Введение
Синдром псевдоэксфолиации (ПЭС) — это возрастное заболевание глаз, характеризующееся накоплением хлопьевидного, белого фибриллярного материала на структурах передней части глаза (таких как капсула хрусталика и зрачковый край) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Этот материал богат эластичными микрофибриллами и другими белками внеклеточного матрикса, поэтому ПЭС часто описывают как эластоз — по сути, избыточную выработку компонентов эластических волокон в глазу (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Со временем ПЭС может привести к повышению внутриглазного давления и спровоцировать форму глаукомы (называемую псевдоэксфолиационной глаукомой), которая повреждает зрительный нерв и без лечения может привести к потере зрения. Пациенты с ПЭС также, по-видимому, имеют более высокие показатели сосудистых заболеваний (например, инсульта или сердечных заболеваний), что указывает на возможное участие системных факторов.
Ученые отмечают, что у пациентов с ПЭС-глаукомой часто наблюдается более высокий уровень аминокислоты гомоцистеина в крови, чем у людей без этого заболевания. Гомоцистеин является побочным продуктом нормального белкового обмена — он образуется из незаменимой аминокислоты метионина. Диеты с очень высоким содержанием белка (особенно животного) могут обеспечивать большое количество метионина. Если организм не может полностью преобразовать гомоцистеин обратно в другие полезные соединения, гомоцистеин может накапливаться в крови. В этой статье мы исследуем, как высокобелковые диеты и одноуглеродный обмен (который зависит от витаминов группы В, таких как фолат и В12) могут влиять на уровень гомоцистеина и, таким образом, потенциально влиять на риск развития псевдоэксфолиационной глаукомы. Мы также обсудим, как аномальный уровень гомоцистеина может нарушать работу ферментов, участвующих в построении и ремоделировании соединительной ткани глаза (в частности, LOXL1, фермента лизилоксидазы, который сшивает эластиновые волокна) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Наконец, мы предлагаем, как могут быть разработаны будущие исследования для проверки этих связей с использованием подробных данных о питании, генетического тестирования, биомаркеров крови и передовой визуализации глаза.
Потребление белка, метионин и гомоцистеин
Когда вы едите белок, ваш организм расщепляет его на аминокислоты – строительные блоки белков. Одна аминокислота, метионин, в изобилии содержится во многих белках (особенно в красном мясе, яйцах и молочных продуктах). Метионин превращается в организме в гомоцистеин. Обычно гомоцистеин затем либо повторно используется для образования метионина, либо превращается в цистеин, и этот процесс сильно зависит от витаминов группы В – фолата (витамина B9), витамина B12 и витамина B6. Если этих витаминов недостаточно или если потребление метионина с пищей очень высоко, уровень гомоцистеина в крови может повыситься.
Контролируемые диетические исследования на здоровых добровольцах показывают именно такую связь: 8-дневная высокобелковая диета (около 21% энергии из белка, против всего 9% в низкобелковой диете) приводила к значительно более высоким уровням гомоцистеина после еды в течение дня, хотя уровень гомоцистеина натощак существенно не менялся (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Иными словами, после того как люди ели богатую белком пищу, уровень гомоцистеина в их плазме крови поднимался выше, чем когда они ели низкобелковую пищу (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Исследователи отметили, что «высокое потребление белка и, следовательно, высокое потребление метионина — единственного диетического предшественника гомоцистеина — может повышать концентрацию общего гомоцистеина в плазме» (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). На практике это означает, что диеты, очень богатые мясом, рыбой, яйцами или другими продуктами с высоким содержанием метионина, могут временно увеличивать уровень гомоцистеина, если они не сбалансированы достаточным количеством фолата и витаминов группы B.
Важно подчеркнуть роль витаминов группы В. Даже люди, которые едят много белка, могут контролировать уровень гомоцистеина, если их диета обеспечивает достаточное количество фолата, B12 и B6. И наоборот, у некоторых людей, придерживающихся вегетарианской или веганской диеты (у которых может быть более низкое потребление метионина), фактически наблюдается более высокий уровень гомоцистеина, если у них дефицит витамина B12. Например, один обзор показал, что вегетарианцы (которые часто не получают B12 из мяса) имели более высокий средний уровень гомоцистеина, чем всеядные (13,2 против 10,2 мкМ), в основном из-за дефицита B12 (karger.com). Это демонстрирует, что важен не только сам по себе белок, но и баланс питательных веществ: без достаточного количества витамина B12 (и фолата/B6) уровень гомоцистеина повышается при многих различных диетах (karger.com) (colab.ws).
