Никотинамид и спасение митохондрий: Может ли метаболическая терапия восстановить функцию?

Никотинамид и спасение митохондрий: Может ли метаболическая терапия восстановить функцию?

Глаукома является основной причиной необратимой потери зрения, часто прогрессирующей даже при контролируемом внутриглазном давлении (ВГД). Растет объем доказательств, указывающих на то, что ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) особенно уязвимы к метаболическому стрессу, в частности из-за хронического истощения никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), кофермента, необходимого для производства митохондриальной энергии (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поэтому никотинамид (НАМ), форма витамина B3 и предшественник НАД+, стал многообещающей нейропротекторной терапией. В исследованиях на животных моделях и ранних исследованиях на людях добавки НАМ показали значительное сохранение целостности и функции ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этой статье рассматриваются недавние рандомизированные клинические испытания высоких доз НАМ (с пируватом или без него) и обсуждается, как пополнение запасов НАД+ может «спасти» стрессированные, но жизнеспособные ГКС. В ней также рассматриваются вопросы дозировки, безопасности, гетерогенности ответов, отбора пациентов и текущих исследований.

Метаболическая основа глаукомы и пополнение запасов НАД+

ГКС предъявляют чрезвычайно высокие метаболические требования и зависят от надежной функции митохондрий. При глаукоме старение и хронический стресс вызывают прогрессирующее истощение НАД+ в ГКС. НАД+ является ключевым кофактором в окислительном фосфорилировании и в путях (таких как сиртуины и репарация ДНК), которые поддерживают выживание клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Когда уровень НАД+ падает, ГКС испытывают биоэнергетический сбой, повышенный окислительный стресс и подверженность апоптозу. Добавки никотинамида могут пополнять запасы НАД+ через спасательный путь НАД+. Это помогает поддерживать производство АТФ в митохондриях и активирует ферменты выживания (например, SIRT1), предотвращая при этом чрезмерную активацию PARP1 (фермента репарации ДНК, который в противном случае может истощать НАД+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Короче говоря, восстановление НАД+ может оживить «молчащие» ГКС. Например, электроретинографические исследования показывают, что у пациентов с глаукомой, получавших НАМ, амплитуды фотопического негативного ответа (PhNR) – объективного показателя функции внутренней сетчатки (ГКС) – больше по сравнению с плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти исследования предполагают, что НАМ защищает от ранней митохондриальной дисфункции и может повысить активность ГКС даже после начала заболевания. На животных моделях глаукомы высокие дозы никотинамида надежно сохраняли морфологию ГКС и предотвращали потерю зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В совокупности эти данные подтверждают идею о том, что стрессированные, но еще не погибшие ГКС могут быть метаболически «омоложены» путем пополнения запасов НАД+.

Данные клинических испытаний никотинамида

Несколько недавних рандомизированных испытаний проверили высокие дозы никотинамида (с пируватом или без него) у пациентов с глаукомой. Ключевые результаты включали электрофизиологию (паттерн или фотопическую ЭРГ) и тесты зрительных функций (поле зрения).

• Только добавки никотинамида (высокие дозы): Перекрестное исследование в Австралии рандомизировало 57 пациентов с леченной первичной открытоугольной глаукомой для получения высоких доз НАМ (1,5 г/день в течение 6 недель, затем 3,0 г/день в течение 6 недель) по сравнению с плацебо, затем группы поменялись местами (www.researchgate.net). В этом исследовании функция внутренней сетчатки значительно улучшилась при приеме НАМ. Амплитуда PhNR (Vmax) увеличилась примерно на 14,8% при приеме НАМ (по сравнению с 5,2% при приеме плацебо, p=0,02), а соотношение PhNR/b-волна увеличилось примерно на 12,6% при приеме НАМ (p=0,002) (www.researchgate.net). Примечательно, что у 23% пациентов, принимавших НАМ, наблюдалось улучшение PhNR сверх естественной изменчивости, по сравнению с лишь 9% на плацебо (www.researchgate.net). Также наблюдалась тенденция к улучшению полей зрения: у 27% глаз улучшение составило ≥1 дБ среднего отклонения при приеме НАМ по сравнению с лишь 4% на плацебо (p=0,02) (www.researchgate.net). Приверженность лечению была отличной (>94%), и НАМ хорошо переносился. Эти результаты показывают, что один только НАМ может улучшить объективные показатели функции ГКС за несколько месяцев, даже без снижения ВГД (www.researchgate.net).

