Glokom İçin Elektriksel Stimülasyon: Sinyal Güçlendirme mi Yoksa Gerçek Nörorestorasyon mu?

Glokom, retinal gangliyon hücrelerinin kaybı ve optik sinir hasarı ile karakterize, geri döndürülemez görme kaybının önde gelen bir nedenidir (dünya genelinde 70 milyondan fazla insanı etkilemektedir) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Günümüzde, kanıtlanmış tek tedavi, göz içi basıncını (GİB) düşürerek hasarı yavaşlatmaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); hiçbir tedavi kaybolan görmeyi gerçekte geri getirememektedir. Bu durum, retina nöronlarını korumak ve hatta canlandırmak amacıyla nörostimülasyon tedavilerine olan ilgiyi artırmıştır. İki ana yaklaşım incelenmektedir: transkorneal elektriksel stimülasyon (TES, kornea elektrotları aracılığıyla) ve transorbital veya transkraniyal alternatif akım stimülasyonu (ACS, göz çevresindeki elektrotlar aracılığıyla). Bu makalede, glokomdaki bu yöntemlerin sham-kontrollü çalışmalarını, önerilen mekanizmalarını, tipik stimülasyon parametrelerini ve görme üzerindeki gözlemlenen etkilerini (görsel alan ve kontrast duyarlılığı), ayrıca güvenlik ve erişilebilirlik gibi pratik konuları inceleyeceğiz.

Elektriksel Stimülasyon Nasıl Yardımcı Olabilir?

Deneysel çalışmalar, kısa akımların nöronal sağkalımı ve plastisiteyi artırmanın çeşitli yollarını öneriyor. Etki sınıflarından biri nörotrofik yukarı regülasyondur: stimülasyon, retinayı ve optik siniri nöronları besleyen büyüme faktörleri üretmeye teşvik eder. Örneğin, optik sinir hasarı hayvan modellerinde, TES veya ACS, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), siliyer nörotrofik faktör (CNTF) ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-1) gibi nörotrofin seviyelerini artırır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özellikle BDNF, retinal gangliyon hücresi (RGC) sağkalımı ve sinaptik plastisite için kritik öneme sahiptir, bu nedenle yukarı regülasyonu, işlevsiz ancak canlı hücreleri “canlandırmaya” yardımcı olabilir. Bir çalışmada, yaralı sıçanlara uygulanan alternatif akımlar gözdeki BDNF ve CNTF seviyelerini artırmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Elektriksel stimülasyon, aynı zamanda anti-apoptotik (hücre ölümü karşıtı) sinyalizasyonu tetikliyor gibi görünmektedir. TES sonrası kemirgen retinasındaki gen analizleri, apoptotik faktörlerin aşağı regülasyonunu ve hücre sağkalım proteinlerinin yukarı regülasyonunu göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Örneğin, TES, retinal hücrelerde Bcl-2'yi (anti-apoptotik bir protein) artırabilir ve Bax'ı (pro-apoptotik bir protein) azaltabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pratikte, bu moleküler değişiklikler daha fazla nöronal sağkalım ile ilişkilidir: glokomatöz bir hasar modelinde, TES ile tedavi edilen gözlerde, tedavi edilmeyen gözlere göre yaralanmadan bir ay sonra önemli ölçüde daha fazla RGC hayatta kalmıştır; ayrıca anti-enflamatuar IL-10 seviyeleri daha yüksek ve NF-κB aktivitesi daha düşüktür (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, elektriksel darbeler zararlı inflamasyonu ve hücre ölümü yollarını baskılayarak RGC'leri korumaya yardımcı olur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Son olarak, elektriksel stimülasyon kortikal plastisiteyi etkileyebilir. Glokom, beyni hasarlı optik sinirden gelen girdilerden mahrum bırakır, ancak bazı görsel yollar sağlam kalır (“rezidüel görme”). Gözlere ritmik akımlar göndererek, rtACS, görsel korteksteki beyin dalgalarını (özellikle alfa-bant salınımlarını) senkronize edebilir, bu da potansiyel olarak az kullanılan devreleri yeniden aktive edebilir. Bir kontrollü çalışmada, çalışma yazarları, 10 Hz ACS'den elde edilen iddia edilen görme kazanımlarının, oksipital kortekste “alfa frekanslarının senkronizasyonu yoluyla artan nöronal senkronizasyona ve tutarlı salınım aktivitesine” atfedildiğini belirtmişlerdir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu tür nöromodülasyon esinli fikir – sağkalım gösteren girdilerle beyin bağlantısını artırmak – aktif olarak incelenmektedir, ancak glokom hastalarındaki kanıtlar dolaylı olmaya devam etmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Özetle, laboratuvar verileri elektriksel stimülasyonun (1) BDNF gibi büyüme faktörlerini artırarak, (2) hücre ölümü sinyallerini bloke ederek (örneğin Bcl-2'yi yukarı regüle ederek), (3) inflamasyonu azaltarak ve (4) beyin plastisitesini kullanarak nöroproteksiyonu teşvik edebileceğini göstermektedir. Bu etkiler insanlarda hipotetiktir, ancak klinik çalışmalar için bir gerekçe sunmaktadır.

