Введение

Глаукома является одной из наиболее распространенных причин необратимой потери зрения во всем мире. При глаукоме внутриглазное давление (ВГД) повышается, потому что прозрачная глазная жидкость (водянистая влага) не оттекает достаточно быстро. Снижение ВГД — единственный доказанный способ замедлить прогрессирование заболевания (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Недавние исследования показывают, что оксид азота (NO) – естественная сигнальная молекула – играет ключевую роль в регулировании оттока жидкости и кровотока в глазу. В отличие от большинства лекарств от глаукомы, которые уменьшают выработку жидкости, NO помогает жидкости оттекать, расслабляя дренажные каналы глаза. Это привело к появлению новых методов лечения (таких как глазные капли, доставляющие NO) и поднимает вопрос: могут ли пищевые добавки, повышающие уровень NO (такие как аминокислоты L-аргинин и L-цитруллин, или пищевые нитраты из овощей), помочь улучшить отток жидкости и кровоток в глазу? В этой статье мы объясним, как путь NO работает в глазу, рассмотрим, что показали исследования на людях о добавках или продуктах, связанных с NO, обсудим возможные побочные эффекты (например, низкое кровяное давление или головные боли) и опишем, как будущие исследования могут измерять их эффекты с использованием методов визуализации и ультразвука.

Путь оксида азота в глазу

Оксид азота — это газ, вырабатываемый внутри стенок кровеносных сосудов и тканей глаза, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры. В организме NO образуется из аминокислоты L-аргинина ферментами, называемыми синтазами оксида азота (особенно eNOS/NOS3) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Затем этот NO активирует сигналы, которые расслабляют близлежащие кровеносные сосуды и ткани. Дренажная система глаза – трабекулярная сеть (ТС) и шлеммов канал – имеет множество эндотелиальных и мышечных клеток. Когда эти клетки получают больше NO, они расслабляются и расширяют крошечные дренажные каналы, позволяя большему количеству жидкости оттекать и снижая ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Проще говоря, NO делает путь оттока водянистой влаги более проницаемым и гибким, поэтому жидкость оттекает легче.

В то же время NO также влияет на кровоток в глазу. Сетчатка и хориоидея (слои, снабжающие сетчатку кислородом) питаются мелкими артериями. NO расширяет эти артериолы, увеличивая кровоток к сетчатке и зрительному нерву (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Например, одно исследование, в котором здоровым добровольцам вводили L-аргинин внутривенно, показало, что кровоток в сетчатке и хориоидее увеличился примерно на 10–20% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Это произошло даже при небольшом снижении артериального давления (см. ниже). В исследованиях на животных наблюдаются аналогичные эффекты: артериолы сетчатки расширяются под действием L-цитруллина (предшественника аргинина) через NO-зависимые пути (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, NO помогает обеспечить хорошую глазную перфузию, открывая кровеносные сосуды глаза при необходимости.

Организм также имеет запасной путь для образования NO из пищевых нитратов («путь нитрат–нитрит–NO»). Обычно, в таких условиях, как низкое содержание кислорода, или если ферменты NOS работают плохо (что может происходить с возрастом или при заболеваниях), полезные бактерии в нашем рту превращают нитраты (в изобилии содержащиеся в зеленых листовых овощах и свекле) в нитриты, а затем в NO в тканях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это означает, что вы можете увеличить уровень NO, либо принимая L-аргинин (исходный материал для обычного пути), либо употребляя продукты, богатые нитратами, которые запускают альтернативный путь производства NO. Оба в конечном итоге направлены на повышение уровня NO в глазу и вокруг него.

Добавки аминокислот (L-аргинин, L-цитруллин)

L-аргинин и L-цитруллин — это аминокислоты, обычно продаваемые в качестве пищевых добавок для сердечно-сосудистого здоровья. L-аргинин содержится в мясе, рыбе и орехах; L-цитруллин в изобилии содержится в арбузе и превращается организмом в L-аргинин. Идея состоит в том, что прием этих добавок может дать организму больше строительных блоков для производства NO, тем самым усиливая его действия по снижению давления и улучшению кровотока в глазу.

