Proteinele complement C3 și C4: imunitatea sistemică înnăscută și progresia glaucomului

Glaucomul este o afecțiune oculară cronică în care nervul optic se deteriorează lent, ducând la pierderea progresivă a vederii (arxiv.org). Deși presiunea oculară ridicată este un factor de risc binecunoscut, cercetările emergente sugerează că sistemul imunitar – în special sistemul imunitar înnăscut – poate influența, de asemenea, glaucomul. În special, oamenii de știință studiază proteinele complement C3 și C4, care sunt proteine sanguine implicate în prima linie de apărare a organismului, pentru a vedea dacă joacă un rol în deteriorarea nervului optic. Acest articol explică ce fac C3 și C4, cum se poate lega activarea complementului de leziunile glaucomatoase și dacă măsurarea C3/C4 în sânge ar putea ajuta la prezicerea progresiei bolii (comparativ cu alte teste de inflamație precum hs-CRP sau indicele sistemic imuno-inflamator (SII)). Vom nota, de asemenea, factorii (cum ar fi bolile autoimune sau infecțiile) care pot afecta nivelurile complementului și vom menționa orice legături genetice cunoscute.

Sistemul complement și imunitatea înnăscută

Sistemul complement face parte din imunitatea înnăscută – apărarea rapidă, nespecifică a organismului împotriva infecțiilor sau leziunilor. Complementul constă într-o cascadă de proteine în sânge care, atunci când sunt activate, ajută la „marcarea” microbilor invadatori sau a celulelor moarte, astfel încât acestea să poată fi eliminate de celulele imunitare. Un pas cheie în toate căile complementului este activarea C3, o proteină care se scindează în fragmente ce marchează țintele pentru distrugere. Calea clasică (declanșată de anticorpi) și calea lectinei utilizează ambele C4 la început, în timp ce calea alternativă poate amplifica direct C3. Când complementul este activ, acesta contribuie la declanșarea inflamației și la curățarea celulară. De exemplu, medicii măsoară adesea proteina C-reactivă (CRP) – o altă proteină legată de inflamație – pentru a vedea dacă pacienții au inflamație sistemică (time.com). Într-un mod similar, nivelurile neobișnuit de ridicate sau scăzute ale proteinelor complementului pot indica activarea sau consumul imunitar.

Testele sanguine pentru C3 și C4 sunt disponibile pe scară largă prin laboratoarele medicale. Aceste teste raportează nivelurile de C3 și C4 ale unui pacient (de obicei în miligrame pe decilitru) alături de intervalele de referință. În condiții normale, C3 și C4 rămân într-un interval standard. Dacă un test arată un nivel scăzut de C3/C4, poate însemna că sistemul complement este consumat activ (de exemplu, într-o reacție autoimună în desfășurare). Dacă nivelurile sunt ridicate, poate indica o reacție acută la infecție sau leziune. În practică, testele C3/C4 sunt comandate în mod obișnuit de medici pentru boli autoimune (cum ar fi lupusul) sau anumite infecții. Pacienții pot obține aceste teste prin intermediul medicului lor, sau în unele regiuni prin servicii de laborator direct pentru consumatori. Rezultatele indică de obicei „ridicat”, „normal” sau „scăzut” în raport cu intervalele normale. De exemplu, CRP (măsurată printr-un simplu test de sânge) „le poate spune medicilor câtă inflamație” are un pacient (time.com), iar medicii interpretează complementul similar – în context. Deoarece multe afecțiuni pot afecta nivelurile complementului, orice rezultat anormal necesită interpretare profesională.

