gereksiz uzun bir yıkama sadece yüksek riskli basıncı uzatır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stewart ve meslektaşları, örneğin, brimonidini durdurmanın başlangıç seviyesine dönmek için yaklaşık 5 hafta gerektiğini, oysa latanoprostu durdurmanın bazen 8 haftaya kadar sürdüğünü bulmuşlardır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Ayrıca travoprost etkilerinin 2 hafta sonra tamamen kaybolmadığını da göstermişlerdir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Kanıtlar sınırlı olduğu için, birçok deneme bu ve diğer verilere dayanarak basitçe “endüstri standartlarını” (PGA'lar için genellikle 4-6 hafta, eski ilaçlar için 4 hafta yıkama) takip etmektedir.
Kurtarma Kriterleri ve Güvenlik İzlemi
Yıkama sırasında hasta güvenliği her şeyden önemlidir. Denemeler, tedavinin ne zaman yeniden başlatılması gerektiğini belirlemek için kurtarma kriterlerini tanımlar. Kurtarmalar, tehlikeli derecede yüksek GİB'nin sürekli olmasını önler.
Ortak bir kural şudur: eğer basınç hastanın orijinal başlangıç seviyesine geri yükselirse (veya önceden belirlenmiş bir eşiği aşarsa), önceki ilaç hemen yeniden başlanır (clinicaltrials.gov). Örneğin, PGA'ları durdurmakla ilgili bir çalışma, hastaların basınçları herhangi bir noktada çalışma öncesi seviyelere dönerse damlalarına devam etmelerini istemiştir (clinicaltrials.gov). Diğer denemeler belirli “kesim” GİB değerleri belirler (genellikle 30-32 mmHg civarında). Eğer yıkamadan sonra bir hastanın basıncı bu güvenlik sınırını aşarsa, denemeye devam etmek yerine hasta geri çekilir veya hemen tedavi verilir. Hatta bazı protokoller, yıkamadan sonra kayıtlı hastaların belirli bir aralıkta (örneğin ≥22 ve ≤32 mmHg) GİB'ye sahip olmasını gerektirir (www.clinicaltrialsregister.eu); 32 mmHg'nin üzerinde olan herkes dışlanır. Bu, hastaları tehlikeli derecede yüksek basınçtan korur.
Yıkama sırasında güvenlik izlemi yoğundur. Katılımcılar, GİB'yi ve göz sağlığını kontrol etmek için tipik olarak birkaç kez (bazen günlük veya haftalık) doktorla görüşürler. Örneğin, Mont Blanc denemesi, yıkamadan sonraki iki ardışık ziyarette günün üç farklı saatinde (sabah 8, sabah 10, akşam 4) basıncı ölçmüştür (clinicaltrials.gov), böylece zararlı ani yükselişlerin gözden kaçmadığından emin olunmuştur. Hastalara semptomları (göz ağrısı veya görme değişiklikleri gibi) derhal bildirmeleri talimatı verilir. Bazı protokoller, hastalar endişe verici belirtiler geliştirirse acil durum iletişim bilgileri bile sağlar (clinicaltrials.gov).
Ayrıca, görme alanları veya optik sinir muayeneleri başlangıçta ve sonraki ziyaretlerde izlenebilir, bu da uzun vadeli güvenliği sağlar (ancak bu, yıkamaya özgü bir güvenlik kontrolünden ziyade sürekli bir güvenlik kontrolüdür). Önemli olan, denemelerin yeni ilaç hakkında bilgi edinmeyi, tedaviyi kesmenin neden olabileceği herhangi bir zarara karşı dengelemesi gerektiğidir. Sık GİB kontrolleri ve katı eşikler riski en aza indirir.
İzin Verilen Eşlik Eden İlaçlar
Çalışma ilacı dışında, çoğu deneme sadece GİB-düşürücü olmayan ilaçlara izin verir. Genellikle izin verilen ekstralar arasında göz yağlayıcıları (yapay gözyaşları), alerji damlaları (gerekirse) veya alakasız göz sorunları için tedaviler bulunur, çünkü bunlar basıncı etkilemez. Sistemik ilaçlar (diğer sağlık sorunları için) genellikle GİB'yi etkilediği bilinmiyorsa izin verilir. Buna karşılık, deneme süresince başka hiçbir glokom damlası veya sistemik basınç düşürücü ilaç kullanılamaz. Bu, herhangi bir basınç değişikliğinin yalnızca çalışma ilacını yansıtmasını sağlar. Her protokol, izin verilen ve yasaklanan ilaçları açıkça belirtir. Örneğin, çoğu protokol oküler steroidleri (GİB'yi yükselten) ve herhangi bir ek GİB-düşürücü ilacı yasaklar. Uygulamada, hastalar genellikle kuru göz damlalarını, diğer durumlar için kontrollü ilaçları veya genel sağlık için gerekli olanları kullanmaya devam edebilirler, ancak ek glokom ilaçlarını kullanamazlar.
Tarama Başarısızlık Oranları ve Hasta Güvenliği Etkisi
Yıkama gereksinimleri, bir denemeye kimlerin katılabileceğini önemli ölçüde etkiler. Birçok deneme yıkamayı nihai taramadan önce yapar: hastalar damlalarını gerekli süre boyunca durdurur, ardından doktorlar GİB'lerini kontrol eder. Eğer basınç çok yüksek veya çok düşükse veya protokol kriterlerini karşılamıyorsa, hasta “taramayı geçemez” ve kaydedilemez. Örneğin, bir deneme yıkama sonrası GİB'nin 22 ila 32 mmHg arasında olmasını gerektiriyordu (www.clinicaltrialsregister.eu). Bu aralığın dışında kalan hastalar dışlandı. Johnson ve Jampel'in büyük denemelerin analizinde, birden fazla ilaç kullanan hastaların yıkamadan sonra genellikle çok büyük GİB artışları yaşadığı bulunmuştur (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu tür hastaların kesim noktasına ulaşma ve kaydı başaramama olasılığı daha yüksektir.
