Stimularea Electrică pentru Glaucom: Amplificare de Semnal sau Adevărată Neurorestaurare?

Glaucomul este o cauză principală de pierdere ireversibilă a vederii (afectând peste 70 de milioane de oameni la nivel mondial), caracterizat prin pierderea celulelor ganglionare retiniene și deteriorarea nervului optic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În prezent, singurul tratament dovedit încetinește deteriorarea prin scăderea presiunii intraoculare (PIO) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); nicio terapie nu poate restaura de fapt vederea pierdută. Acest lucru a stârnit interesul pentru terapiile de neurostimulare menite să protejeze sau chiar să reînvie neuronii retinei. Două abordări principale sunt în studiu: stimularea electrică transcorneană (TES, prin electrozi corneeni) și stimularea cu curent alternativ (ACS) transorbitală sau transcraniană (prin electrozi plasați lângă ochi). Analizăm studiile controlate cu placebo ale acestor metode în glaucom, mecanismele lor propuse, parametrii tipici de stimulare și efectele observate asupra vederii (câmp vizual și sensibilitate la contrast), plus aspecte practice legate de siguranță și disponibilitate.

Cum ar putea ajuta stimularea electrică?

Lucrările experimentale sugerează mai multe moduri prin care curenții scurți pot spori supraviețuirea neurală și plasticitatea. O categorie de efecte este reglarea ascendentă neurotrofică: stimularea determină retina și nervul optic să producă factori de creștere care hrănesc neuronii. De exemplu, în modelele animale de leziune optică, TES sau ACS crește nivelurile de neurotrofine precum factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), factorul neurotrofic ciliar (CNTF) și factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF, în special, este crucial pentru supraviețuirea celulelor ganglionare retiniene (CGR) și plasticitatea sinaptică, astfel încât reglarea sa ascendentă ar putea ajuta la „reînvierea” celulelor disfuncționale, dar vii. Într-un studiu, curenții alternativi aplicați șobolanilor răniți au crescut nivelurile de BDNF și CNTF în ochi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Stimularea electrică pare, de asemenea, să declanșeze semnalizarea anti-apoptotică (anti-moarte celulară). Analizele genetice în retina de rozătoare după TES au arătat reglarea descendentă a factorilor apoptotici și reglarea ascendentă a proteinelor de supraviețuire celulară (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De exemplu, TES poate crește Bcl-2 (o proteină anti-apoptotică) și scade Bax (o proteină pro-apoptotică) în celulele retiniene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În termeni practici, aceste modificări moleculare corelează cu o supraviețuire neuronală mai mare: într-un model de leziune glaucomatoasă, ochii tratați cu TES au avut semnificativ mai multe CGR-uri supraviețuitoare la o lună post-leziune decât ochii netratați, împreună cu niveluri mai ridicate de IL-10 antiinflamator și mai puțină activitate NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu alte cuvinte, impulsurile electrice suprimă inflamația dăunătoare și căile de moarte celulară, ajutând la conservarea CGR-urilor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

În cele din urmă, stimularea electrică poate angaja plasticitatea corticală. Glaucomul privează creierul de inputul de la nervul optic deteriorat, dar unele căi vizuale rămân intacte („vedere reziduală”). Prin trimiterea de curenți ritmici către ochi, rtACS poate sincroniza undele cerebrale (în special oscilațiile din banda alfa) în cortexul vizual, reactivând potențial circuitele subutilizate. Într-un studiu controlat, autorii studiului au menționat că îmbunătățirile vizuale revendicate de la ACS de 10 Hz au fost atribuite „sincronizării neuronale crescute și activității oscilatorii coerente prin antrenarea frecvențelor alfa” în cortexul occipital (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Această idee inspirată de neuromodulare – amplificarea conectivității cerebrale cu inputurile supraviețuitoare – este studiată activ, deși dovezile la pacienții cu glaucom rămân indirecte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pe scurt, datele de laborator sugerează că stimularea electrică ar putea promova neuroprotecția prin (1) creșterea factorilor de creștere precum BDNF, (2) blocarea semnalelor de moarte celulară (de exemplu, prin reglarea ascendentă a Bcl-2), (3) reducerea inflamației și (4) valorificarea plasticității cerebrale. Aceste efecte sunt ipotetice la oameni, dar oferă o justificare pentru studiile clinice.

