Giriş

Glokom, optik sinire zarar vererek çevresel görme kaybına neden olan bir göz hastalığıdır. Hasar oluştuğunda, geleneksel tedaviler (göz basıncını düşürmek gibi) kaybedilen görmeyi geri getiremez. Bu nedenle araştırmacılar, non-invaziv beyin stimülasyonunun kalan görmeyi iyileştirmeye yardımcı olup olamayacağını araştırmışlardır. İki yaygın yöntem, beynin aktivitesini modüle etmek için kafa derisine zayıf elektriksel veya manyetik darbeler uygulayan transkraniyal doğru akım stimülasyonu (tDCS) ve transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS)'dir. Küçük çalışmalar, görsel işlemenin (kontrast duyarlılığı, görme alanı kusurları vb.) artırılıp artırılamayacağını görmek için glokom hastaları üzerinde bu teknikleri test etmiştir. Bu pilot ve kontrollü denemeleri, elektrotların veya bobinlerin nereye yerleştirildiğini, stimülasyon ayarlarını, ölçülen görme kazanımlarını ve bu kazanımların ne kadar sürdüğünü belirterek inceliyoruz. Ayrıca olası mekanizmaları (beyin plastisitesini artırmak veya nöral “gürültüyü” azaltmak gibi) ve iyi kontrollü plasebo (sham) çalışma tasarımlarının önemini (çünkü pratik veya plasebo etkileri iyileşmeyi taklit edebilir) tartışıyoruz.

Beyin Stimülasyon Teknikleri

tDCS, kafa derisine elektrotlar aracılığıyla uygulanan hafif, sabit bir elektrik akımı kullanır. Polariteye bağlı olarak, kortikal uyarılabilirliği artırabilir (anodal) veya azaltabilir (katodal). Tipik olarak, bir elektrot hedef beyin bölgesinin (genellikle oksipital görsel korteks) üzerine, diğer elektrot (referans) ise başka bir yere (örn. yanak veya alın) yerleştirilir. Tedavi seansları genellikle 1-2 mA'de 10-20 dakika sürer. TMS, alttaki kortekste elektrik akımları indüklemek için bir bobin aracılığıyla kısa manyetik darbeler kullanır. Her iki yöntem de birçok beyin bozukluğu için kullanılmıştır; görme için, görsel yollardaki plastisiteyi harekete geçirerek kalan görsel işlevi “güçlendirmeyi” amaçlarlar.

Glokomda tDCS

Glokom çalışmalarında araştırmacılar genellikle görsel korteksi (oksipital lob) hedeflemişlerdir. Yakın zamanda yapılan randomize bir deneme, hastaların 2 mA'de 20 dakika boyunca bir seans anodal tDCS (a-tDCS) almasını sağladı. Anot Oz'a (orta hat oksipital bölge), katot ise yanağa yerleştirildi. Bu tek seans, sahte stimülasyona kıyasla görsel alan tespit doğruluğunu (yüksek çözünürlüklü perimetride yaklaşık %3-5 kazanç) mütevazı bir şekilde iyileştirdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Multifokal görsel uyarılmış potansiyeller (mfVEP) de a-tDCS sonrası biraz daha yüksek sinyal-gürültü oranı ve daha hızlı yanıtlar gösterdi. Bu kazanımlar sahte stimülasyona göre istatistiksel olarak anlamlıydı, ancak büyüklükleri çok küçüktü, yaklaşık olarak test-tekrar test değişkenliği düzeyindeydi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, görme bazı testlerde iyileşti, ancak sadece birkaç yüzde puanı kadar, bu da günlük hayatta fark edilmeyebilir.

Seans parametreleri: Tipik pilot çalışmalar, oksipital bölgeye (Oz) 1-2 mA a-tDCS ile tek bir 20 dakikalık seans kullandı. Bir çalışma ayrıca alternatif dalga formlarını (10 Hz'de alternatif akım tACS ve rastgele gürültü tRNS) sahte stimülasyona karşı denedi, ancak sadece a-tDCS herhangi bir belirgin etki gösterdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiçbir çalışma 20-30 dakikanın ötesinde çok yüksek yoğunluk veya çok uzun süre kullanmamıştır.