• Никотинамид плюс пируват: В исследовании Фазы 2 (JAMA Ophthalmology 2021) 57 пациентов с глаукомой были рандомизированы для получения никотинамида (1,5 г/день в течение 6 недель, затем 3,0 г/день в течение 6 недель) вместе с пируватом кальция по сравнению с плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом исследовании оценивалась стандартная автоматизированная периметрия (САП) в течение примерно 2 месяцев лечения. Группа НАМ+пируват имела значительно больше улучшающихся точек поля зрения, чем группа плацебо. Фактически, у леченых глаз вероятность улучшения чувствительности в точках была в три раза выше (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Безопасность была хорошей. Важно отметить, что улучшения, как правило, наблюдались в областях легкого или умеренного снижения поля зрения, а не в сильно поврежденных или мертвых областях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает, что метаболическая терапия оживила ГКС, которые были «стрессированы, но не мертвы», что привело к улучшению периметрических и ЭРГ показателей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В соответствии с исследованием только НАМ, это исследование подразумевает краткосрочное функциональное улучшение от пополнения запасов НАД+, хотя структурные показатели (такие как толщина слоя нервных волокон сетчатки по ОКТ) не изменились.

Таким образом, оба испытания показали функциональное улучшение у пациентов с глаукомой, принимавших НАМ. Австралийское перекрестное исследование (НАМ против плацебо) выявило статистически значимое улучшение PhNR и тенденции в среднем отклонении поля зрения (www.researchgate.net). Исследование JAMA (НАМ+пируват) продемонстрировало большее количество улучшающихся точек поля зрения при лечении (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эффекты были в целом скромными и наблюдались в течение недель; для оценки устойчивости необходимы более крупные исследования в течение более длительных периодов.

Механизм: «Спасение» жизнеспособных ГКС

Как НАМ может привести к таким улучшениям? Ключевая концепция – это дремлющие или стрессированные ГКС. При глаукоме некоторые ГКС имеют нарушенную метаболическую активность, но остаются живыми. Повышая уровень НАД+, НАМ может запустить производство митохондриального АТФ в этих клетках, улучшая их возбуждение и синаптическую функцию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В статье JAMA отмечалось, что улучшения зрения происходили в основном в тестовых точках с легким или умеренным снижением чувствительности, часто на краях скотом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Напротив, сильно поврежденные области (где ГКС, вероятно, необратимо утрачены) не улучшались. Другими словами, НАМ, по-видимому, возвращает частично дегенерированные ГКС к функции. Более того, сочетание НАМ с пируватом (энергетическим субстратом) может усилить многогранную метаболическую поддержку.

На молекулярном уровне повышенный уровень НАД+ может активировать нейропротекторные пути. Например, сиртуин-1 (SIRT1) требует НАД+ для деацетилирования митохондриальных ферментов и поддержки стрессоустойчивости, тогда как поли-АДФ-рибоза-полимераза-1 (PARP-1) потребляет НАД+ при чрезмерной активности во время повреждения ДНК. Увеличивая запасы НАД+, НАМ может поддерживать активность SIRT1 и ограничивать клеточную гибель, опосредованную PARP. Несколько исследований на животных подтвердили, что добавки НАМ стабилизируют здоровье митохондрий, сохраняют дендриты ГКС и поддерживают целостность зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В одном обзоре отмечается, что НАМ «повышает уровень НАД+, защищает от ранней митохондриальной дисфункции и увеличивает амплитуды фотопического негативного ответа» при экспериментальной глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, пополнение запасов НАД+ обеспечивает правдоподобный механизм для клинически наблюдаемых улучшений.