Studii Clinice

Stimularea Electrică Transcorneană (TES)

În TES, un contact conductiv (cum ar fi un electrod cu lentilă corneană) livrează impulsuri scurte sau curenți sinusoidali prin cornee către retină. În glaucom, majoritatea studiilor TES au fost mici și preliminare. O serie de cazuri pilot japoneză a tratat cinci ochi (patru bărbați) cu glaucom cu unghi deschis prin sesiuni trimestriale de TES de 30 de minute pe parcursul mai multor ani (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În acel studiu necontrolat, cantitatea de stimulare cumulativă a corelat puternic cu câmpuri vizuale mai bune: ochii care au primit mai multe sesiuni au arătat o îmbunătățire mai mare a defectului mediu (DM) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Totuși, fără un grup de control, acest lucru ar putea reflecta modificări inerente lente sau efecte de învățare. Prin contrast, un RCT controlat cu placebo al TES la 14 pacienți cu glaucom nu a găsit niciun beneficiu semnificativ al câmpului vizual (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). În acel studiu, „doza” de TES a constat în sesiuni săptămânale de 30 de minute timp de 6 săptămâni la 66% sau 150% din pragul de fosfene, iar rezultatele (acuitate și câmp Humphrey) nu au diferit de cele ale grupului placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nu au apărut evenimente adverse grave, și în afară de o hemoragie spontană a discului optic (într-un ochi de control) nu au apărut semnale de siguranță (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

O altă serie mică (K. Ota 2018) a urmărit cinci ochi cu TES supraliminal trimestrial pe parcursul a ~4 ani; aceștia au arătat o îmbunătățire treptată a DM proporțională cu numărul de tratamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Până în prezent, dovezile pentru TES în glaucom sunt mixte: unele studii de caz mici sugerează o stabilizare sau un câștig modest în câmpul vizual cu sesiuni repetate (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dar singurul RCT publicat nu a confirmat un efect (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Important, niciun studiu TEC nu a comparat rezultate pe o perioadă mai lungă de câteva luni sau nu a testat menținerea beneficiului pe termen lung.

Parametrii tipici ai TES în studiile pentru glaucom au fost de ordinul a 20-30 de minute per sesiune, adesea administrați săptămânal sau lunar, cu curenți ajustați pentru a induce fosfene. (De exemplu, un protocol a folosit impulsuri bifazice de 20 Hz la nivelul pragului de fosfene al fiecărui subiect timp de 30 de minute o dată pe săptămână (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Nu a fost stabilit un standard doză-răspuns, iar dispozitivele variază. Începând cu 2025, TES pentru glaucom rămâne experimental și este oferit doar în cadrul studiilor sau clinicilor de specialitate.

Stimularea cu Curent Alternativ Transorbitală/Transcranială (rtACS)

O abordare alternativă este ACS transorbitală neinvazivă: electrozii sunt plasați pe piele în jurul ochiului (adesea într-un cadru similar ochelarilor de protecție) pentru a trimite curenți alternativi slabi în calea vizuală. În ultimul deceniu, mai multe studii controlate cu placebo au investigat rtACS în neuropatiile optice (de obicei diagnostice mixte), inclusiv câteva axate pe glaucom.

Un studiu randomizat de referință (Gall et al., 2016) a înrolat 82 de pacienți cu diverse neuropatii optice parțial oarbe și a aplicat rtACS zilnic timp de 10 zile lucrătoare consecutive. Grupul tratat a arătat o îmbunătățire medie de 24% a sensibilității câmpului vizual (defect mediu) comparativ cu linia de bază, durând cel puțin două luni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru a fost semnificativ mai bun decât placebo. (Acest studiu a inclus unii pacienți cu glaucom, dar și alte cauze de pierdere a câmpului vizual.) O analiză retrospectivă pe termen lung a multor pacienți a constatat, de asemenea, că aproape două treimi dintre ochii tratați au „oprit” progresia timp de aproximativ 1 an după un curs similar de rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): DM median s-a îmbunătățit de la 14,0 la 13,4 dB (p<0,01) pe parcursul unui an, aproximativ 63% dintre ochi arătând un DM stabil sau mai bun (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prin comparație, pacienții tipici cu glaucom înregistrează o scădere de aproximativ 0,5 dB pe an în medie, deci această stabilitate este demnă de remarcat.