Лабораторные исследования подтверждают эту концепцию. Например, внутривенная инфузия 10 граммов L-аргинина здоровым добровольцам вызвала значительное снижение ВГД во время инфузии (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (ВГД быстро вернулось к исходному уровню после прекращения инфузии.) Это снижение ВГД сопровождалось повышением уровня нитритов в глазной жидкости (водянистой влаге), что соответствует увеличению выработки NO (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что исследование не выявило значительных изменений размера зрачка или фокусировки, что указывает на то, что эффект был в основном на отток. Аналогично, в отдельном исследовании на людях внутривенный L-аргинин увеличил глазной кровоток: хориоидальный кровоток увеличился примерно на 10–12%, а венозный кровоток сетчатки — примерно на 20%, хотя среднее артериальное давление немного снизилось (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, введение L-аргинина может открывать сосуды глаза и увеличивать кровообращение. Эксперименты на животных также показывают аналогичные эффекты. Например, у кроликов добавление L-аргинина в глазные капли с препаратом от глаукомы усиливало его действие по снижению ВГД (за счет дальнейшего увеличения оттока)【15†】.

Эти данные показывают, что L-аргинин (и, соответственно, L-цитруллин) могут задействовать систему NO в глазу. Теоретически, L-цитруллин, который превращается в L-аргинин в организме, должен действовать аналогично. В одном исследовании на крысах L-цитруллин расширял артериолы сетчатки через NO-зависимые пути без изменения кровяного давления (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, обе аминокислоты имеют потенциал расслаблять глазные сосуды и дренажные каналы через NO.

Однако есть оговорки: упомянутые выше исследования на людях использовали внутривенное введение больших доз (например, 10 г в 100 мл). Неизвестно, какой эффект будут иметь стандартные пероральные добавки. Пероральный L-аргинин частично расщепляется печенью до достижения системного кровотока (эффект первого прохождения), тогда как L-цитруллин может более эффективно повышать уровень аргинина в организме. Тем не менее, дозы порядка граммов в день обычно необходимы для достижения системных эффектов. Меньшие, диетические количества могут быть менее эффективными. Кроме того, индивидуальная реакция может варьироваться из-за таких факторов, как активность ферментов и исходное состояние здоровья.

Ключевой момент для читателей: Существует подтверждение концепции, что прекурсоры NO, такие как L-аргинин, могут снижать ВГД и улучшать глазной кровоток у людей (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Но большая часть этих данных получена из небольших внутривенных исследований, и нам не хватает крупных исследований пероральных добавок, специально предназначенных для здоровья глаз. Любой, кто рассматривает эти добавки, должен обсудить это со своим врачом, особенно из-за возможных побочных эффектов (ниже).

Исследования на людях по внутриглазному давлению, кровотоку и зрению

Крупномасштабные исследования на людях еще не тестировали добавки L-аргинина или L-цитруллина для лечения глаукомы или улучшения глазного кровотока. Однако некоторые популяционные исследования намекают на связанные эффекты через диету. Ярким примером является Исследование здоровья медсестер и Исследование последующего наблюдения за медицинскими работниками, которые изучали потребление пищевых нитратов (в основном из овощей) и риск глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Они обнаружили, что люди с самой высокой пятой частью потребления нитратов (около 240 мг/день, примерно эквивалентно 1–2 порциям зеленых листовых овощей) имели примерно на 21% более низкий риск развития первичной открытоугольной глаукомы по сравнению с теми, у кого было самое низкое потребление (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Польза была наиболее выраженной для подтипа глаукомы, поражающего центральное зрение (потеря парацентрального поля зрения) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, Роттердамское исследование (крупная голландская когорта) показало, что на каждые 10 мг/день увеличения потребления нитратов вероятность глаукомы снижалась примерно на 5% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти данные являются наблюдательными, но они поддерживают идею о том, что диеты, богатые NO, могут защищать от глаукомы.

Интересно, что Роттердамское исследование отметило, что более высокое потребление нитратов не снижало измеренное ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает, что благотворные эффекты могут быть обусловлены улучшением кровотока зрительного нерва или другими ВГД-независимыми механизмами (например, более здоровой функцией эндотелия в глазу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Другими словами, пищевые нитраты могут помочь сохранить кровеносные сосуды глаза более здоровыми, даже если давление существенно не меняется.

На сегодняшний день нет опубликованных исследований, показывающих, что прием добавок L-аргинина или L-цитруллина улучшает зрение или поля зрения. То, что у нас есть, — это подсказки: улучшение глазного кровотока и снижение риска развития глаукомы. Но нам не хватает прямых доказательств влияния на зрительные исходы или на продвинутую глаукому. В отличие от этого, мы знаем, что медицинские глазные капли, доставляющие NO (например, латанопростене бунод), могут снижать ВГД у пациентов (это другой механизм, высвобождающий NO непосредственно в глазу) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Независимо от источника (лекарство или диета), цель — улучшение оттока и перфузии.