Görme sonuçları: Ölçülen sonuçlar arasında görme alanı indeksleri (örn. perimetride tespit doğruluğu veya ortalama kusur) ve bazen kontrast duyarlılığı veya görme keskinliği bulunmaktadır. Yukarıdaki denemede, a-tDCS yüksek çözünürlüklü bir perimetri testinde tespit doğruluğunda küçük bir artış sağladı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Standart otomatik perimetride (ortalama kusur) veya görme keskinliğinde büyük bir değişiklik gösterilmedi. Glokom denemelerinde kontrast duyarlılığı her zaman ölçülmedi, ancak diğer göz bozukluklarında tDCS kontrast eşiklerini geçici olarak artırabilir. En önemlisi, Glokom RKÇ'si, çok küçük iyileşmelerin “klinik olarak anlamlı olmayabileceğini” belirtti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Etkilerin süresi: Bu çalışmalarda etkiler, stimülasyon seansından hemen önce ve sonra test edildi. Bu denemede saatlerin ötesinde sürdürülen bir takip rapor edilmedi, bu nedenle bir seansın faydasının ne kadar sürdüğü belirsizdir. Diğer araştırmalar (genel olarak optik sinir hasarında) stimülasyon sona erdikten sonra herhangi bir iyileşmenin genellikle günler veya haftalar içinde azaldığını göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

TMS ve Diğer Modaliteler

TMS: Bugüne kadar, glokoma özel tekrarlayan TMS (rTMS) üzerine yayınlanmış çok az deneme bulunmaktadır. TMS görsel korteks nöronlarını uyarabilir ve hatta kör bireylerde fosfenleri (ışık parlamaları) indüklemek için deneysel olarak kullanılmıştır. Teorik olarak, rTMS kortikal uyarılabilirliği artırmak ve muhtemelen kalan görmeyi ortaya çıkarmak için oksipital loba birden fazla seansta uygulanabilir. Ancak, glokomda iyi kontrollü hiçbir çalışma henüz TMS'den net görme kazanımları göstermemiştir. (TMS ile yapılan çoğu görme alanı araştırması, glokomdan ziyade felçle ilişkili görme kaybı üzerine olmuştur.)

Alternatif elektriksel stimülasyon: Bazı denemeler, retina/optik siniri uyarmak için kapalı göz kapaklarına elektrotların yerleştirildiği transorbital alternatif akım stimülasyonunu (rtACS) kullanmıştır. Bu esas olarak beyni değil, gözü hedeflese de, beyin izleme ile birleştirilmiştir. Optik sinir hasarı (birçok glokom hastası dahil) üzerine yapılan büyük randomize bir rtACS denemesinde, denekler her biri 50 dakika süren 10 günlük seans aldı. Hem gerçek stimülasyon hem de sahte stimülasyon grupları rutin testlerde görme alanlarını iyileştirdi, rtACS grubunda biraz daha büyük ortalama kazançla (medyan ~%41,3'e karşı %29,3 tespit artışı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Fark, ana sonuç için istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). İlginç bir şekilde, 2 aylık takipte, bir ölçümde (statik perimetri duyarlılığı) rtACS lehine mütevazı bir grup içi avantaj vardı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, bu bir miktar kalıcı fayda olduğunu düşündürmektedir, ancak kazanımların çoğu sahte stimülasyon grubunda da görüldü, bu da öğrenme veya plasebo etkilerine işaret ediyor. Yazarlar, rtACS'nin beyin plastisitesini destekleyerek “görmeyi kısmen geri getirdiğini” ileri sürdü (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ancak genel olarak klinik etki hafifti.

Çalışma Sonuçları – Kazanımlar ve Sınırlamalar

Çalışmalar genelinde, görme yeteneğindeki herhangi bir iyileşme genellikle mütevazı ve kısa süreli olmuştur. Örneğin, yukarıdaki transkraniyal denemelerde, kontrast duyarlılığı büyük ölçüde değişmedi ve alan iyileşmeleri başlangıç ​​seviyesinden sadece birkaç yüzde puanı daha yüksekti. Hastalar bu kadar küçük değişiklikleri nadiren fark eder. Çoğu rapor, uzun vadeli dayanıklılık hakkında çok az kanıtla birlikte stimülasyon sonrası hemen elde edilen kazanımları tanımlamaktadır. rtACS denemesinde, bir ölçümde 2 ayda küçük bir alan iyileşmesi devam etti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ancak diğer birçok ölçüm geriledi. Tek seanslık tDCS etkilerinin de tekrarlanan seanslar olmadan kaybolması beklenir.