Totuși, alte studii au temperat entuziasmul. Un RCT mai mic (Ramos-Cadena et al., 2024) la 16 pacienți cu glaucom avansat a aplicat 10 sesiuni de rtACS pe parcursul a 2 săptămâni (undă sinusoidală de 10 Hz la 0,45–1,5 mA prin electrozi pe frunte/obraz) și a urmărit pacienții până la 1 lună (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest studiu nu a găsit modificări semnificative în testele obiective de vedere – nici acuitatea vizuală, nici sensibilitatea la contrast, nici DM al câmpului Humphrey nu s-au îmbunătățit peste placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Grupul placebo a arătat de fapt un ușor câștig timpuriu al câmpului vizual care a regresat ulterior, sugerând un efect de practică (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Grupul tratat a raportat o calitate a vieții mai bună, raportată de pacient, legată de vedere (activități de aproape, dependență, sănătate mintală) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dar fără câștiguri funcționale însoțitoare. În mod remarcabil, nu au apărut efecte secundare grave la acești pacienți, și au fost raportate doar senzații ușoare de furnicături sau fosfene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pe scurt, amplitudinea beneficiului în studiile rtACS a fost modestă și inconsistentă. Câștigul de 24% al câmpului vizual din studiul Gall sună impresionant, dar reprezintă o îmbunătățire relativă medie care a durat doar câteva luni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prin contrast, studiul dublu-orb al lui Ramos-Cadena nu a arătat niciun beneficiu semnificativ al câmpului vizual sau al contrastului pe parcursul a 1-4 săptămâni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De asemenea, o cohortă germană din 2021 „în viața reală” a sugerat o stabilizare (fără declin mediu) pe parcursul unui an (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dar fără un braț de control, acest lucru ar putea reflecta parțial variabilitatea așteptată. În practică, orice câștiguri ale câmpului vizual raportate cu rtACS sunt mici (câțiva decibeli) și de scurtă durată, adesea dispărând după săptămâni dacă terapia nu este repetată. Modificările sensibilității la contrast au fost chiar mai puțin evidente: în RCT-ul din 2024, niciun grup nu a arătat îmbunătățiri măsurabile ale pragului de contrast (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

O problemă cheie este efectul placebo/de practică. Efectuarea repetată a testelor perimetrice poate produce în sine mici îmbunătățiri de „învățare”. În studiul Ramos-Cadena, grupul placebo a avut un câștig temporar al câmpului vizual care a scăzut ulterior, ilustrând acest fenomen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, orice câștig modest al câmpului vizual cu stimulare reală trebuie judecat în comparație cu ceea ce se întâmplă în grupurile de control. Până acum, doar câteva studii sunt suficient de mari pentru a judeca acest aspect – iar rezultatele lor sunt mixte. În general, terapiile pretind îmbunătățiri statistice față de placebo în unele studii (de exemplu, Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) dar nu în altele (de exemplu, Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Semnificația clinică (cât de bine vede un pacient) a câștigului modest raportat este încă incertă.

Parametrii tipici ai rtACS în studiile pentru glaucom au fost, aproximativ: 10 sesiuni, fiecare de ~25–40 de minute, de curenți alternativi de intensitate scăzută (sub 2 mA) la ~5–20 Hz. De exemplu, Ramos-Cadena a folosit o undă sinusoidală de 10 Hz cu amplitudine crescătoare gradual (0,45–1,5 mA) pe parcursul a 5 zile consecutive (30 min fiecare), apoi încă 5 zile a câte 40 min fiecare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alte protocoale au variat frecvența (adesea ~10 Hz, uneori benzi alternative de până la 37 Hz) și plasarea electrozilor. În practică, investigatorii aleg curenți suficient de puternici pentru a provoca fosfene (flash-uri scurte) la pacienți.