Activarea complementului și leziunile glaucomatoase

Ar putea fi complementul implicat în neurodegenerarea glaucomatoasă? Cu alte cuvinte, stresul asupra nervului optic declanșează cascada complementului, contribuind la leziuni? Aceasta este o zonă de cercetare activă. În multe boli neurodegenerative (cum ar fi Alzheimer), oamenii de știință au descoperit că proteinele complementului se pot acumula în creier și ajută microgliile (celulele imunitare cerebrale) să elimine sinapsele și neuronii. Prin analogie, unii cercetători suspectează că, în glaucom, celulele nervoase retiniene deteriorate ar putea, de asemenea, să activeze complementul. De exemplu, celulele gliale (celule de susținere din retină și capul nervului optic) sub stres cronic ar putea elibera semnale care declanșează C3 sau C4. Fragmentele complementului activate (cum ar fi C3b) se pot lega de celulele sau resturile din apropiere. Acest lucru ar putea ajuta la eliminarea deșeurilor, dar ar putea, de asemenea, să marcheze accidental fibre nervoase sănătoase pentru distrugere, intensificând inflamația. Cu toate acestea, dovezile directe în glaucom sunt încă limitate. Studiile pe animale și analizele țesuturilor oculare au arătat o anumită prezență a complementului în ochii glaucomatoși, dar nu este pe deplin dovedit dacă acest lucru cauzează daune suplimentare sau este pur și simplu un răspuns. Pe scurt, oamenii de știință suspectează că complementul poate juca un rol în leziunile nervului optic glaucomatoase, dar efectul exact nu este încă stabilit la oameni.

Cel mai important, niciun studiu clinic amplu nu a confirmat încă faptul că nivelurile sanguine de C3 sau C4 pot prezice progresia glaucomului. Cercetătorii propun studii care ar măsura nivelurile serice de C3 și C4 ale pacienților în timp și ar vedea dacă modificările se corelează cu înrăutățirea câmpurilor vizuale sau a măsurătorilor nervoase. Dacă activarea complementului contribuie la leziuni, s-ar putea ipoteza că pacienții cu C3/C4 mai mare sau mai mic (în funcție de mecanism) ar putea avea o progresie mai rapidă. Dar pentru a testa acest lucru corect, un studiu trebuie să controleze alți factori care influențează complementul.

Ajustarea pentru alți factori care afectează C3/C4

Orice studiu al C3/C4 seric trebuie să țină cont de alte afecțiuni care modifică nivelurile complementului. De exemplu:

• Boli autoimune. Afecțiuni precum lupusul eritematos sistemic (LES) sau artrita reumatoidă pot consuma dramatic complementul. În lupus, complexele imune utilizează componentele complementului, astfel încât medicii observă adesea niveluri scăzute de C3 și C4 în timpul puseurilor. Un reportaj a descris o pacientă cu lupus ale cărei rinichi au cedat deoarece „sistemul ei imunitar îi atacase propriul corp tot timpul” (apnews.com). În astfel de cazuri, medicii știu să verifice nivelurile complementului. Într-un studiu despre glaucom, cercetătorii ar trebui să știe dacă un pacient are lupus sau boli autoimune similare, deoarece acest lucru ar putea scădea C3/C4 independent de orice se întâmplă în ochi.

• Infecții. Infecțiile active cresc de obicei activitatea complementului (o parte a răspunsului imunitar). De exemplu, o infecție severă sau o inflamație (cum ar fi pneumonia) poate provoca o creștere temporară a C3/C4 pe măsură ce organismul își intensifică apărarea înnăscută. Un pacient care se recuperează după o infecție ar putea avea niveluri crescute de complement, fără legătură cu glaucomul.

• Medicamente și suplimente. Anumite medicamente pot influența complementul. De exemplu, eculizumab (un medicament pentru tulburări sanguine rare) inhibă direct complementul, scăzând nivelurile C3/C4. Steroizii și imunosupresoarele utilizate pentru bolile autoimune pot, de asemenea, modifica indirect activitatea complementului. Unele suplimente (cum ar fi niacina în doze mari) ar putea afecta proteinele inflamatorii din sânge. Un studiu adecvat ar trebui să înregistreze medicamentele relevante și, eventual, să excludă pacienții care iau medicamente ce modifică complementul.

Dacă cercetătorii găsesc o legătură între C3/C4 și progresia glaucomului, ar trebui să demonstreze că aceasta rămâne valabilă după luarea în considerare a acestor factori. În termeni practici, un medic care interpretează testul C3/C4 al unui pacient caută mai întâi indicii de infecție sau boală autoimună. Pentru pacient: înseamnă că ar trebui să împărtășiți istoricul medical (de exemplu, lupus, infecții, medicamente) atunci când discutați rezultatele testului complementului cu medicul dumneavoastră.

