Мелатонин и глаз: ВГД в ночное время и нейропротекция

Мелатонин — это нейрогормон, вырабатываемый в рамках ~24-часового цикла (циркадного ритма), который играет ключевую роль в регуляции сна и действует как мощный антиоксидант. В глазу мелатонин синтезируется локально (в сетчатке и цилиарном теле) и связывается с MT1/MT2 мелатониновыми рецепторами на клетках глаза (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Его уровни достигают пика ночью, совпадая с нормальным падением артериального давления и (у здоровых людей) типичным снижением внутриглазного давления (ВГД) во время сна. Эти циркадные паттерны означают, что мелатонин помогает модулировать динамику водянистой влаги (жидкости, заполняющей переднюю часть глаза). В свою очередь, это влияет на ВГД в ночное время и здоровье сетчатки, особенно в пожилом возрасте. Недавние исследования показывают, что нарушение мелатонинового сигналинга может способствовать риску развития глаукомы, в то время как аналоги мелатонина (препараты, имитирующие мелатонин) показывают перспективность в снижении ВГД и защите нейронов сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Глазной мелатонин и циркадный контроль

Мелатонин вырабатывается не только шишковидной железой, но и самим глазом. Фоторецепторы сетчатки генерируют мелатонин ночью, а цилиарное тело (железа, продуцирующая водянистую влагу) также синтезирует мелатонин и выделяет его в водянистую влагу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это означает, что уровень мелатонина в водянистой влаге повышается в темноте, достигая пика примерно с полуночи до 2–4 часов утра (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Напротив, воздействие света (особенно синего света) подавляет мелатонин через меланопсинсодержащие ганглиозные клетки сетчатки. Таким образом, мелатонин является мостом между циркадными сигналами (день-ночь) и внутриглазной физиологией.

Рецепторы мелатонина (MT1, MT2 и, возможно, MT3) обнаружены на клетках глаза, включая непигментированные эпителиальные клетки цилиарного тела, которые секретируют водянистую влагу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Активация этих рецепторов влияет на клеточные пути (через G-белки), которые контролируют ионный транспорт и секрецию жидкости. Проще говоря, действие мелатонина обычно замедляет выработку водянистой влаги, способствуя снижению ВГД. И наоборот, потеря нормальной мелатониновой сигнализации (что может произойти при глаукоме или старении) может привести к повышению ВГД в ночное время. Например, у мышей с отсутствием рецептора MT1 наблюдается более высокое ночное ВГД и большая потеря ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, пациенты с глаукомой часто секретируют мелатонин с нарушенным графиком из-за повреждения светочувствительных клеток сетчатки, что наводит на мысль о проблеме курицы и яйца: глаукома может нарушать циркадные ритмы, а нарушенный мелатонин может ухудшать глаукому (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Мелатонин в динамике водянистой влаги

Образование и отток водянистой влаги определяют глазное давление. Мелатонин влияет на обе стороны этого баланса. Как отмечалось, мелатонин замедляет выработку водянистой влаги клетками цилиарного эпителия посредством сигнализации рецепторов MT1/MT2 (что снижает уровень цАМФ внутри клеток) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эксперименты на животных показывают, что аналоги мелатонина значительно снижают ВГД. Например, агонист MT3 5-MCA-NAT привел к снижению ВГД на 43% у кроликов (по сравнению с 24% от самого мелатонина) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У обезьян с моделью глаукомы 5-MCA-NAT постоянно снижал ВГД в течение нескольких дней, при этом эффекты длились более 18 часов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, агонист MT2 IIK7 и другие аналоги показали значительное снижение давления у животных. Это предполагает, что несколько мелатониновых рецепторов (особенно MT3) опосредуют контроль ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Помимо снижения выработки, мелатонин может способствовать увеличению оттока водянистой влаги. Он модулирует ионные каналы (например, транспорт хлорида) и ферменты в цилиарном теле. Одно исследование показало, что мелатонин увеличивает транспорт Cl⁻ в клетках цилиарного тела свиньи, влияя на секрецию жидкости (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другое исследование показало, что аналог мелатонина снижал активность ферментов карбоангидразы (которые обычно стимулируют образование водянистой влаги), вызывая снижение давления на 51%, которое длилось 4 дня (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Мелатонин также, по-видимому, взаимодействует с адренергическими (симпатическими) сигналами: аналоги мелатонина усиливали снижение ВГД тимололом примерно на 15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) и бримонидином примерно на 30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, мелатонин действует синергетически с обычными препаратами от глаукомы для дальнейшего снижения ВГД.