Klinik Çalışmalar

Transkorneal Elektriksel Stimülasyon (TES)

TES'te, iletken bir temas (korneal lens elektrodu gibi) kısa darbeler veya sinüzoidal akımlar aracılığıyla korneadan retinaya akım iletir. Glokomda, çoğu TES çalışması küçük ve ön niteliktedir. Bir Japon pilot vaka serisi, açık açılı glokomu olan beş gözü (dört erkek) birkaç yıl boyunca üç ayda bir 30 dakikalık TES seansları ile tedavi etmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu kontrolsüz çalışmada, kümülatif stimülasyonun miktarı, daha iyi görsel alanlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir: daha fazla seans alan gözler, ortalama defektte (OD) daha fazla iyileşme göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, bir kontrol grubu olmadan bu durum yavaş içsel değişiklikleri veya öğrenme etkilerini yansıtabilir. Buna karşılık, 14 glokom hastasında yapılan TES'in sham-kontrollü bir RKÇ'si, anlamlı bir görsel alan faydası bulmamıştır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu denemede, TES “dozu”, 6 hafta boyunca haftalık 30 dakikalık seanslar halinde fosfen eşiğinin %66'sı veya %150'si olarak uygulanmış ve sonuçlar (görsel keskinlik ve Humphrey alanı) sham grubundan farklılık göstermemiştir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ciddi yan etki görülmemiş ve bir kendiliğinden optik disk kanaması dışında (kontrol gözünde) herhangi bir güvenlik sinyali ortaya çıkmamıştır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Başka küçük bir seride (K. Ota 2018), yaklaşık 4 yıl boyunca üç ayda bir suprathreshold TES ile takip edilen beş göz; bu gözler, tedavi sayısıyla orantılı olarak kademeli bir OD iyileşmesi göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Şu ana kadar, glokomda TES için kanıtlar karışıktır: bazı küçük vaka çalışmaları tekrarlanan seanslarla alanda bir stabilizasyon veya mütevazı bir kazanıma işaret etse de (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), yayınlanmış tek RKÇ bir etkiyi doğrulamamıştır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Önemlisi, hiçbir TEC çalışması birkaç aydan daha uzun süreli karşılaştırma yapmamış veya faydanın uzun vadeli kalıcılığını test etmemiştir.

Glokom denemelerinde tipik TES parametreleri, genellikle haftalık veya aylık olarak uygulanan, fosfenleri indüklemek için ayarlanan akımlarla seans başına 20-30 dakika civarındadır. (Örneğin, bir protokolde, her denekte fosfen eşik seviyesinde haftada bir kez 30 dakika boyunca 20 Hz bifazik darbeler kullanılmıştır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Doz-yanıt standardı belirlenmemiştir ve cihazlar çeşitlilik göstermektedir. 2025 itibarıyla, glokom için TES deneysel olmaya devam etmekte ve yalnızca denemeler veya özel kliniklerde sunulmaktadır.

Transorbital/Transkraniyal Alternatif Akım Stimülasyonu (rtACS)

Alternatif bir yaklaşım, non-invaziv transorbital ACS'dir: zayıf alternatif akımları görsel yolağa göndermek için elektrotlar göz çevresindeki cilde (genellikle gözlük benzeri bir çerçevede) yerleştirilir. Son on yılda, birkaç sham-kontrollü deneme, glokom odaklı birkaçı da dahil olmak üzere, optik nöropatilerde (genellikle karışık tanılarla) rtACS'yi incelemiştir.

Önemli bir randomize deneme (Gall ve ark., 2016), çeşitli kısmen kör optik nöropatisi olan 82 hastayı kaydetmiş ve 10 ardışık hafta içi boyunca günlük olarak rtACS uygulamıştır. Tedavi edilen grup, başlangıca kıyasla görsel alan hassasiyetinde ortalama %24 iyileşme (ortalama defekt) göstermiş ve bu durum en az iki ay sürmüştür (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, sham grubundan önemli ölçüde daha iyiydi. (Bu çalışma bazı glokom hastalarını içermekteydi, ancak aynı zamanda diğer alan kaybı nedenlerini de kapsıyordu.) Birçok hastanın uzun vadeli geriye dönük analizi de benzer bir rtACS küründen sonra tedavi edilen gözlerin yaklaşık üçte ikisinin ~1 yıl boyunca ilerlemeyi “durdurduğunu” bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): medyan OD bir yıl içinde 14.0'dan 13.4 dB'ye iyileşmiş (p<0.01), gözlerin yaklaşık %63'ü stabil veya daha iyi OD göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Karşılaştırma yapmak gerekirse, tipik glokom hastaları ortalama yılda ~0.5 dB düşüş gösterir, bu nedenle bu stabilite dikkat çekicidir.

