Endotelin-1 Peptidi ve Glokom: Sorunlu Bir Yolu Hedeflemek
Glokom, sıklıkla göz içindeki yüksek basınç nedeniyle optik sinirin hasar gördüğü bir göz hastalığıdır. Standart tedavi, göz içi basıncını (GİB) düşürmeye odaklanır. Ancak doktorlar, zayıf kan akışı ve diğer faktörlerin de sinir hasarına katkıda bulunduğunu giderek daha fazla kabul etmektedir. İncelenen moleküllerden biri endotelin-1 (ET-1)'dir. ET-1, kan damarı hücreleri ve göz dokuları tarafından üretilen, vücuttaki en güçlü vazokonstriktör olan doğal bir peptittir (küçük protein) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, kan damarlarını güçlü bir şekilde daraltır. ET-1 seviyeleri yüksek olduğunda, retinal ve optik sinir kan damarları daralabilir, bu da optik sinire giden oksijen ve besin miktarını azaltır. Bu şekilde, çok fazla ET-1 optik sinir liflerini “strese sokabilir” ve glokom hasarına katkıda bulunabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aslında, birçok çalışma glokom hastalarının kanında ve göz sıvısında ET-1 seviyelerinin yüksek olduğunu bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Burada ET-1'in gözde ne yaptığını açıklıyor, ET-1'i glokom hasarına bağlayan kanıtları özetliyor ve yolunu engelleyen olası tedavileri tartışıyoruz (ET-1'i doğrudan ilaç olarak kullanmak yerine).
Endotelin-1 Nedir ve Gözü Nasıl Etkiler?
Endotelin-1 (ET-1), vücuttaki kan damarlarını çevreleyen hücreler tarafından üretilir ve normal kan basıncını ve akışını düzenlemeye yardımcı olur. Gözde ET-1 birkaç yerde üretilir: retina, gözün kan damarları, retinal pigment epiteli, optik sinir başı ve sıvıyı (göz içi sıvısı) üreten ve boşaltan yapılar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Normal koşullar altında, ET-1 bir dengeyi korur: gerektiğinde damarları daraltır ve diğer sinyaller geldiğinde serbest bırakır.
Ancak, ET-1 çok güçlü bir daraltıcıdır. Rosenthal ve Fromm, ET-1'i “bugüne kadar bilinen en güçlü vazoaktif peptit” olarak tanımlar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), yani vücudun hiçbir kimyasalı damarları daha güçlü bir şekilde daraltmaz. Gözün küçük kan damarlarında, aşırı aktif ET-1 kan akışını ciddi şekilde azaltabilir. Örneğin, ET-1 yükselirse, retinada ve optik sinir başında kan damarlarının vazokonstriksiyonuna (daralmasına) neden olur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, optik sinirde iskemiye (düşük kan akışı) neden olabilir. Zamanla, oksijen ve besin eksikliği retinal ganglion hücrelerini (lifleri optik siniri oluşturan retinadaki sinir hücreleri) yaralayabilir veya öldürebilir. Rosenthal ve arkadaşları, bu tür iskeminin glokomda “retinal ganglion hücrelerinin dejenerasyonuna katkıda bulunduğunun varsayıldığını” belirtmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 ayrıca gözdeki sıvı drenajını da etkiler. Akvöz hümör (gözdeki sıvı) normalde trabeküler ağ adı verilen süngerimsi bir doku aracılığıyla dışarı boşalır. ET-1 bu ağ hücrelerini kasılmaya zorlar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu da dış akışı azaltabilir ve potansiyel olarak göz basıncını artırabilir. Nitekim, Rosenthal'ın incelemesi ET-1'i inhibe etmenin GİB'i düşürebileceğini ve sinirleri koruyabileceğini öne sürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ancak tüm çalışmalar ET-1'in basınç üzerindeki etkileri konusunda aynı fikirde değildir. Özetle, çok fazla ET-1 hem göz basıncını hafifçe artırabilir hem de gözün kan akışını kısıtlayarak optik sinir üzerinde bir “çift darbe” etkisi yaratabilir.