Dahası, plasebo etkileri önemlidir. Bazı çalışmalar, görme testlerinin sahte (inaktif) stimülasyonla bile iyileştiğini buldu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu nedenle daha büyük deneme, sahte stimülasyona yanıt verenlerde %29'luk bir kazanç gördü. Göz hastalıklarında non-invaziv stimülasyon üzerine yapılan yeni bir inceleme, küçük ortalama faydaların (keskinlik, alan tespiti vb. için) kısmen plasebo veya pratik etkilerini yansıtabileceği sonucuna vardı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, “aktif” stimülasyon genellikle sahte stimülasyonu sadece çok küçük bir farkla geride bıraktı ve bazen sahte stimülasyonla elde edilen iyileşmeler de aynı büyüklükteydi. Bu belirsizlik, erken pilot sonuçları dikkatli bir şekilde yorumlamamız gerektiği anlamına geliyor.

Olası Mekanizmalar

Beyin stimülasyonu gerçekten görmeyi artırıyorsa, nasıl işleyebilir? Bir fikir, kortikal plastisitedir: görsel korteks, göz yaralanmasından sonra zayıf yolları güçlendirebilir ve “yedek” devreleri ortaya çıkarabilir. Stimülasyon, büyüme faktörlerinin seviyelerini artırabilir veya nörotransmiterleri değiştirebilir, bu da beynin adapte olmasını kolaylaştırabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Örneğin, anodal tDCS'nin nöronları hafifçe depolarize ettiği, potansiyel olarak görsel alanlarda sinaptik plastisiteyi artırdığı düşünülmektedir. Diğer bir fikir ise gürültü azaltmadır: dejenere olan görmede, gözden gelen kalan sinyaller “nöral gürültü” içinde gömülü olabilir. Bazı çalışmalar (diğer retina hastalıklarında), gürültüyü azaltmanın algıyı hızla iyileştirebileceğini öne sürmektedir. Örneğin, proliferatif diyabetik retinopati üzerine yapılan bir deneme, katodal tDCS (hiperaktif nöronları inhibe edebilir) uygulamanın görsel görevleri iyileştirdiğini buldu. Yazarlar, tDCS'nin rastgele nöral aktivite seviyesini düşürerek gerçek görsel sinyali netleştirdiğini öne sürdüler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, glokomda hayatta kalan retinal ganglion hücreleri gürültülü ise, tDCS bu gürültüyü “susturmaya” ve kontrast veya alan duyarlılığını artırmaya yardımcı olabilir.

Öte yandan, bazı etkiler fizyolojik olmayabilir. Stimülasyon, uyanıklığı veya “bir şeylerin olduğu” plasebo hissini artırabilir, bu da test performansını iyileştirebilir. Nitekim, optik sinir stimülasyon denemesi, akımın çoğunun derin korteksten değil, retina ve optik sinirden geçtiğini belirtti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu yazarlar hala tedavi sonrası beyin senkronizasyonunda (görsel alanlardaki EEG ritimleri) değişiklikler olduğunu iddia etseler de, non-spesifik etkileri göz ardı etmek zordur. Bu olasılıkları ayrıştırmak için gelecekteki çalışmalar, beyin ölçümlerini (EEG veya fMRI gibi) görme testleriyle birleştirmelidir.