В заключение, клинические данные на людях, специфичные для добавок L-аргинина/цитруллина для здоровья глаз, очень ограничены. Есть обнадеживающие сигналы (снижение ВГД в одном исследовании (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), улучшенный кровоток (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) и более низкие показатели глаукомы при диетах с высоким содержанием нитратов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), но нет окончательных исследований, подтверждающих концепцию. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения пользы у пациентов и определения оптимальной дозировки.

Системные эффекты и безопасность (гипотензия, мигрень)

Поскольку NO является мощным вазодилататором по всему телу, повышение уровня NO может иметь широкие эффекты. Наиболее важными проблемами являются системная гипотензия (низкое кровяное давление) и головные боли/мигрени. В исследовании глазного кровотока (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) внутривенный L-аргинин действительно снижал среднее артериальное давление примерно на 6–8%. Это неудивительно – известно, что пищевые нитраты снижают кровяное давление. Например, исследование ежедневного употребления свекольного сока (с высоким содержанием нитратов) у пациентов с гипертонией показало снижение систолического давления примерно на 7–8 мм рт. ст. через несколько недель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Обычно это рассматривается как полезное для сердечно-сосудистого здоровья, но у пациентов с глаукомой есть компромисс: перфузионное давление глаза (давление, обеспечивающее кровоток к глазу) примерно равно артериальному давлению минус ВГД. Если кровяное давление падает слишком сильно, это теоретически может снизить перфузию зрительного нерва, особенно ночью, когда давление естественным образом снижается. Поэтому любое значительное падение АД от добавок может фактически быть контрпродуктивным для здоровья глаз.

Другой частый побочный эффект — головная боль. Нитратсодержащие препараты (например, нитроглицерин) являются известными триггерами головной боли. Действительно, около 80% пациентов, принимающих нитроглицерин, жалуются на головные боли, а до 10% не переносят нитраты из-за сильных головных болей мигренозного типа (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). При мигренях, возможно, вызванных пищей (например, вяленым мясом, вином), часто подозревают избыток пищевых нитратов. Связь заключается в том, что NO и связанные молекулы могут активировать болевые рецепторы. В исследовании кишечных бактерий у людей с мигренями был более высокий уровень нитратредуцирующих микробов, предполагая, что их организм производит больше NO из той же диеты (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Применительно к добавкам: L-аргинин или L-цитруллин могут вызывать головные боли у чувствительных людей, хотя доказательства недостаточно изучены. Пищевые нитраты из овощей обычно действуют мягче, но лицам, склонным к мигреням, следует соблюдать осторожность. С другой стороны, некоторые исследования даже изучают L-аргинин как средство для лечения мигреней (на основе сложных сосудистых теорий)【9†】, поэтому взаимосвязь не является полностью прямолинейной.

Другие побочные эффекты добавок аргинина/цитруллина в целом включают расстройство желудка или диарею, но они обычно легкие. В целом, риск серьезной токсичности низок. Однако из-за гипотензивного потенциала и потенциала вызывать головные боли любой пациент с глаукомой, рассматривающий добавки, повышающие уровень NO, должен контролировать артериальное давление и обсудить это со своим врачом.

Пищевые нитраты против прямых прекурсоров NO

Полезно сравнить два основных подхода к повышению уровня NO: прямые прекурсоры (L-аргинин, L-цитруллин) против пищевых нитратов.

• Точка входа в путь NO: L-аргинин участвует в ферментативном пути NO (L-аргинин + O₂ → NO через NOS). Если аппарат синтеза NO работает хорошо, больше субстрата может увеличить производство NO. L-цитруллин, превращающийся в L-аргинин в организме, по сути делает то же самое. В отличие от этого, пищевые нитраты входят в альтернативный путь: бактерии в слюне превращают NO₃⁻ → NO₂⁻ → NO, что не требует NOS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это важно, потому что при некоторых заболеваниях (старение, диабет, гипертония) ферментная система NOS может быть нарушена. В таких случаях нитраты могут фактически производить NO, когда добавка аргинина не может.

• Кофакторы и эффективность: Ферменту NOS необходимы кофакторы (витамины группы B и т. д.) и он может ингибироваться окислительным стрессом. Избыток L-аргинина сам по себе может не привести к линейному увеличению NO, если, например, уровень асимметричного диметиларгинина (ингибитора) высок или присутствует эндотелиальная дисфункция. Нитраты обходят это ограничение, но требуют здорового орального микробиома. (Использование антисептического ополаскивателя для рта или антибиотиков может притуплять преобразование нитратов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).