Рекомендации по дозировке и безопасности

Клинические исследования обычно использовали высокие пероральные дозы никотинамида (1,5–3,0 г/день). В вышеупомянутых испытаниях пациенты постепенно увеличивали дозу с 1500 до 3000 мг в день. Эти дозировки значительно превышают типичное диетическое потребление, но все еще находятся в пределах диапазонов, протестированных в других областях (например, в исследованиях болезни Альцгеймера). Фармакокинетические данные показывают, что НАМ экстенсивно метаболизируется при первом прохождении, поэтому лишь малая часть достигает ткани сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, высокие дозы предназначены для преодоления этого ограничения. Остается неясным, будут ли еще более высокие дозы более эффективными или переносимыми; исследования на животных часто используют значительно большие дозы на основе массы тела, что вызывает опасения относительно применимости для человека (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Пока краткосрочная переносимость выглядит хорошей. В испытаниях сообщалось только о легком желудочно-кишечном дискомфорте как о наиболее распространенном побочном эффекте. Например, один обзор показал, что дозы до 3 г/день в течение 6–12 недель хорошо переносились, без серьезных побочных эффектов или повышения уровня ферментов печени (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В перекрестном исследовании приверженность была отличной, и НАМ «хорошо переносился с минимальными побочными эффектами» (www.researchgate.net). Аналогично, исследование JAMA не выявило серьезных проблем с безопасностью. Обзор IJMS подтверждает, что даже комбинированный НАМ+пируват хорошо переносился в высоких дозах, с лишь незначительными желудочно-кишечными симптомами и без серьезных событий (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Было сообщено лишь о нескольких случаях прекращения приема. В небольшом открытом испытании НАМ для лечения глаукомы 3 из 87 пациентов (около 3%) прекратили прием из-за побочных эффектов (в основном желудочно-кишечных) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В целом, благоприятный профиль безопасности НАМ (низкая стоимость, пероральный прием) обнадеживает (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако долгосрочная безопасность остается открытым вопросом. Большинство исследований длились от нескольких недель до нескольких месяцев. Никотинамид не является полностью инертным – очень высокие дозы в течение многих лет теоретически могут влиять на функцию печени, статус метилирования или другие системы. В одном обзоре отмечалось, что, хотя НАМ «хорошо переносился в краткосрочной перспективе», доказательства хронического использования ограничены (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Текущие испытания будут контролировать ферменты печени и другие лабораторные показатели для обеспечения безопасности. Крупнейшее в мире испытание НАМ (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) использовало 3 г/день в течение 3 лет без серьезных проблем, но применение этого опыта к пациентам с глаукомой еще предстоит изучить.

Отбор пациентов и гетерогенность ответа

Не все пациенты с глаукомой, как ожидается, будут реагировать одинаково. Имеющиеся данные свидетельствуют о наибольшей пользе при ранней и умеренной стадии заболевания, до того как потеря СНВС станет терминальной. В испытаниях улучшения зрения/ЭРГ наблюдались в секторах с умеренными дефицитами, тогда как поля, которые уже находились на уровне или ниже измерительного «пола», не восстанавливали функцию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это означает, что глаза с очень тонким СНВС («эффект пола» при развитой глаукоме) могут иметь слишком мало оставшихся живых ГКС для спасения. Напротив, у пациентов с легкой или умеренной потерей поля зрения все еще есть много жизнеспособных, но стрессированных ГКС, что делает их идеальными кандидатами.

Например, исследование JAMA показало, что улучшающиеся точки поля зрения при приеме НАМ/пирувата были «теми, у кого была легкая или умеренная потеря чувствительности», что соответствует спасению частично дисфункциональных клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Обзор Biomedicines подтвердил это, отметив, что наибольшие улучшения наблюдались в участках с промежуточной чувствительностью (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Напротив, ни у одного пациента не было отмечено структурного улучшения (толщины СНВС) в краткосрочной перспективе, что говорит о том, что НАМ не восстанавливает аксоны, а оживляет функцию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, пациенты с ранней глаукомой и адекватным СНВС могут получить наибольшую пользу.