Синдром псевдоэксфолиации и уровень гомоцистеина
Несколько клинических исследований изучили уровень гомоцистеина у пациентов с псевдоэксфолиацией. Они постоянно показывают, что люди с ПЭС (и особенно те, у кого заболевание прогрессировало до глаукомы) имеют тенденцию к более высокому уровню гомоцистеина. Например, проспективное исследование сравнило 30 пациентов с ПЭС-глаукомой с контрольной группой, соответствующей по возрасту. В группе ПЭС-глаукомы средний уровень гомоцистеина в плазме составлял около 16,8 мкМ, тогда как в контрольной группе — в среднем 12,4 мкМ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Еще более поразительно, что у 50% пациентов с ПЭС-глаукомой уровень гомоцистеина был выше 15 мкМ (общепринятый пороговый показатель для «гипергомоцистеинемии»), тогда как в контрольной группе таких было всего 10% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, другое исследование показало, что у пациентов как с синдромом ПЭС, так и с ПЭС-глаукомой наблюдался значительно повышенный уровень гомоцистеина в плазме по сравнению с нормой, но у пациентов с обычной (первичной открытоугольной) глаукомой этого не наблюдалось (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, псевдоэксфолиация, по-видимому, специфически связана с высоким уровнем гомоцистеина в крови (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Метаанализ 2012 года объединил многие исследования и подтвердил эту закономерность. По результатам 485 случаев ПЭС-глаукомы и 456 контрольных случаев, средний уровень гомоцистеина был примерно на 3,4 мкМ выше в группе ПЭС (db.cngb.org). У пациентов с ПЭС-глаукомой также наблюдался несколько более низкий уровень фолиевой кислоты, хотя уровни B6 и B12 были схожими (db.cngb.org). Важно отметить, что метаанализ не выявил четкой связи между распространенной мутацией гена MTHFR C677T и риском ПЭС-глаукомы (db.cngb.org). Это предполагает, что хотя уровни гомоцистеина при ПЭС выше, одна лишь генетика MTHFR не объясняет риск. (MTHFR является одним из ключевых ферментов, который помогает перерабатывать фолат и гомоцистеин.) Тем не менее, сочетание диеты с высоким содержанием метионина и недостаточного потребления витаминов группы В может усугублять накопление гомоцистеина, особенно у генетически предрасположенных людей.
В совокупности эти данные выдвигают гипотезу о том, что диетический метионин и гомоцистеин могут способствовать развитию или прогрессированию ПЭС. Если высокобелковые диеты хронически повышают уровень гомоцистеина, это может повлиять на ткани глаза. Действительно, у пациентов с ПЭС часто наблюдаются не только эти биохимические изменения, но и изменения в их соединительных тканях (такие как ослабление цинновых связок, удерживающих хрусталик (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), изменение радужной оболочки и т. д.), которые могут быть чувствительны к воздействию гомоцистеина.
Внеклеточный матрикс, LOXL1 и одноуглеродный обмен
Материал, откладывающийся при ПЭС, сильно сшит и богат компонентами эластических волокон: он содержит эластиновые микрофибриллы (включая белки, такие как фибриллин), коллагены, фибронектин и другие белки внеклеточного матрикса (ВКМ) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Генетический дефект, наиболее тесно связанный с ПЭС, находится в гене LOXL1 (лизилоксидаза-подобный 1) – ферменте, который обычно помогает сшивать эластиновые волокна. LOXL1 относится к семейству лизилоксидаз, медьсодержащих ферментов, которые катализируют образование поперечных связей в коллагене и эластине путем дезаминирования остатков лизина (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фактически, научные обзоры отмечают, что «LOXL1, по-видимому, специфически необходим для сшивания тропоэластина и, как было показано, участвует в формировании, поддержании и ремоделировании эластических волокон...» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, LOXL1 критически важен для здоровой сборки эластических волокон.
В глазах при ПЭС LOXL1 участвует как генетически, так и физически. Определенные варианты гена LOXL1 значительно увеличивают риск ПЭС, а протеомный анализ обнаружил сам белок LOXL1 в эксфолиативных отложениях. Например, Шивани Шарма и ее коллеги использовали масс-спектрометрию на хирургически полученном материале ПЭС и подтвердили, что пептиды LOXL1 присутствовали во всех протестированных образцах. (Они также обнаружили белки, такие как аполипопротеин Е, кластерин, комплемент С3, фибулин и другие.) Это указывает на то, что LOXL1 является существенным компонентом аномальных фибрилл.
Так почему же гомоцистеин важен здесь? Высокий уровень гомоцистеина или одно из его реакционноспособных производных, называемое гомоцистеин-тиолактоном, могут химически повреждать белки, такие как LOX/LOXL1. Биохимические исследования показывают, что гомоцистеин-тиолактон является сильным необратимым ингибитором активности лизилоксидазы (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В частности, гомоцистеин-тиолактон может связываться с активным центром фермента и инактивировать его (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Если это ингибирование происходит в глазу, оно может нарушить нормальное сшивание коллагена и эластина. Таким образом, избыточный гомоцистеин может способствовать нарушению гомеостаза эластических волокон и накоплению неполных фибрилл, которые характеризуют материал ПЭС.