Эти данные помогают объяснить, почему нормальное ночное ВГД часто снижается при высоком уровне мелатонина. У здоровых взрослых обычно наблюдается небольшое утреннее снижение ВГД, совпадающее с пиком мелатонина в темной фазе (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако у пациентов с глаукомой это снижение может быть сглажено или смещено. Восстановление мелатонина (или использование аналогов) вечером может усилить нормальное ночное снижение давления.

Антиоксидантные и нейропротекторные эффекты сетчатки

Помимо ВГД, мелатонин является мощным защитником сетчатки. Это широкоспектральный антиоксидант, который значительно эффективнее многих пищевых антиоксидантов нейтрализует активные формы кислорода и азота (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Метаболические продукты распада мелатонина также остаются антиоксидантами, создавая каскад защиты. Внутри клеток и мембран сетчатки мелатонин снижает окислительный стресс от метаболизма и воздействия света. Он повышает регуляцию антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы) и увеличивает уровень глутатиона (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Он стабилизирует митохондриальную функцию, сохраняет мембранный потенциал и предотвращает вредное открытие пор, которое могло бы вызвать гибель клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В целом, мелатонин более эффективно, чем витамин C или E, ограничивает повреждение липидов, белков и ДНК в нейронах сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Мелатонин также модулирует апоптоз и воспаление. Он сдвигает белки семейства Bcl-2 в сторону выживания клеток, ингибирует стресс-активируемые протеинкиназы (JNK/p38) и активирует пути SIRT1 для уменьшения клеточного стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Он подавляет сигнализацию NF-κB и снижает уровень воспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6 и т.д.) в тканях сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В моделях глаукомы и повреждения зрительного нерва лечение мелатонином снижало активацию микроглии, глиоз и гибель ганглиозных клеток сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Примечательно, что даже когда мелатонин не снижает глазное давление, он все равно может защищать ГКС – например, имплантированный мелатонин предотвращал вызванную давлением потерю ГКС у крыс с гипертонической глаукомой без изменения ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это указывает на нейропротекцию, выходящую за рамки гипотензии.

Сохраняя ГКС и зрительные нервы, мелатонин может помочь поддерживать зрительную функцию при глаукоме. Некоторые исследования на животных показали, что глазные капли с аналогами мелатонина лучше сохраняли электроретинографические реакции и гистологию сетчатки, чем стандартные капли (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Если это будет перенесено на людей, это означает, что терапия на основе мелатонина может замедлить потерю полей зрения даже при частичном снижении ВГД.

Исследования на людях: лечение мелатонином и ВГД

Клинические исследования мелатонина для здоровья глаз находятся на ранней стадии. Пероральный мелатонин/аналоги: Небольшое пилотное исследование назначало 10 пациентам с глаукомой, уже принимающим несколько капель, 25 мг агомелатина (агонист MT1/MT2, используемый при депрессии) ежедневно (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Через 15–30 дней среднее ВГД снизилось примерно на 30% по сравнению с исходным уровнем, достигнутым с помощью их существующей терапии (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Все пациенты (с открытоугольной глаукомой) показали равномерное снижение при приеме агомелатина. Это говорит о том, что агонисты мелатонина могут дополнительно снижать ВГД у пациентов, у которых в противном случае оно хорошо контролируется.