Pratik terimlerle, uzun yıkama süreleri ve sıkı basınç limitleri yüksek tarama başarısızlık oranlarına neden olabilir. Bazı hastalar damlaları yeterince uzun süre bırakmaya dayanamaz (basınçları çok yükselir). Diğerleri ise glokomun yeterince şiddetli olmadığını (ilaçsız basınç çok düşük) ve düşük taraftan dışlandığını görebilirler. Bu kriterler hasta güvenliğini korur ancak denemeleri tüm glokom hastalarını daha az yansıtır hale getirebilir. Yıkamadan en çok risk altında olanlar (örn. 3-4 ilaç kullananlar) yeterince temsil edilmeyebilir, çünkü ya taramayı geçemezler ya da erken kurtarma gerektirirler (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Kritik olarak, katı yıkamalar denemenin kendisindeki riski azaltır. Basıncı tehlikeli derecede yükselen herkesi dışlayarak, denemeler gönüllüleri uzun süreli kontrolsüz glokoma maruz bırakmaktan kaçınır. Bu, katılımcıları daha güvende tutar, ancak aynı zamanda deneme sonuçlarının nispeten seçilmiş bir gruptan (yıkama kriterlerini karşılayabilenler) geldiği anlamına gelir.
Etkinlik Tahminlerinin Gerçek Dünya Uygulanabilirliği
Yıkama protokolleri, deneme sonuçlarını “gerçek dünya” kullanımına kıyasla iyimser gösterebilir. Denemelerde, başlangıç GİB'si tüm önceki ilaçlar durdurulduktan sonra ölçülür, bu nedenle hastanın günlük tedavi edilmiş basıncından yapay olarak daha yüksektir. Yeni bir ilacın etkisi (örn. 8-10 mmHg'lik bir düşüş) bu yüksek başlangıç seviyesinden hesaplanır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Uygulamada, hastalar genellikle mevcut tedavinin üzerine (yıkama olmadan) yeni bir ilaç eklerler. Başlangıç basınçları daha düşük olacak ve yeni ilaçtan kaynaklanan ek düşüş daha az olacaktır.
Örneğin, Johnson ve Jampel, 1 veya 2 glokom damlası kullanan hastaların yıkamadan sonra GİB'lerinde tipik olarak ~6-7 mmHg'lik bir artış gördüğünü bulmuştur (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Eğer yeni bir ilaç bu (ham, tedavi edilmemiş) başlangıç seviyesinden basıncı 8 mmHg düşürürse, zaten bir damla kullanan bir hasta, ilaç eklendiğinde yalnızca net 2-3 mmHg'lik ek bir düşüş elde edebilir (çünkü tedavi edilmiş başlangıç seviyesi, deneme başlangıç seviyesinden 6-7 mmHg daha yüksekti). Gerçekten de, bazı denemeler artık her iki senaryoyu da ölçmektedir. Qlaris QLS-111 faz II çalışmalarında, bir deneme (Osprey) tam yıkama sonrası hastaları kaydetmiş ve her hastanın GİB'sinin yalnızca QLS-111 ile yaklaşık 3.7 mmHg düştüğünü bulmuştur (www.clinicaltrialsarena.com). Başka bir deneme (Apteryx), latanoprostun üzerine QLS-111 eklemiş ve yalnızca latanoprostun sağladığından ek 3.2-3.6 mmHg'lik bir düşüş bulmuştur (www.clinicaltrialsarena.com). Bu ek sonuçlar (kabaca 3-4 mmHg), tedavi edilmemiş bir başlangıç seviyesinden alıntı yapılabilecek tam düşüş sayılarından daha küçüktür.
Dolayısıyla, yıkama denemelerinden elde edilen etkinlik tahminleri, zaten ilaç kullanan hastalardaki gerçek GİB azalmasını abartma eğilimindedir. Doktorlar ve hastalar, bir deneme bağlamındaki “10 mmHg'lik düşüşün” pratikte daha mütevazı bir iyileşmeye dönüşebileceğinin farkında olmalıdır. Klinik uzmanların denemelerin “başlangıç”ı nasıl tanımladığına ve ekleme çalışmalarından veri olup olmadığına bakmaları önemlidir.
Sonuç
Yıkama ve kurtarma kuralları, glokom ilaç denemelerinin temel parçalarıdır ve doğru başlangıç ölçümleri ile hasta güvenliğini sağlamak üzere tasarlanmıştır. Farklı ilaç sınıfları, kalıntı etkileri gidermek için farklı yıkama süreleri (prostaglandinler için genellikle 4-6 hafta, timolol için yaklaşık 4 hafta vb.) gerektirir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Denemeler bu dönemde GİB'yi dikkatle izler ve basınçlar çok yükselirse hastaları kurtarır (clinicaltrials.gov). Bu prosedürler tarama başarısızlıklarını artırır (aşırı GİB yükselişi olan hastalar dışlanır) ancak denekleri güvende tutar (www.clinicaltrialsregister.eu). Son olarak, deneme başlangıç seviyeleri yıkama ile şişirildiğinden, çalışmalarda görülen basınç düşüşleri, bir hastanın ek tedaviyle deneyimleyeceğinden daha fazla olabilir. Başka bir deyişle, gerçek dünya GİB kontrolü, deneme sayılarının gösterdiğinden daha az çarpıcı görünebilir (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Hastalar ve klinisyenler, yeni glokom tedavilerini düşünürken bunu akılda tutmalıdır.