• Доза и источник: Типичные эффективные дозы различаются. В исследованиях перорального L-аргинина часто используются граммы в день (2–9 г) для наблюдения за влиянием на артериальное давление. Дозы L-цитруллина (часто 3–6 г/день) аналогично повышают уровень аргинина. В отличие от этого, исследования пищевых нитратов часто сосредоточены на ~100–300 мг/день из овощей или свекольного сока. Например, исследование медсестер показало, что в группе с высоким потреблением было ~240 мг/день (около 2 порций листовой зелени) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти дозы овощей достижимы в рационе. Однако получение 200+ мг нитрата исключительно из добавок (например, таблеток нитрата калия) не является обычной практикой и может иметь другие последствия для здоровья.

• Безопасность и дополнительные питательные вещества: Зеленые листовые овощи содержат антиоксиданты, фолиевую кислоту и т. д., которые в целом полезны. Содержание нитратов в них регулируется естественным образом. С другой стороны, изолированные нитратные добавки (если используются) могут быть менее сбалансированными. Добавки L-аргинина и L-цитруллина также, как правило, хорошо переносятся, но они не содержат витаминов. Подход к смешанному питанию (ешьте шпинат!) вероятно, полезен по многим причинам, помимо просто NO, и, как отмечалось, он имеет подтверждающие эпидемиологические данные (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Влияние на исходы: Исследования в Роттердаме и исследования медсестер показывают, что пищевые нитраты коррелируют с более низкими показателями глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Неизвестно, будет ли прием чисто пищевой добавки L-аргинина иметь тот же эффект. Можно предположить, что L-аргинин стимулирует NO локально, в то время как нитраты могут улучшать общее состояние сосудов. На практике можно использовать оба подхода: употреблять пищу, богатую нитратами (свекла, шпинат), и рассмотреть сбалансированный режим L-аргинина или L-цитруллина, но всегда под медицинским наблюдением, если это используется в качестве терапии.

В заключение, пищевые нитраты обеспечивают мягкий, естественный способ увеличения NO, особенно полезный, если активность NOS низкая. Добавки L-аргинина/цитруллина действуют более непосредственно на стандартный путь NO. Оба показали эффекты на артериальное давление и здоровье сосудов, но ни одно из них в настоящее время не может быть заявлено как лекарство или основное лечение глаукомы.

Измерение глазной гемодинамики (ОКТ-А, доплер)

Для объективного изучения того, как добавка NO (или любая другая терапия) влияет на глаз, необходимы стандартизированные протоколы измерения. Двумя основными инструментами являются оптическая когерентная томография с ангиографией (ОКТ-А) и цветное доплеровское ультразвуковое исследование.

• ОКТ-Ангиография (ОКТ-А): Это неинвазивный метод визуализации, который создает подробные карты кровеносных сосудов сетчатки и головки зрительного нерва. Он работает путем обнаружения движущихся кровяных клеток с помощью света. В исследованиях ОКТ-А может количественно определять параметры, такие как плотность сосудов в поверхностных и глубоких слоях сетчатки. Например, один опубликованный протокол предусматривал, что испытуемые проходили ОКТ-А сканирование на исходном уровне и во время умеренного физиологического стресса (например, задержки дыхания или гипоксии), чтобы увидеть, как изменяется плотность сосудов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом исследовании умеренная гипоксия (вдыхание воздуха с низким содержанием кислорода) вызывала измеримое увеличение плотности сосудов как в поверхностных, так и в глубоких сплетениях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), демонстрируя способность теста обнаруживать вазодилатацию. Стандартизированный протокол ОКТ-А должен указывать: модель устройства, какие области сетчатки сканировать (макула, перипапиллярная область), включение/выключение отслеживания движения глаза и точный способ расчета плотности сосудов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Многократное использование такого протокола позволяет проводить сравнения во времени или между группами лечения и контроля. В настоящее время ОКТ-А широко доступна в клиниках, и исследования показали хорошую повторяемость и воспроизводимость измерений при соблюдении протоколов.

• Цветное доплеровское картирование (ЦДК): Этот ультразвуковой метод измеряет скорость кровотока в более крупных сосудах глаза, таких как глазная артерия и центральная артерия сетчатки. ЦДК предоставляет осциллограммы систолической и диастолической скорости. Существуют международные рекомендации по орбитальному ультразвуковому исследованию. Например, доплеровские исследования следует проводить при закрытом глазу и нанесении геля на веко, используя установленный угол инсонации (часто около 60°), чтобы скорости кровотока можно было сравнивать во времени (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Журнал ультразвука в офтальмологии опубликовал подробные рекомендации: они рекомендуют тщательное позиционирование пациента, выбор правильной частоты зонда и регулировку угла Доплера для минимизации ошибок (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследователи также призывают к стандартизации: в обзорной статье подчеркивалась необходимость согласованных методов (размещение зонда, калибровка, назальный или височный подход и т. д.) при использовании ЦДК для ретробульбарного кровотока (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). На практике протокол может указывать на измерение пиковой систолической и конечной диастолической скоростей в глазной и центральной артериях сетчатки у пациента в положении лежа на спине, с закрытыми глазами, сканируя через веко. Межтестовая изменчивость может быть низкой, если эти шаги зафиксированы.