Исследования на здоровых добровольцах дали смешанные результаты. Одно исследование показало, что ночной прием перорального мелатонина (3–10 мг) снижал ВГД на следующее утро в среднем на ~1–2 мм рт. ст. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другое исследование сообщило, что 5 мг мелатонина снижали ВГД в глазах человека, если только яркий свет не подавлял выработку шишковидной железы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако плацебо-контролируемое исследование не выявило значимого влияния перорального мелатонина на отток водянистой влаги у здоровых субъектов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти разнообразные результаты могут отражать различия в дозировке, времени приема или условиях освещения.

Топический мелатонин/аналоги: Крупных исследований на людях пока нет. В клинической практике мелатонин пока не одобрен в качестве глазных капель. Доклинические исследования многообещающие: у крыс, получавших глазные капли мелатонин+агомелатин, наблюдалось большее и более длительное снижение ВГД, чем у получавших капли тимолола (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Препарат достигал сетчатки и внутренних тканей глаза, уменьшал воспаление ганглиозных клеток и лучше сохранял функцию сетчатки, чем в контрольных группах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти данные подтверждают дальнейшую разработку, но данные на людях еще ожидаются.

Другие клинические применения: Мелатонин также исследуется для периоперационного ухода за глазами. Например, в рандомизированном исследовании катарактальной хирургии было обнаружено, что 3 мг сублингвального мелатонина перед операцией значительно снижали боль, тревогу и интраоперационное ВГД по сравнению с плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (У пациентов, получавших мелатонин, было более низкое ВГД в конце операции, вероятно, из-за седации и мягкого глазного гипотензивного эффекта.) Такие применения иллюстрируют многочисленные преимущества мелатонина (анксиолизис, анальгезия, снижение ВГД), но также подчеркивают соображения дозировки.

Старение, сон, глимфатический поток и окислительный стресс

С возрастом эндогенная выработка мелатонина значительно снижается (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пожилые люди часто имеют измененные циклы сна-бодрствования (бессонница, фазовые сдвиги) и сниженные пики ночного мелатонина. Это может ухудшить риск глаукомы: плохое качество сна само по себе связано с более высоким ночным ВГД и худшей перфузией зрительного нерва. Синхронизируя циркадные ритмы, добавки мелатонина могут улучшить качество сна у пожилых людей, косвенно улучшая здоровье глаз. Лучший сон обеспечивает оптимальное снижение артериального давления и может улучшить выведение метаболических отходов из сетчатки и мозга через глимфатическую систему.

Глимфатическая система – паравскулярная система транспорта спинномозговой жидкости в мозге – наиболее активна во время сна. Она выводит токсичные метаболиты (например, амилоид-β, тау-белки, воспалительные молекулы), которые накапливаются во время бодрствования. Недавние работы показывают, что мелатонин может восстанавливать глимфатическую функцию после травмы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У мышей с мозговым кровоизлиянием мелатонин восстанавливал глимфатический поток, уменьшал отек и повреждение гематоэнцефалического барьера, а также улучшал когнитивные результаты (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти эффекты были связаны с циркадной регуляцией мелатонина: он регулировал аквапориновые-4 каналы (водные каналы на астроцитах), которые обычно поляризуются во время сна, чтобы обеспечить глимфатический клиренс (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

По аналогии, очистка сетчатки от отходов также может быть усилена во время здорового сна. (В глазу отсутствуют классические лимфатические сосуды, но артериовенозные перепады давления и глиальный транспорт клеток Мюллера могут выполнять аналогичную роль.) Таким образом, выработка мелатонина, соответствующая циркадному ритму (или его добавление), может помочь удалить окислительные побочные продукты из глаза за ночь. В стареющих глазах с нарушенными ритмами эта «ночная промывка мозга/глаз» может нарушаться, ускоряя повреждение. Таким образом, стимулирование мелатонином качества сна и циркадной синхронизации может дополнять его прямые антиоксидантные и гипотензивные эффекты. Оптимизированные уровни мелатонина могут снизить общий окислительный стресс и нейровоспаление, которые способствуют прогрессированию глаукомы.

Дозировка, время приема и взаимодействия

Для пользы для глаз важно правильно выбрать время приема мелатонина. Вечерний прием (перед сном) использует его естественную роль: небольшая пероральная доза за 1–2 часа до засыпания соответствует внутреннему повышению уровня мелатонина. Пероральный мелатонин имеет короткий период полувыведения (~1–2 часа) (www.ncbi.nlm.nih.gov), поэтому формы немедленного высвобождения выводятся к утру, минимизируя «похмельную» сонливость. Формы с пролонгированным высвобождением или очень высокие дозы (например, >10 мг) могут вызвать остаточную седацию или притупление на следующий день (www.ncbi.nlm.nih.gov). Общие побочные эффекты при высоких дозах включают головокружение, тошноту и дневную сонливость (www.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, начинайте с низких доз (1–3 мг) на ночь, при необходимости постепенно увеличивая, и избегайте приема утром.

Препараты-аналоги мелатонина (такие как агомелатин, рамелтеон, тасимелтеон) также различаются по периоду полувыведения и селективности к рецепторам. Рамелтеон (обычно не используемый для ВГД) имеет короткое действие, тогда как метаболит агомелатина может действовать дольше. Любое соединение с длительной активностью рискует вызвать легкую седацию на следующий день. Пожилые пациенты могут метаболизировать мелатонин медленнее, поэтому следует соблюдать осторожность.

Что касается лекарственных взаимодействий, то серьезных противопоказаний между мелатонином и глазными каплями от глаукомы не существует, но следует обратить внимание на несколько моментов. В частности, аналоги мелатонина синергируют с β-блокаторами: исследования на животных показывают, что агонисты мелатониновых рецепторов умеренно усиливают гипотензивный эффект тимолола (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Опасного антагонизма не сообщалось. Системно мелатонин может взаимодействовать с некоторыми антигипертензивными препаратами: он незначительно снижает ночное артериальное давление у пациентов с гипертонией (hellopharmacist.com), что может усиливать системные эффекты бета-блокаторов. И наоборот, бета-блокаторы (особенно пероральный пропранолол), как известно, притупляют эндогенную секрецию мелатонина, потенциально ухудшая сон. Топический тимолол имеет минимальное системное всасывание, но клиницисты должны знать, что сопутствующее системное применение бета-блокаторов и мелатонина может влиять на артериальное давление или сон.

Таким образом, мелатонин в умеренных дозах перед сном кажется безопасным для большинства пациентов, включая тех, кто принимает глазные β-блокаторы. Не менее важно, что сохранение мелатониновой сигнализации может фактически усилить терапию глаукомы, улучшая как контроль давления, так и здоровье сетчатки.

Заключение

Мелатонин, благодаря своей циркадной регуляции, глазным рецепторам и антиоксидантным действиям, становится важным модулятором ВГД и здоровья сетчатки. Он помогает замедлить выработку водянистой влаги ночью, усиливает стандартные методы лечения глаукомы и защищает нейроны сетчатки от окислительного повреждения. Нарушенные мелатониновые ритмы – из-за старения, светового загрязнения или повреждения сетчатки, вызванного глаукомой – могут способствовать вредным скачкам давления и нейродегенерации. Данные на людях пока ограничены, но ранние исследования показывают, что пероральные агонисты мелатонина (и будущие топические формы) могут снижать ВГД и защищать зрение (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В клинической практике оптимизация мелатонина (с помощью добавок или аналогов) должна включать правильное время приема, чтобы соответствовать циклу сна, мониторинг легкой седации и учет взаимодействий (особенно с системным артериальным давлением). В более широком контексте старения улучшение сна и глимфатического клиренса благодаря здоровым мелатониновым ритмам может дополнительно защитить зрительный нерв от окислительного стресса. По мере продолжения исследований стратегии на основе мелатонина могут стать ценными дополнительными средствами в лечении глаукомы, связывая циркадную биологию и здоровье глаз.