Gelecekteki Denemeler – Titizliği Artırmak

Şu ana kadar elde edilen mütevazı ve karışık sonuçlar göz önüne alındığında, gelecekteki denemeler dikkatli bir şekilde tasarlanmalıdır. Temel unsurlar şunlardır:

- Randomize sahte kontrollü tasarım: Her gerçek stimülasyon grubunun, hissi taklit eden (örn. kısa bir akım artışı ancak sürekli stimülasyon yok) bir sahte tedavisi olmalıdır. Hem hastalar hem de inceleyiciler maskelenmelidir. Bu, öğrenme ve plasebo etkilerini hesaba katmak için çok önemlidir.
- Birden fazla seans: Tek seanslar yalnızca kısa ömürlü etkiler sağlar. Nöroplastik değişiklikler genellikle tekrarlamayı gerektirdiğinden, denemeler tekrarlanan seansları (örneğin, 1-2 hafta boyunca günlük) test etmelidir. VIRON denemesi, glokom için her biri 25 dakika süren 10 seans yapmaktadır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
- Objektif sonuçlar: Otomatik perimetri (ortalama kusur, toplam sapma), kontrast duyarlılık çizelgeleri ve hatta elektrofizyoloji (VEP veya EEG) gibi standart görme testlerini ikincil ölçütler olarak kullanın. Yüksek çözünürlüklü perimetri küçük değişiklikleri tespit edebilir, ancak sonuçlar normal test değişkenliğini aşmalıdır. Hasta tarafından bildirilen görme anketleri dahil etmek, gerçek dünya etkisini ölçebilir.
- Takip ölçümleri: Dayanıklılığı değerlendirmek için görme, son stimülasyondan haftalar sonra tekrar test edilmelidir. Faydalar kalıcıysa, görme alanı (veya keskinliği) takipte başlangıç ​​seviyesinden daha iyi olmalıdır.
- Nörogörüntüleme / fizyoloji: Fonksiyonel MRI veya EEG ile birleştirmek, stimülasyondan sonra beynin görsel ağlarının değişip değişmediğini gösterebilir. Örneğin, tedavi öncesi ve sonrası görsel uyaranlar sunarken fMRI yapılabilir veya görsel alanların dinlenme durumu bağlantısı ölçülebilir. Bu, herhangi bir algısal değişikliğin nöral bir karşılığı olduğunu doğrulamaya yardımcı olur ve plastisite değişikliklerini sadece test pratiğinden ayırabilir.

Bu tür titiz denemeler, beyin stimülasyonunun glokoma gerçekten yardımcı olup olmadığını veya sadece plasebo benzeri bir etki olup olmadığını açıklığa kavuşturacaktır. O zamana kadar, tDCS ve TMS umut vadeden araştırma araçları olmaya devam etmekte, ancak hastalar için henüz kanıtlanmamış tedavilerdir.

Sonuç

Özetle, glokomda beyin stimülasyonu üzerine yapılan pilot çalışmalar, görme alanı testlerinde veya kontrast görevlerinde küçük iyileşmeler rapor etmektedir, ancak bunlar genellikle sahte stimülasyonla görülen iyileşmelere benzerdir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yakın zamanda yapılan randomize bir deneme, tek bir oksipital a-tDCS seansının, sahte stimülasyondan sadece birkaç yüzde puanı daha iyi tespit doğruluğu sağladığını buldu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daha büyük bir optik sinir çalışması, transorbital akımın birkaç gün uygulanmasından sonra bazı görme alanı kazanımları gösterdi, ancak sahte stimülasyona karşı fark, tedaviden hemen sonra anlamlı değildi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu kazanımların bildirilen “kalıcılığı” değişkendir; bir deneme, 2 ayda bir ölçümde gerçek stimülasyon için küçük bir avantaj buldu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ancak çoğu etki kalıcı olmadı.

Mekanistik olarak, iyileşmeler gerçek nöroplastik değişiklikleri – beynin kalan retinal sinyalleri daha iyi kullanmak için yeniden bağlantı kurmasını (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – veya sadece anormal nöral gürültünün azaltılmasını (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) yansıtabilir. Alternatif olarak, motivasyonel veya plasebo faktörleri bazı kazanımlardan sorumlu olabilir. Mevcut kanıtlar hala ön niteliktedir. Gelecekteki araştırmaların, tDCS veya TMS'nin glokom hastalarına yardımcı olup olamayacağını kesin olarak kanıtlamak için iyi kontrollü, tekrarlayan seanslı denemeler, objektif ölçümler ve beyin görüntüleme ile yapılması gerekmektedir.