Siguranță

În toate studiile, stimularea electrică a fost bine tolerată. În RCT-ul TES, nu au apărut evenimente adverse grave legate de tratament (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Principalele efecte secundare sunt ușoare: furnicături sau zvâcniri ale pleoapei, câțiva pacienți pot simți curentul sau o ușoară durere de cap în timpul stimulării. Studiul rtACS din 2024 nu a raportat niciun eveniment advers grav deloc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Într-adevăr, în Europa, peste 1.000 de pacienți au primit deja cursuri de rtACS de 10 zile (10x60 min) sub supraveghere medicală, cu zero rapoarte de vătămări grave (www.ophthalmologytimes.com). În general, riscul pentru pacienți pare neglijabil, în afară de disconfort temporar – un motiv pentru care aceste metode sunt atrăgătoare pentru pacienții dornici de terapii noi.

Terapii de Generație Următoare

Dispozitive și disponibilitate: În prezent, stimularea electrică pentru glaucom este în mare parte un serviciu clinic de cercetare sau de nișă. Un sistem comercial, Eyetronic Nextwave, livrează ACS transorbital prin ochelari de protecție și este marcat CE în Europa pentru toate neuropatiile optice (inclusiv glaucom) (ichgcp.net). Este utilizat în Germania și în alte câteva țări, deși nu este acoperit de asigurare, astfel încât pacienții plătesc de obicei din propriul buzunar. În SUA, terapia Eyetronic este disponibilă doar în studiile clinice. În mod remarcabil, Dr. Sunita Radhakrishnan (Centrul de Glaucom din SF) a tratat recent primul pacient american într-un astfel de studiu (www.ophthalmologytimes.com). Studiul Eyetronic înregistrat planifică 10 sesiuni de stimulare de 1 oră (zilnic) și va monitoriza câmpurile Humphrey timp de un an (ichgcp.net).

Alte abordări de cercetare „de generație următoare” includ stimulatoare implantabile. De exemplu, un studiu preclinic recent a testat un implant retinian supracoroidal (un șir de electrozi plasați între retină și coroidă) care livra impulsuri continue (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La pisici, stimularea cronică supraliminală prin acest implant nu a produs leziuni retiniene sau probleme de siguranță (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, un dispozitiv implantabil ar putea oferi într-o zi curenți neuroprotectori continui fără a necesita vizite zilnice la clinică (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Între timp, studii precum cel din Hong Kong GREAT explorează stimulatoare transcraniene purtate pe cap, asociate cu antrenament vizual (învățare perceptivă) pentru a îmbunătăți orice vedere reziduală. Pe scurt, se depun eforturi pentru a face neurostimularea mai personalizată (de exemplu, plasarea electrozilor adaptată RMN-ului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) și mai ușor de utilizat.

Concluzie

Terapiile de stimulare electrică oferă o strategie intrigantă de amplificare a semnalului pentru glaucom, dar este încă incert dacă realizează o adevărată neurorestaurare. Studiile timpurii arată câștiguri mici ocazionale în câmpurile vizuale și în vederea raportată de pacienți, dar rezultatele au fost inconsistente, iar câștigurile (dacă există) sunt de obicei de scurtă durată. Justificarea științifică (reglarea ascendentă a BDNF, anti-apoptoza, plasticitatea corticală) este solidă la animale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dar dovezile la pacienți sunt modeste până în prezent. Sunt necesare mai multe studii ample, controlate cu placebo pentru a determina cât de mult beneficiază aceste terapii dincolo de efectul placebo. Deocamdată, stimularea electrică rămâne experimentală – sigură, dar nedovedită – și nu ar trebui să înlocuiască tratamentul standard de reducere a PIO. Medicii și pacienții ar trebui să urmărească studiile în curs (cum ar fi studiul VIRON) pentru dovezi mai solide. Dacă este confirmată, neuromodularea neinvazivă ar putea deveni un adjuvant valoros pentru păstrarea vederii dincolo de controlul PIO, oferind în cele din urmă pacienților cu glaucom o șansă la o îmbunătățire reală a vederii.