Следуя стандартизированным протоколам ОКТ-А и доплеровского исследования, клиницисты и исследователи могут надежно обнаруживать изменения в глазном кровотоке или структуре сосудов. Для будущих исследований добавок, влияющих на путь NO, необходимо будет измерять исходную перфузию глаза (плотность сосудов сетчатки, скорости кровотока), а затем повторять измерения после курса приема добавки или диетического вмешательства. Результаты могут включать изменения средней перфузии глаза, показателей плотности сосудов или доплеровских паттернов кровотока. Использование ОКТ-А вместе с доплером может дать более полную картину: ОКТ-А показывает реакцию микрососудистой сети, в то время как доплер показывает объемный кровоток в крупных артериях и перфузионное давление глаза. Эти инструменты существуют сейчас, поэтому установление общего протокола (например, «ОКТ-А ангиография макулы, выполненная через 1 час после приема добавки в условиях покоя») поможет сравнивать результаты между исследованиями.

Заключение

Оксид азота является ключевым игроком в поддержании баланса глазного давления и кровотока. В трабекулярной сети и шлеммовом канале NO делает дренажную систему более открытой, способствуя оттоку жидкости и снижая ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Он также расширяет сосуды сетчатки и хориоидеи, улучшая кровоснабжение глаза (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Это вдохновило на разработку методов лечения глаукомы и повышает интерес к естественным способам повышения уровня NO.

L-аргинин и L-цитруллин — это добавки, которые питают механизм организма, производящий NO. Небольшие исследования на людях показывают, что внутривенный L-аргинин может снижать ВГД (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) и увеличивать глазной кровоток (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Такие результаты намекают, что пероральные добавки могут помочь, но реальные доказательства (особенно в отношении долгосрочных зрительных исходов) отсутствуют. Между тем, пищевые нитраты из зелени являются хорошо изученным источником NO: люди, которые едят много листовых овощей или свеклы, по-видимому, имеют более низкие показатели глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает, что здоровая диета может поддерживать здоровье глаз, возможно, за счет улучшенной перфузии или здоровья сосудов, даже если это напрямую не изменяет ВГД.

В настоящее время ни аминокислотные добавки, ни гарантированные дозы нитратов не могут быть рекомендованы в качестве основного лечения глаукомы. Пациенты не должны прекращать прием назначенных лекарств. Однако употребление сбалансированной диеты, богатой природными источниками нитратов (шпинат, салат, свекла), в целом полезно и может принести дополнительные преимущества, связанные с NO. Если врач одобряет пробный прием L-аргинина или L-цитруллина, это следует делать с осторожностью: следует контролировать артериальное давление и симптомы, поскольку слишком сильное снижение системного давления может, парадоксально, снизить перфузию глаза. Люди, чувствительные к головным болям, также должны знать, что повышение уровня NO иногда вызывает мигрени (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

В перспективе необходимы более качественно разработанные исследования. Они должны использовать стандартизированные протоколы визуализации и доплеровского исследования для точного измерения того, как сосуды и давление в глазу реагируют на стратегии повышения уровня NO. Например, исследование может использовать сканирование ОКТ-А и цветное доплеровское картирование до и после 4-недельного курса приема добавки. Такие точные измерения покажут нам, действительно ли эти нутрицевтики улучшают глазную гемодинамику или являются лишь теоретическими.

В заключение, ось сигнализации NO очень перспективна для здоровья глаз. Добавки, такие как L-аргинин и L-цитруллин, теоретически могут помочь улучшить отток водянистой влаги и кровоток на основе фундаментальных научных исследований и небольших исследований. Пищевые нитраты имеют некоторые подтверждающие эпидемиологические данные. Но это остаются поддерживающие меры, а не заменители доказанной терапии. Пока пациентам рекомендуется придерживаться здоровой диеты, поддерживать контроль глаукомы под руководством врача и быть в курсе новых исследований. Надлежащие клинические испытания со стандартизированными измерениями в конечном итоге прояснят роль добавок, повышающих уровень NO, в защите зрения.