Ancak, diğer çalışmalar heyecanı biraz dindirmiştir. 16 ileri glokom hastasında yapılan daha küçük bir RKÇ (Ramos-Cadena ve ark., 2024), 2 hafta boyunca 10 rtACS seansı uygulamış (alın/yanak elektrotları aracılığıyla 0.45-1.5 mA'de 10 Hz sinüs dalgası) ve 1 aya kadar takip etmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu deneme, objektif görme testlerinde anlamlı değişiklikler bulmamıştır – görsel keskinlik, kontrast duyarlılığı veya Humphrey alan OD'si plasebonun ötesinde iyileşmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Sham grubu aslında daha sonra azalan hafif bir erken alan kazanımı göstermiş, bu da bir uygulama etkisi olduğunu düşündürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Tedavi edilen grup, görme ile ilişkili daha yüksek hasta tarafından bildirilen yaşam kalitesi (yakın aktiviteler, bağımlılık, zihinsel sağlık) bildirmiş olsa da (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), buna eşlik eden fonksiyonel kazançlar olmamıştır. Özellikle, bu hastalarda ciddi yan etki görülmemiş, sadece hafif karıncalanma veya fosfen duyumları bildirilmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Özetle, rtACS denemelerindeki faydanın büyüklüğü mütevazı ve tutarsız olmuştur. Gall çalışmasının %24'lük VF kazanımı büyük görünse de, sadece birkaç ay süren ortalama bir göreceli iyileşmeyi temsil etmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Buna karşılık, Ramos-Cadena'nın çift maskeli denemesi, 1-4 hafta boyunca anlamlı bir görsel alan veya kontrast faydası görmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, 2021 tarihli bir Alman “gerçek hayat” kohortu, 1 yıl boyunca stabilizasyon (ortalama düşüş yok) olduğunu öne sürmüştür (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ancak kontrol kolu olmadan bu durum kısmen beklenen değişkenliği yansıtabilir. Pratikte, rtACS ile bildirilen herhangi bir alan kazancı küçük (birkaç desibel) ve kısa ömürlüdür, terapi tekrarlanmazsa genellikle haftalar sonra kaybolur. Kontrast duyarlılığı değişiklikleri daha da az belirgindir: 2024 RKÇ'sinde her iki grupta da ölçülebilir kontrast eşik iyileşmeleri görülmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Önemli bir sorun plasebo/uygulama etkisidir. Tekrarlanan perimetrik testler yapmak, kendi başına küçük “öğrenme” iyileşmeleri üretebilir. Ramos-Cadena çalışmasında, sham grubunda geçici bir alan kazancı olmuş ve daha sonra azalmıştır, bu fenomeni göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu nedenle, gerçek stimülasyonla elde edilen herhangi bir mütevazı alan kazancı, kontrol gruplarında ne olduğuna karşı değerlendirilmelidir. Şimdiye kadar, bunu değerlendirebilecek kadar büyük sadece birkaç deneme bulunmaktadır – ve bunların sonuçları karışıktır. Genel olarak, tedaviler bazı çalışmalarda (örn. Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) sham grubuna göre istatistiksel iyileşmeler iddia etse de, diğerlerinde (örn. Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) durum böyle değildir. Bildirilen mütevazı kazançların klinik önemi (bir hastanın ne kadar daha iyi gördüğü) hala belirsizdir.

Glokom çalışmalarındaki tipik rtACS parametreleri kabaca şöyledir: her biri ~25-40 dakika süren, düşük yoğunluklu (2 mA altı) alternatif akımlarla ~5-20 Hz'de 10 seans. Örneğin, Ramos-Cadena, 5 ardışık gün boyunca (her biri 30 dakika) kademeli olarak artan genlikli (0.45-1.5 mA) 10 Hz sinüs dalgası kullanmış, ardından 5 gün daha (her biri 40 dakika) uygulamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diğer protokoller, frekansı (genellikle ~10 Hz, bazen 37 Hz'ye kadar değişen bantlar) ve elektrot yerleşimini değiştirmiştir. Pratikte, araştırmacılar hastalarda fosfenleri (kısa flaşlar) uyandıracak kadar güçlü akımlar seçerler.

Güvenlik

Çalışmalar boyunca, elektriksel stimülasyon iyi tolere edilmiştir. TES RKÇ'sinde, tedaviyle ilişkili ciddi yan etki görülmemiştir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Başlıca yan etkiler hafiftir: göz kapağında karıncalanma veya seğirme, birkaç hasta stimülasyon sırasında akımı veya hafif baş ağrısını hissedebilir. 2024 rtACS denemesi, herhangi bir ciddi yan etki bildirmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gerçekten de, Avrupa'da 1.000'den fazla hasta, tıbbi gözetim altında 10 günlük rtACS kürleri (10×60 dakika) almıştır ve sıfır ciddi zarar raporu bulunmaktadır (www.ophthalmologytimes.com). Genel olarak, hastalara yönelik risk, geçici rahatsızlık dışında ihmal edilebilir görünmektedir – bu yöntemlerin yeni tedavilere hevesli hastalar için çekici olmasının nedenlerinden biri budur.

Yeni Nesil Tedaviler

Cihazlar ve erişilebilirlik: Şu anda, glokom için elektriksel stimülasyon çoğunlukla bir araştırma veya niş klinik hizmetidir. Ticari bir sistem olan Eyetronic Nextwave, gözlükler aracılığıyla transorbital ACS sağlar ve Avrupa'da tüm optik nöropatiler (glokom dahil) için CE işaretlidir (ichgcp.net). Almanya ve diğer bazı ülkelerde kullanılmaktadır, ancak sigorta kapsamına dahil değildir, bu nedenle hastalar genellikle kendi ceplerinden ödeme yaparlar. ABD'de Eyetronic tedavisi sadece klinik çalışmalarda mevcuttur. Özellikle, Dr. Sunita Radhakrishnan (San Francisco Glokom Merkezi) yakın zamanda böyle bir denemede ilk ABD hastasını tedavi etmiştir (www.ophthalmologytimes.com). Kayıtlı Eyetronic denemesi, 1 saatlik stimülasyonun (günlük) 10 seansını planlamakta ve Humphrey alanlarını bir yıl boyunca takip edecektir (ichgcp.net).

Diğer “yeni nesil” araştırma yaklaşımları arasında implant edilebilir stimülatörler bulunmaktadır. Örneğin, yakın zamanda yapılan bir preklinik çalışma, sürekli darbeler sağlayan bir suprachoroidal retina implantını (retina ile koroid arasına yerleştirilen bir elektrot dizisi) test etmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kedilerde, bu implant aracılığıyla kronik suprathreshold stimülasyonu, retinal hasar veya güvenlik sorunları üretmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Böylece, implant edilebilir bir cihaz, bir gün günlük klinik ziyaretleri gerektirmeden sürekli nöroprotektif akımlar sağlayabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu arada, Hong Kong GREAT çalışması gibi denemeler, herhangi bir rezidüel görmeyi artırmak için görme eğitimi (algısal öğrenme) ile eşleştirilmiş kafaya takılan transkraniyal stimülatörleri araştırmaktadır. Kısacası, nörostimülasyonu daha kişiselleştirilmiş (örn. MRI'ya özel elektrot yerleşimi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) ve kullanıcı dostu hale getirmek için çalışmalar devam etmektedir.

Sonuç

Elektriksel stimülasyon tedavileri glokom için ilgi çekici bir sinyal güçlendirme stratejisi sunmaktadır, ancak gerçek nörorestorasyon sağlayıp sağlamadıkları hala belirsizdir. Erken çalışmalar, görsel alanlarda ve hasta tarafından bildirilen görmede zaman zaman küçük kazanımlar göstermektedir, ancak sonuçlar tutarsız olmuştur ve kazanımlar (varsa) genellikle kısa ömürlüdür. Bilimsel gerekçe (BDNF yukarı regülasyonu, anti-apoptosis, kortikal plastisite) hayvanlarda sağlamdır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ancak hastalarda kanıtlar şu ana kadar mütevazıdır. Bu tedavilerin plasebonun ne kadar ötesinde gerçek fayda sağladığını belirlemek için daha büyük, sham-kontrollü denemelere ihtiyaç vardır. Şimdilik, elektriksel stimülasyon deneysel olmaya devam etmektedir – güvenli ancak kanıtlanmamış – ve standart GİB düşürücü tedavinin yerini almamalıdır. Klinisyenler ve hastalar, daha güçlü kanıtlar için devam eden denemeleri (VIRON çalışması gibi) takip etmelidir. Doğrulanırsa, non-invaziv nöromodülasyon, GİB kontrolünün ötesinde görmeyi korumak için değerli bir tamamlayıcı haline gelebilir ve glokom hastalarına nihayet gerçek bir görme iyileşmesi şansı sunabilir.