ET-1'i Glokom Hasarına Bağlayan Kanıtlar
Birçok klinik çalışma, ET-1 seviyelerinin glokomda daha yüksek olduğunu göstermektedir. Örneğin, yakın zamanda yapılan bir meta-analiz, 1.000'den fazla glokom hastası ve sağlıklı insandan elde edilen verileri bir araya getirdi. Plazma ET-1'in birincil açık açılı, normal tansiyonlu ve açılı kapanma glokomu olan hastalarda kontrollere göre anlamlı derecede daha yüksek olduğunu buldu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fark, yüksek ET-1'in glokom için bir risk faktörü olarak kabul edilebilecek kadar büyüktü. Normal tansiyonlu ve açık açılı glokom üzerine yapılan başka bir meta-inceleme aynı eğilimi bildirdi: NTG ve POAG hastalarının kanlarında önemli ölçüde yüksek ET-1 vardı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Açıkça söylemek gerekirse, hemen hemen tüm glokom hastası türlerinde (hatta “normal” GİB'i olanlarda bile), glokomu olmayan insanlara göre daha fazla ET-1 dolaşımda bulunma eğilimi vardır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Bu yükselme sadece kanda değil, aynı zamanda göz içinde de görülmektedir. Göz içi sıvısı (akvöz hümör) ET-1 seviyesi de glokomda daha yüksektir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Örneğin, Lampsas ve arkadaşları, POAG hastalarının göz sıvılarında kontrollere göre çok daha yüksek ET-1 bulunduğunu buldu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Göz sıvısında daha yüksek ET-1, yerel göz dokularının bile daha fazla vazoaktif sinyale maruz kaldığı anlamına gelir.) Bu bulgular tutarlı bir örüntüyü işaret etmektedir: glokom hastaları genellikle aşırı aktif bir ET-1 sistemine sahiptir.
Hayvan deneyleri bu insan bulgularını desteklemektedir. Laboratuvar modellerinde, göze ET-1 eklenmesi sinir hasarına neden olur. Örneğin, sıçan gözlerine ET-1 enjekte edilmesi, günler içinde retinal ganglion hücrelerinin yaklaşık %40'ının kaybına yol açtı (www.frontiersin.org). Ayrıca optik diskte kalınlaşma ve hasar gözlemlediler. Bu çalışmada, ET-1 enjeksiyonundan önce masitentan (bir ET-1 reseptör blokeri) ilacıyla beslenen sıçanlar, RGC'lerinin neredeyse tamamını korudu – sanki korunmuş gibiydi (www.frontiersin.org). Başka bir sıçan glokom modelinde (GİB'in kronik olarak yükseltildiği), basınç yükselmesinden sonra masitentan ile tedavi hala birçok hücreyi kurtardı. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu çalışmada, tedavi edilmemiş sıçanlar RGC'lerinin ve optik sinir liflerinin büyük bir kısmını kaybederken, masitentan ile tedavi edilen sıçanlar çok daha fazlasını hayatta tuttu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özellikle, bu koruma GİB'i düşürmeden gerçekleşti (masitentan'ın çalışmada GİB üzerinde hiçbir etkisi yoktu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Bu, masitentan'ın basınç yoluyla değil, kan akışı veya doğrudan nöroprotektif etkilerle hareket ettiğini ima eder. Birlikte, bu hayvan sonuçları ET-1'in optik sinire zarar verebileceğini ve onu bloke etmenin modellerde görme hücrelerini koruyabileceğini doğrulamaktadır.