Другие факторы могут влиять на ответ. Например, глаукома гетерогенна (высокое давление против нормального давления, различные генетические фоны, сопутствующие заболевания). Одно испытание (Gustavsson 2023) показало, что у пациентов с тяжелым заболеванием фактически наблюдалось большее увеличение сосудистой перфузии при приеме НАМ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что намекает на то, что тяжелая глаукома может получить пользу от воздействия на сосуды, даже если их ответ ГКС ограничен. Однако электрофизиология и поля зрения, вероятно, улучшатся только в том случае, если выживет достаточно ГКС. Таким образом, отбор пациентов все еще изучается, но разумная гипотеза заключается в том, что глаза на более ранней стадии, подверженные метаболическому стрессу, с наибольшей вероятностью продемонстрируют функциональное спасение (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Текущие испытания

Несколько крупных испытаний в настоящее время проводятся для тщательной оценки терапии никотинамидом при глаукоме:

• Исследование Фазы 3 Университетского колледжа Лондона (NCT05405868) тестирует до 3,0 г/день НАМ в 27-месячном лечении пациентов с открытоугольной глаукомой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Его первичный результат – изменение средней чувствительности поля зрения с течением времени (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Исследование глаукомы с никотинамидом Умеосского университета (NCT05275738) планирует 2 года приема 3,0 г/день НАМ по сравнению с плацебо, сосредотачиваясь на темпах прогрессирования поля зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Австралийское исследование (NCT04784234) оценивает пищевую добавку «GlaucoCetin» (которая содержит НАМ среди других веществ) с конечными точками, включающими электрофизиологию и контрастную чувствительность (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Колумбийский университет проводит РКИ НАМ+пируват (NCT05695027) в течение 20 месяцев, с результатами, включающими центральное поле зрения и толщину СНВС по ОКТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Эти исследования устранят ключевые пробелы: длительность эффекта (прогрессирование в течение многих лет), структурные корреляты (изменения по ОКТ) и реальную применимость. Они также привлекут более крупные и разнообразные когорты, потенциально выявляя, какие подгруппы (тяжесть, тип глаукомы, базовые уровни НАД+) получают наибольшую пользу.

Неотвеченные вопросы

Несмотря на многообещающие ранние данные, многие вопросы остаются без ответа. Пока не установлено, вызывает ли НАМ лишь краткосрочные функциональные улучшения или на самом деле замедляет долгосрочную нейродегенерацию. Сохраняются ли улучшения после прекращения приема добавок, или необходимо непрерывное лечение? Оптимальная доза и схема (например, пульсирующий или циклический прием) неизвестны. Факторы, специфичные для пациента (например, системный метаболизм НАД+, диета, генетика), которые предсказывают ответ, не были определены. И неясно, как терапия НАМ должна интегрироваться с другими нейропротекторными стратегиями.

Важно отметить, что структурные результаты пока разочаровывают: ни одно из испытаний не сообщило об увеличении толщины СНВС или комплекса ганглиозных клеток. Это предполагает, что пополнение запасов НАД+ может дать функциональное время, но не заменит утраченные клетки. Может ли поддерживающее лечение хотя бы сохранить уклон СНВС – это ключевой открытый вопрос. Будущие исследования должны будут отслеживать состояние глаз в течение многих лет.

Тем не менее, существующие испытания продемонстрировали, что метаболическая терапия осуществима и достаточно безопасна для продолжения. Есть надежда, что эти подходы, направленные на НАД+, дополнят традиционное снижение ВГД и в конечном итоге станут частью персонализированного лечения глаукомы.

Заключение

Высокие дозы никотинамида демонстрируют биологическую обоснованность и ранние клинические перспективы для «метаболического спасения» ГКС при глаукоме. Рандомизированные испытания сообщают о краткосрочных улучшениях в электрофизиологии и полях зрения, особенно в областях легкого и умеренного повреждения (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механизм действия никотинамида – пополнение запасов НАД+ для восстановления митохондриальной функции – обеспечивает убедительное обоснование для спасения стрессированных ГКС до их гибели (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ключевые аспекты включают использование доз до ~3 г/день (хорошо переносимых в течение недель) и мониторинг желудочно-кишечных эффектов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). По мере того, как в ближайшие годы будут опубликованы результаты более крупных многоцентровых испытаний, мы узнаем, может ли эта метаболическая терапия устойчиво замедлять прогрессирование глаукомы и какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу.