Генетическая ли глаукома?

Введение

Да – глаукома часто передается по наследству, но ситуация гораздо сложнее, чем наличие одного «гена глаукомы». Наличие родственника первой степени родства (родителя, брата/сестры или ребенка) с глаукомой значительно повышает ваш собственный риск – примерно в 4-9 раз по сравнению с населением в целом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Иными словами, семейный анамнез – это очень сильный тревожный сигнал. Однако большинство случаев глаукомы не вызваны одной-единственной унаследованной мутацией. Вместо этого глаукома обычно является полигенным, многофакторным заболеванием – это означает, что десятки или даже сотни распространенных генетических вариантов понемногу увеличивают риск, а факторы окружающей среды (возраст, кровяное давление, использование стероидов и т.д.) также играют ключевую роль. В этой статье мы подробно рассмотрим генетику: определим несколько редких генов, которые могут вызывать глаукому сами по себе, и объясним обширную сеть других генов, которые незначительно повышают риск. Мы также изучим, как генетический риск варьируется среди этнических групп, какие захватывающие новые генетические тесты и методы лечения находятся на горизонте, и что пациенты должны делать сегодня, имея на руках семейный анамнез или результаты генетического тестирования.

Моногенная глаукома – когда один ген является причиной заболевания

Несколько генов глаукомы следуют классическому «менделевскому» наследованию (как серповидноклеточная анемия или муковисцидоз), особенно в случаях с ранним началом. Они относительно редки, но имеют очень большое значение. Мы выделяем основные из них:

MYOC (миоцилин). Это был первый обнаруженный ген глаукомы. Мутации в MYOC вызывают ювенильную и взрослую первичную открытоугольную глаукому (ПОУГ). При ювенильной глаукоме (возраст ~3–40 лет) мутации MYOC обнаруживаются примерно у 10% пациентов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (до ~30–36% в некоторых ранних исследованиях). При взрослой ПОУГ (начало после 40 лет) мутации MYOC составляют около 3–5% случаев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти мутации действуют доминантно; если у вас есть одна "плохая" копия MYOC, вы имеете высокий пожизненный риск глаукомы (eyewiki.org). Например, общая мутация MYOC, называемая p.Gln368Ter, встречается почти исключительно у людей европейского происхождения и сама по себе дает очень высокий риск – популяционные исследования показывают, что носители этого варианта имеют примерно в 7 раз более высокие шансы на развитие ПОУГ, чем неносители (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Не каждый с мутацией заболевает глаукомой, что иллюстрирует важность и других факторов.)
OPTN (оптиневрин) и TBK1 (TANK-связывающая киназа 1). Эти два гена связаны с глаукомой нормального давления (ГНД), формой открытоугольной глаукомы, которая возникает даже при отсутствии повышенного внутриглазного давления. В редких семьях с агрессивной ГНД были обнаружены мутации в OPTN или дупликации TBK1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти мутации также действуют доминантно. Поскольку OPTN и TBK1 участвуют в путях клеточного стресса и гибели, их открытие показало, что нейродегенеративные механизмы (а не только высокое давление) могут быть причиной глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
CYP1B1. Этот ген (кодирующий фермент цитохром P450) является основной причиной первичной врожденной глаукомы (ПВГ) – глаукомы, которая проявляется при рождении или в младенчестве. Мутации в CYP1B1 являются аутосомно-рецессивными, что означает, что ребенок должен унаследовать две "плохие" копии (по одной от каждого родителя) для развития заболевания. Во всем мире мутации CYP1B1 являются безусловно наиболее распространенной причиной ПВГ, особенно в популяциях с высоким уровнем родственных браков (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (В одном крупном обзоре было выявлено более 70 различных мутаций CYP1B1 у пациентов с ПВГ из многих стран (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Поскольку это хорошо установленная причина, любому ребенку с истинной врожденной глаукомой обычно предлагается генетическое консультирование и тестирование на CYP1B1.
FOXC1 и PAX6. Хотя эти гены развития не являются классическими «генами глаукомы» как таковыми, мутации в них вызывают дисгенезию переднего отрезка (недоразвитие угла передней камеры глаза и радужки), часто с ранней глаукомой (например, синдром Аксенфельда-Ригера или аниридия). Они являются аутосомно-доминантными. Они напоминают нам, что гены развития глаза могут косвенно вызывать глаукому. (Мутации FOXC1 и PAX6 чаще проявляются пороками развития глаза или синдромами, но иногда первым проявлением является глаукома.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)
LOXL1, ABCA1 (гены эксфолиативной глаукомы). Еще один значимый генетический риск связан с синдромом псевдоэксфолиации (ПЭФ), возрастным состоянием, при котором хлопьевидный материал закупоривает дренажную систему глаза. Было обнаружено, что варианты гена LOXL1 значительно повышают риск развития эксфолиативной глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Интересно, что почти у каждого человека старше 60 лет есть один из «рисковых аллелей LOXL1», но лишь у меньшинства развивается синдром эксфолиации (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эта разгаданная головоломка показывает, что даже «сильный» генетический риск может не привести к заболеванию, если не совпадают другие факторы. Исследователи также обнаружили другие локусы (такие как ABCA1 и FNDC3B) при геномном сканировании пациентов с эксфолиацией (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но они несут гораздо меньший риск.

Таким образом, чистая моногенная глаукома встречается редко (возможно, 3–5% всех случаев у взрослых (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), но когда она возникает, она часто поражает в молодом возрасте и может быть тяжелой. Знание этих генов помогает в редких семейных или детских случаях. Большинство случаев глаукомы сегодня являются полигенными.

Глаукома как полигенное заболевание

Для подавляющего большинства пациентов ни один «ген глаукомы» не объясняет заболевание. Вместо этого множество распространенных генетических вариантов понемногу добавляют риск. Более 120 локусов восприимчивости теперь связаны с глаукомой крупными полногеномными исследованиями ассоциаций (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Каждый локус часто содержит один или несколько генов, участвующих в структуре глаза или здоровье нервов. Вот основные темы этих открытий:

Гены, регулирующие ВГД: Повышенное внутриглазное давление является самым значимым модифицируемым фактором риска, поэтому неудивительно, что многие рисковые варианты влияют на контроль давления. Варианты в генах TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 и других или рядом с ними были связаны с более высоким внутриглазным давлением (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, GWAS обнаружило, что распространенные SNP в генах GAS7 и TMCO1 были значительно связаны с уровнями ВГД, и эти же SNP показали небольшие ассоциации с глаукомой в объединенных анализах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TMCO1 и GAS7 активны как в трабекулярной сети, так и в сетчатке.) Варианты, определяющие центральную толщину роговицы (гены, такие как COL5A1 и CYP1B1), также косвенно влияют на риск, поскольку более тонкие роговицы приводят к заниженным показаниям давления и являются отдельным фактором риска. Короче говоря, полногеномные исследования подтвердили, что биология, связанная с давлением (производство и отток жидкости, эластичность тканей и т.д.), регулируется многими генами.
Гены зрительного нерва и ганглиозных клеток сетчатки: Другие локусы влияют на прочность зрительного нерва или на то, как ганглиозные клетки справляются со стрессом. Например, SIX6 и ATOH7 – это гены развития, важные для выживания ганглиозных клеток сетчатки, и варианты в них влияют на риск глаукомы. Также обнаруживаются SNP в генах, связанных с внеклеточным матриксом решетчатой пластинки (где нервные волокна выходят из глаза). Исследования также выявили варианты в генах, таких как CYP1B1 (снова) и LAMB2, участвующих в формировании соединительных тканей глаза, или CKS1B, участвующих в функции нейронов. Точные функциональные гены все еще выясняются, но по сути эти варианты делают зрительный нерв более или менее уязвимым к повреждениям от давления или других воздействий (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Сосудистые и нейродегенеративные пути: Некоторые локусы глаукомы пересекаются с генами, известными в регуляции кровяного давления или нейродегенерации. Например, варианты в PDE7B и FMNL2 (обнаруженные в многоэтнических исследованиях) влияют на сосудистую функцию и были связаны с глаукомой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Локусы CAV1/CAV2 участвуют в эндотелиальной функции (выстилке кровеносных сосудов). Эти открытия намекают на то, что нарушение кровотока или здоровья нейронов внутренней сетчатки является частью сложной картины глаукомы.
Другие гены, способствующие развитию: GWAS также выявили гены, влияющие на размер и анатомию глаза (что может предрасполагать к закрытоугольной глаукоме) и метаболизм (например, гены, участвующие в метаболизме холестерина, такие как ABCA1, которые могут влиять на здоровье нервов). Часто каждый вариант имеет небольшой размер эффекта; только когда накапливается много аллелей риска, они создают значительное увеличение риска заболевания.

В совокупности генетическая архитектура глаукомы у взрослых является многослойной: несколько редких мутаций с большим эффектом могут вызывать раннее тяжелое заболевание, но сотни распространенных изменений в геноме каждое добавляет лишь небольшой риск. Только в совокупности (иногда измеряемой полигенным баллом риска) они становятся заметными.

Генетический риск и этническая принадлежность

Генетический ландшафт глаукомы выглядит довольно по-разному в разных этнических группах. Некоторые факторы риска специфичны для определенной этнической принадлежности:

Популяции европейского происхождения: Некоторые варианты глаукомы гораздо чаще встречаются у людей европейского происхождения. Например, мутация MYOC p.Gln368Ter, упомянутая выше, встречается по существу только у европейцев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Крупные европейские когорты также обнаружили множество локусов (более 100) посредством метаанализов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Из-за этого человек европейского происхождения с сильным семейным анамнезом с большей вероятностью будет носителем известного аллеля высокого риска (как в MYOC или CAV1/CAV2), чем человек другой этнической принадлежности.
Популяции африканского происхождения: Лица западноафриканского происхождения имеют примерно в 3-4 раза более высокую распространенность ПОУГ по сравнению с европейцами и азиатами. Точные генетические причины все еще изучаются. Некоторые многоэтнические GWAS показывают, что общая наследуемость глаукомы высока во всех группах, но многие известные варианты риска, выявленные у европейцев, не полностью объясняют более высокий африканский риск (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследования, такие как метаанализ GERA/UK Biobank, показали, что афроамериканцы в когорте имели гораздо более высокую распространенность глаукомы (16,1%), чем белые (7,4%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Они также показали, что в пределах афроамериканского происхождения большая доля африканского (по сравнению с европейским) генетического происхождения увеличивала риск ПОУГ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Какие именно гены обуславливают это, является основным направлением исследований – это может включать некоторые варианты, которые распространены у людей африканского происхождения, но редки в других местах. В настоящее время панели генетического тестирования, основанные в основном на европейских данных, менее предсказательны для чернокожих пациентов.
Азиатские популяции – первичная закрытоугольная глаукома (ПЗУГ): У восточных азиатов (китайцев, японцев и т.д.) очень высока частота закрытоугольной глаукомы – совершенно другой формы, вызванной узкой анатомией глаза. Генетические исследования в азиатских популяциях выявили совершенно другие локусы, связанные с риском закрытоугольной глаукомы. Знаковое GWAS Витаны и соавт. обнаружило, что PLEKHA7, COL11A1 и локус около PCMTD1/ST18 связаны с ПЗУГ у азиатов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти гены влияют на структуру переднего отрезка и радужки. Таким образом, человек из Восточной Азии может быть носителем аллелей риска, сильно предрасполагающих к узким углам, которые практически отсутствуют в европейских популяциях. (Напротив, европейцы более склонны к открытоугольной форме заболевания.) Западно-Тихоокеанские и Юго-Восточные азиатские группы демонстрируют схожие закономерности.
Генетика эксфолиативной глаукомы (ПЭФ) во всем мире: Псевдоэксфолиация очень распространена в Скандинавии, Исландии и некоторых частях Средиземноморья, а также встречается у чернокожих и азиатов, но с различными «рисковыми» аллелями*. Как отмечалось, рисковые варианты LOXL1 почти универсальны для всех этнических групп – почти каждый получает одну рисковую копию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – но лишь у некоторых развивается эксфолиативная глаукома. Это предполагает, что все еще существуют неизвестные генетические или экологические «вторые удары». Исследователи заметили, что, хотя рисковый аллель LOXL1 распространен (часто >80% у пораженных людей), его пенетрантность варьируется. Например, в скандинавских популяциях рисковый гаплотип LOXL1 наблюдается примерно у 80% пациентов с ПЭФ, но также и у ~40% подобранных контролей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В африканских и азиатских популяциях, «рисковые» и «нерисковые» версии LOXL1 фактически меняются местами – наглядный пример того, что одного LOXL1 недостаточно, чтобы объяснить, кто заболеет. В итоге, LOXL1 показывает, что наличие рискового аллеля почти является данностью, но для развития заболевания все еще нужны другие факторы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Развивающиеся генетические инструменты и исследования

Генетика входит в клиническую практику лечения глаукомы несколькими способами:

Полигенные оценки риска (ПОР): ПОР объединяет сотни или тысячи вариантов с небольшим риском в одну оценку. Недавние исследования показали, что люди, находящиеся в верхних нескольких процентилях ПОР глаукомы, могут иметь риск, сравнимый с риском людей с одной мутацией высокого риска (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практике исследователи могут генотипировать человека на предмет известных SNP, связанных с глаукомой, и рассчитать процентиль риска. APOGs и другие группы продемонстрировали, что высокая ПОР может выявлять бессимптомных людей, которые имеют значительно более высокий пожизненный риск за десятилетия до появления каких-либо повреждений. Например, один анализ биобанка Великобритании показал, что люди, входящие в верхние 5% по ПОР, имели в несколько раз больший риск глаукомы, чем те, кто имел медианный балл (аналогично по величине наличию положительного семейного анамнеза) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). С каждым годом обнаруживается все больше вариантов, поэтому точность ПОР постоянно улучшается. Очень скоро хорошо валидированная ПОР (возможно, в сочетании с возрастом пациента и измерениями глаза) может быть использована для выявления лиц с высоким риском для раннего скрининга, еще до того, как глаукома станет клинически очевидной (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Фармакогеномика: Почему одни пациенты хорошо реагируют на данное лечение, а другие нет? Исследования начинают отвечать на этот вопрос. Например, генетические варианты в гене рецептора простагландина F (PTGFR) и других путях действия лекарств были связаны с тем, насколько эффективно снижается внутриглазное давление у пациента при использовании аналогов простагландина в глазных каплях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Недавний обзор перечисляет SNP в таких генах, как ABCB1 (транспортер лекарств), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) и сам PTGFR, которые коррелируют с эффективностью простагландиновых капель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В будущем мы сможем тестировать ДНК пациента, чтобы предсказать, какое лекарство от глаукомы будет наиболее эффективным или вызовет меньше побочных эффектов, двигаясь к персонализированной терапии.
Генная терапия и CRISPR: Базовые исследования активно изучают способы коррекции или компенсации генетических дефектов. Одна из стратегий – доставка здоровой копии гена или защитного фактора с помощью вирусных векторов (например, AAV) в ткани глаза. Например, исследования на животных вводили гены, которые увеличивают отток жидкости через трабекулярную сеть или кодируют нейропротекторные факторы роста. Другая стратегия – редактирование генов на основе CRISPR. Яркое доказательство концепции было получено Jain et al. (PNAS, 2017), которые использовали CRISPR/Cas9 на мышиной модели глаукомы MYOC. Избирательно разрезая мутантный ген MYOC в трабекулярной сети, они уменьшили стресс эндоплазматического ретикулума, снизили внутриглазное давление и остановили дальнейшее повреждение зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это показало, что технически возможно редактировать гены глаукомы в живой ткани глаза. Другие лаборатории тестируют CRISPR на различных мишенях глаукомы и используют вирусную доставку. Хотя до испытаний на людях еще годы, эти достижения намекают на то, что однажды можно будет «исправить» мутацию глаукомы до того, как у пациента даже произойдет повреждение нерва. (Как минимум, эти подходы могут вдохновить на создание новых лекарств, имитирующих их действие.)

Генетическое тестирование и советы семье

Учитывая всю эту сложность, что должны делать пациенты сегодня в отношении генетики? Вот практические рекомендации:

Когда генетическое тестирование уместно? В настоящее время рутинное генетическое тестирование на глаукому у взрослых не является стандартом, поскольку большинство случаев полигенны, а существующие тесты еще не являются предсказательными. Редким исключением являются дети или молодые люди с явной семейной глаукомой. Офтальмологи могут назначить тесты на один ген или небольшие панели для MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1 и т.д., если у пациента очень ранняя глаукома или врожденное заболевание. Выявление мутации в таких случаях может помочь в управлении заболеванием и подтвердить диагноз (см. рекомендации Национального обследования (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Для типичных пожилых пациентов с ПОУГ нет специфического генетического теста для подтверждения заболевания – диагноз по-прежнему клинический (офтальмологический осмотр и данные). Некоторые специализированные генетические клиники могут предлагать широкие панели генов глаукомы, но они в основном используются для исследований или сложных случаев.
Интерпретация семейного анамнеза: Если у вас есть близкий родственник с глаукомой, вы должны сообщить об этом своему офтальмологу. Вам не требуется генетическое тестирование; вместо этого вам следует начать рутинный скрининг раньше и чаще. Например, ребенок, у родителя которого ПОУГ, может начать посещать офтальмолога в возрасте около 35 лет, а не ждать до 50 лет. Аналогично, братья и сестры пациентов с глаукомой должны регулярно проходить обследования. Имейте в виду, что два человека могут быть носителями одной и той же генетической мутации и иметь очень разные исходы – один человек может получить легкую глаукому с поздним началом, в то время как другой – раннюю тяжелую глаукому. Генетика – это не судьба. Тем не менее, знание семейного анамнеза является одним из лучших имеющихся у нас индикаторов риска, поэтому будьте осторожны с обследованиями.
Что рассказать своим детям и братьям/сестрам: Сообщите им, что глаукома может передаваться по наследству, поэтому им необходимы регулярные офтальмологические осмотры. Глаукома коварна и безболезненна на ранних стадиях, поэтому только осмотр офтальмолога может обнаружить ее до потери зрения. Нет необходимости пугать, но убедитесь, что родственники знают о необходимости обследований, возможно, с первым осмотром с расширенным зрачком в молодом возрасте, если есть сильный семейный анамнез. Опять же, даже если у родителя есть глаукома, это не гарантирует, что ребенок ее получит – это просто повышает шансы. Их можно успокоить тем, что современные методы лечения (капли, лазеры, хирургия) могут защитить зрение, если глаукома выявлена на ранней стадии.
Текущие ограничения: Имейте в виду, что генетические прогнозы все еще несовершенны. Письмо или тест, сообщающий «у вас есть ген глаукомы», не означает, что вас ждет немедленная слепота – многие носители никогда не заболевают из-за генетической сложности и факторов образа жизни. Напротив, отрицательный результат теста не исключает будущую глаукому, поскольку полигенный риск и окружающая среда играют огромную роль. Этические вопросы включают конфиденциальность генетических данных и психологическое воздействие знания своего риска неизлечимого заболевания. В настоящее время генетическое тестирование обычно проводится в исследовательских или специализированных центрах, и результаты должны интерпретироваться с консультантом или специалистом. Пациенты не должны менять терапию или прекращать офтальмологические осмотры исключительно на основе текущих генетических данных.
Взгляд в будущее – рутинное использование генетики: В ближайшие 5–10 лет мы ожидаем более широкой интеграции генетических инструментов. Калькуляторы ПОР для риска глаукомы могут быть валидированы и предложены через офтальмологические клиники или даже напрямую потребителям генетических услуг (как это происходит при сердечных заболеваниях). Генная терапия глаукомы вряд ли станет рутинной менее чем через десятилетие, но испытания CRISPR или доставки генов могут начаться в ближайшие годы для случаев высокого риска. Пока что наиболее действенным шагом является информированный скрининг: используйте свой семейный анамнез (и в конечном итоге, свой полигенный балл риска), чтобы определить, когда и как часто проходить обследования.

Заключение

Итог: Генетика играет роль в развитии глаукомы, но это не судьба. Если у вас есть семейный анамнез, вы находитесь в группе повышенного риска и должны регулярно проходить обследования. Не паникуйте, если у родственника или тест покажет мутацию – это просто означает, что вы и ваш врач должны быть особенно бдительны в контроле внутриглазного давления и здоровья зрительного нерва. И наоборот, даже без известной мутации вы можете заболеть глаукомой из-за совокупного эффекта многих генов с низким риском и старения. Достижения в области генных панелей, оценок риска и методов лечения находятся на горизонте. Вскоре может стать рутинным использование генетики для персонализированного лечения глаукомы – выявление людей с высоким риском до потери нервных клеток и подбор лечения в соответствии с их генетическим составом. А пока лучшей стратегией остается раннее выявление посредством регулярных офтальмологических осмотров, особенно для тех, у кого есть семейный анамнез глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).