Peki ya insan çalışmaları? Şimdiye kadar, glokomda görmeyi korumak için ET-1 blokerini test eden büyük bir klinik çalışma yapılmamıştır. Küçük bir çalışma (Resch ve ark., 2009) göz kan akışını inceledi. 14 glokom hastasına (ve 14 sağlıklı kişiye) 8 gün boyunca ağızdan bosentan (çift ET-1 reseptör blokeri) verdiler (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bosentan genellikle akciğer hipertansiyonu için kullanılır, ancak burada göz üzerindeki etkilerini test etmek için kullanıldı. Sonuçlar çarpıcıydı: retinal arterler ve venler yaklaşık %5-8 oranında genişledi ve retinal kan akışı hem hastalarda hem de kontrollerde %45'e kadar arttı (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Koroid akışı (retinanın arkasındaki tabaka) da %12-17 arttı ve optik sinir başı akışı %11-24 arttı (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kısacası, bosentan gözün kan damarlarını genişletti ve dolaşımı büyük ölçüde artırdı. Resch'in ekibi, glokomda “endotelin reseptörlerinin çift inhibisyonunun göz kan akışını artırdığı” sonucuna vardı (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, ET-1 blokerlerinin insanlarda damar daralmasını tersine çevirebileceği fikrini desteklemektedir, ancak görme veya GİB'de herhangi bir değişiklik ölçmemiştir.
Diğer dolaylı kanıtlar, ET-1'i glokom hasarıyla ilişkilendirmektedir. Örneğin, normal tansiyonlu glokomun (NTG) vasküler sorunları içerdiği güçlü bir şekilde düşünülmektedir. Birden fazla çalışma, en yüksek ET-1 seviyelerine sahip NTG hastalarının optik sinir çevresinde en kötü perfüzyon defektlerine sahip olduğunu buldu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ek olarak, genetik çalışmalar, Afrika kökenli kişilerin (daha yüksek glokom riskine sahip olanlar) de daha yüksek başlangıç ET-1 seviyelerine sahip olduğunu göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu da ET-1'in rolünün popülasyonlar arasında değişebileceğini düşündürmektedir. Tüm bunlar birlikte, klinik korelasyonlar ve laboratuvar verileri tutarlı bir tablo çizmektedir: ET-1, özellikle glokomda optik sinir stresiyle bağlantılı görünmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 Yolunu Engellemek: Potansiyel Tedaviler
ET-1'in kendisi damarları daralttığı ve retinal sinirleri strese sokabildiği için, araştırmacılar bu yolun engellenmesini araştırmaktadır. (Önemli olarak, ET-1'in kendisi bir tedavi değildir – sorunun bir parçasıdır.) Endotelin reseptör antagonistleri adı verilen ilaçlar, ET-1 reseptörlerine (ETA ve/veya ETB) bağlanır ve ET-1'in etkileşmesini önler. Fikir, ET-1'i bloke etmenin göz damarlarını açık tutabileceği ve sinir hücrelerini koruyabileceği yönündedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Birkaç ilaç bunu sistemik olarak yapar. Örneğin, bosentan (marka adı Tracleer) hem ETA hem de ETB reseptörlerini bloke eder. Resch çalışmasında göz kan akışını iyileştirdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Masitentan (marka adı Opsumit) başka bir çift blokördür; hayvan glokom modellerinde RGC'leri korudu (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daha seçici ilaçlar da vardır (sadece ETA için ambrisentan gibi), ancak benzer profilleri paylaşırlar. Bunların hiçbiri göz kullanımı için onaylanmamıştır – hepsi sadece pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) veya ilgili durumlar için FDA onaylıdır.
Bu ilaçları glokom için değerlendirirken, güvenlik büyük bir endişe kaynağıdır. Örneğin, bosentan ciddi karaciğer hasarına ve doğum kusurlarına neden olabilir. Resmi etiketleme, bosentan'ın “karaciğer hasarına neden olabileceği” konusunda uyarıda bulunur ve yalnızca aylık karaciğer ve gebelik testleri içeren katı bir program altında dağıtılır (medlineplus.gov). Masitentan karaciğer üzerinde biraz daha güvenlidir, ancak güçlü bir şekilde teratojeniktir. Kadınların doğum kontrolü kullanmasını gerektiren bir risk yönetimi programı aracılığıyla verilir (www.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, her iki ilaç da dikkatli izleme gerektirir ve gebelikte X kategorisindedir. Yaygın yan etkiler arasında sıvı tutulumu, baş ağrısı ve bosentan'ın durumunda yüksek karaciğer enzimleri bulunur (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Bu riskler nedeniyle, hiçbir ilacın gözle ilgili resmi bir onayı yoktur ve glokom için kullanımları endikasyon dışı ve deneysel olacaktır.