Кроме того, одноуглеродный обмен тесно связан с поставкой молекул, необходимых для производства ВКМ. Например, одноуглеродные пути (с участием фолата и витаминов группы В) помогают генерировать глицин и другие аминокислоты, необходимые для синтеза коллагена, а также S-аденозилметионин (SAM), универсальный донор метильных групп. (Действительно, метаболомное исследование показало, что уровни S-аденозилметионина были значительно ниже во влаге передней камеры глаз пациентов с ПЭС (www.frontiersin.org).) Более низкий уровень SAM может привести к глобальному гипометилированию, потенциально изменяя экспрессию генов белков внеклеточного матрикса или ферментов. Более того, метаболомный анализ особо выделил путь метаболизма цистеина и метионина как один из наиболее нарушенных в глазах с ПЭС (www.frontiersin.org). Это убедительно свидетельствует о том, что изменения в одноуглеродном обмене и обработке гомоцистеина связаны с патологическим процессом при псевдоэксфолиации.
В итоге, существуют правдоподобные биологические пути, связывающие диету и одноуглеродный обмен с патологией ПЭС:
- Диеты, богатые метионином, повышают уровень гомоцистеина (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com).
- Дефицит витаминов (фолат, B12, B6) или распространенные варианты MTHFR могут дополнительно повышать уровень гомоцистеина.
- Повышенный уровень гомоцистеина (и его токсичных метаболитов) ингибирует активность LOX/LOXL1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), потенциально нарушая сшивание эластина в глазу.
- Ткань ПЭС состоит из сшитых эластических микрофибрилл, и функция LOXL1, как известно, имеет решающее значение для эластогенеза (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Все это вместе предполагает, что если одноуглеродный обмен нарушен (из-за диеты или витаминного статуса), в соединительных тканях глаза может накапливаться аномальный фибриллярный материал.
Предлагаемый дизайн исследования
Для проверки этих идей исследователи могли бы провести проспективное когортное исследование, сосредоточенное на диетическом белке, гомоцистеине и развитии ПЭС. Будут набраны взрослые (возраст 60+ лет) без ПЭС на исходном уровне. В начале каждый участник предоставит очень подробную информацию о диете (с помощью дневников питания или проверенных опросников) для оценки общего потребления белка, метионина и других аминокислот, а также потребления фолата, витаминов B6, B12 и т. д. Будут взяты образцы крови для измерения плазменного гомоцистеина и уровней витаминов группы В. Участники также будут генотипированы на предмет ключевых вариантов одноуглеродного обмена (таких как полиморфизм MTHFR C677T) и известных аллелей риска LOXL1.
Со временем (например, 5–10 лет) участники будут проходить регулярные офтальмологические обследования, включая визуализацию переднего отрезка глаза. Современные методы визуализации — такие как фотография щелевой лампы, высокоразрешающая ОКТ (оптическая когерентная томография) переднего отрезка глаза или даже конфокальная микроскопия — могут документировать ранние псевдоэксфолиативные отложения на капсуле хрусталика, радужной оболочке и других структурах. Ключевыми результатами будут развитие клинически явного ПЭС (и ПЭС-глаукомы) и количественные измерения нагрузки эксфолиативного материала (например, оценка площади отложений на хрусталике или зрачке). Анализируя, у кого развивается ПЭС или ПЭС-глаукома, исследователи смогут увидеть, предсказывают ли более высокое диетическое потребление метионина и плазменный гомоцистеин (особенно у людей с низким уровнем витаминов группы B или определенными генотипами MTHFR) больший риск ПЭС.
Такая когорта прояснит, влияют ли изменяемые факторы, такие как диета и витаминный статус, на ПЭС. Если это подтвердится, это может предложить простые профилактические стратегии (например, добавки витаминов группы В или корректировки диеты) для снижения уровня гомоцистеина и потенциального снижения частоты возникновения ПЭС.
Заключение
Появляющиеся данные связывают высокий уровень гомоцистеина с псевдоэксфолиационной глаукомой (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Диеты, очень богатые белком (с высоким содержанием метионина), могут повышать уровень гомоцистеина (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), особенно при недостаточном уровне фолата или B12. Между тем, известно, что гомоцистеин препятствует работе ферментов лизилоксидазы, которые строят эластические волокна в глазу (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поскольку псевдоэксфолиация, по сути, является патологическим эластогенезом в переднем отделе глаза (www.frontiersin.org) (www.frontiersin.org), дисбаланс метионина/гомоцистеина может, по-видимому, усугублять или вызывать это состояние. Фактически, анализы крови показывают, что многие пациенты с ПЭС имеют гипергомоцистеинемию и низкий уровень фолата (db.cngb.org).
Для полного понимания этих связей необходимы хорошо спланированные долгосрочные исследования. Мы предлагаем проспективные когортные исследования, которые тщательно измеряют потребление аминокислот, витаминный статус и генетику, и используют подробную визуализацию переднего отрезка глаза для отслеживания отложений ПЭС. Такие исследования могли бы показать, могут ли диетические вмешательства или витаминные добавки однажды помочь предотвратить или замедлить развитие псевдоэксфолиационной глаукомы.
Источники: Недавние клинические и биохимические исследования подтверждают эти связи (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (db.cngb.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).