Yine de, ET-1'i bloke etme fikri cazibesini korumaktadır. Araştırmacılar, lokalize göz içi uygulamasını bile araştırmaktadır. Bir deneyde, bilim insanları diyabetik sıçanlara göz damlası olarak bosentan uyguladı. Tedavi, diyabetik retinalarda retinal nörodejenerasyonu önledi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – bu da topikal ET-1 blokajının hastalık modellerinde retinal sinirleri koruyabileceğini düşündürmektedir. (Bu, glokom değil, diyabet araştırmasıydı, ancak prensip benzerdir.) Bu tür çalışmalar, göz için bir ET-bloker formülünün bir gün geliştirilebileceğini ima etmektedir. Ancak şu anda, gözler için formüle edilmiş ticari olarak temin edilebilen bir ET-1 blokeri bulunmamaktadır.
Peki ya görme ve GİB sonuçları? Şimdiye kadar, hiçbir insan glokom denemesi, görmeyi korumak veya GİB'i düşürmek için ET-1 blokerlerini test etmemiştir. Yukarıdaki hayvan çalışmaları bu ilaçların sinir hücrelerini koruduğunu ve küçük bir insan çalışmasının kan akışını iyileştirdiğini göstermektedir. Bu sıçan çalışmalarında, GİB yüksek kalmasına rağmen sinir hücreleri korunmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, ET-1 blokerlerinin basıncı düşürmeden nöroprotektif olabileceğini düşündürmektedir. Latanoprost ve diğer prostaglandin glokom damlaları, kısmen drenaj üzerindeki ET-1 etkilerini azaltarak da işe yarayabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ancak klasik glokom tedavileri basınca odaklanmaya devam etmektedir. Şimdilik, ET-1 antagonistleri araştırma aşamasındadır. Doktorlar glokom tedavisinde bosentan, masitentan veya benzeri ilaçları kullanmamaktadır. Kan akışı konusunda endişeleri olan hastalar bunu göz doktorlarına söyleyebilir, ancak insanlardaki kanıtlar sınırlıdır.
Sonuç
Özetle, endotelin-1, glokomda rol oynadığı görülen güçlü bir kan damarı daraltıcıdır. Birçok glokom hastasında yüksek ET-1 seviyeleri bulunur ve deneyler, ET-1'in hem göz basıncını (bir dereceye kadar) artırabildiğini hem de retinal kan akışını keskin bir şekilde azaltarak optik sinir hasarına yol açabildiğini göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Hayvan çalışmaları, ET-1 reseptörlerini bloke etmenin basınç yüksek olduğunda bile retinal ganglion hücrelerini koruyabileceğini öne sürmektedir (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Küçük bir insan çalışması da ET-1 blokeri ile göz kan akışında iyileşme olduğunu gösterdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Ancak, ET-1 blokerleri henüz onaylanmış glokom tedavileri değildir. İncelenen ilaçlar (bosentan, masitentan vb.) akciğer hastalıkları için kullanılır ve ciddi yan etkileri vardır (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Henüz oftalmik bir formülasyon veya görme-sonuç çalışması mevcut değildir. Bu nedenle, ET-1 blokajı deneysel bir fikirdir. Gelecekteki araştırmalar daha güvenli veya göze özel blokerler geliştirebilir. O zamana kadar, standart glokom bakımı – GİB düşürücü damlalar, lazer veya cerrahi – kanıtlanmış yaklaşım olmaya devam etmektedir. Hastalar doktorlarının tavsiyelerine uymaya devam etmeli ve ET-1 yolu tedavilerini mevcut bir tedavi yerine potansiyel bir gelecekteki strateji olarak görmelidir.
Kaynaklar: Glokomda ET-1 ile ilgili güncel incelemeler ve çalışmalar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ET-1 blokerlerinin klinik deneyleri ve araştırmaları (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ilaç etiketleri ve güvenlik verileri (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); ET-1 ve gözün temel fizyolojisi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).