Variante genetice în căile complementului

Unii oameni au diferențe genetice (variante) în genele complementului care afectează cantitatea de C3 sau C4 pe care o produc. De exemplu, variantele genei factorului H al complementului (CFH) sunt factori de risc renumiți pentru degenerescența maculară legată de vârstă (o altă boală oculară) – ele duc la o activare mai mare a complementului în retină. În glaucom, câteva studii au căutat legături genetice în sistemul complementului, dar nimic nu este încă definitiv. Nicio mutație genetică comună a C3 sau C4 nu a fost confirmată ca un factor de risc major pentru glaucom. Acestea fiind spuse, dacă un pacient ar purta o variantă cunoscută legată de complement (dintr-o testare experimentală a genomului), ar fi un alt motiv pentru a acorda atenție nivelurilor complementului său. În prezent, testarea genetică pentru variantele complementului nu este o parte standard a îngrijirii glaucomului.

Compararea C3/C4 cu hs-CRP și SII

Proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate (hs-CRP) și Indicele Sistemic Imuno-Inflamator (SII) sunt alți doi markeri de inflamație bazați pe sânge. Spre deosebire de C3/C4, care sunt specifice cascadei complementului, CRP este o proteină generală de fază acută produsă de ficat, iar SII este un calcul bazat pe numărul de celule sanguine. Iată cum se compară:

• hs-CRP: Acest test de sânge măsoară cantități mici de CRP. Este utilizat pe scară largă în bolile de inimă și în alte domenii pentru a evalua inflamația cronică de nivel scăzut. Un medic poate comanda ușor hs-CRP, iar acesta raportează o valoare (de ex. mg/L) cu categorii de risc. Un CRP mai mare înseamnă, în general, mai multă inflamație. Studiile au analizat CRP în glaucom cu rezultate mixte; unele nu au găsit o legătură clară. Cu toate acestea, CRP nu este specific ochiului – mulți factori (cum ar fi obezitatea, fumatul, infecțiile) îl pot crește. Așa cum a menționat o sursă, testarea CRP le spune medicilor „câtă inflamație au pacienții lor” (time.com), ceea ce este util în general, dar nu specific glaucomului.

• Indicele Sistemic Imuno-Inflamator (SII): Acesta este un marker mai nou calculat din hemoleucograma dumneavoastră completă:

  SII = (Număr de trombocite) × (Număr de neutrofile) / (Număr de limfocite).

  Toate cele trei valori provin dintr-un test de sânge standard. Ideea este că un număr mare de neutrofile și trombocite (cu un număr scăzut de limfocite) indică o stare inflamatorie activă. SII a fost studiat ca marker prognostic în cancere și boli cardiovasculare, dar nu este încă standard în cercetarea glaucomului. Calcularea SII pe cont propriu nu necesită un laborator special – aveți nevoie doar de o fișă cu rezultatele hemoleucogramei complete – dar interpretarea sa nu este simplă pentru pacienți.

Pentru a compara valorile predictive: în prezent, niciun studiu nu afirmă că „hs-CRP este mai bun” sau „C3 este mai bun” în prezicerea rezultatelor glaucomului. Ar trebui să se măsoare toți acești markeri într-un grup mare de pacienți cu glaucom, pe o perioadă de timp. Fiecare marker are avantaje și dezavantaje: hs-CRP este ușor și ieftin, dar nespecific; SII necesită o hemoleucogramă completă și combină mai multe tipuri de celule; C3/C4 reflectă direct sistemul complementului. Dacă s-ar realiza un studiu, cercetătorii ar spune, de exemplu, „După ajustarea pentru factori precum vârsta și tratamentul, nivelul C3 la momentul inițial prezice pierderea vederii mai bine decât CRP sau SII?” Până la existența unor astfel de date, putem spune doar că toți acești markeri ar putea conține unele informații despre inflamația sistemică, dar niciunul nu este un test dovedit pentru progresia glaucomului.

Teste sanguine practice și interpretare

Pentru pacienții care doresc să își cunoască statusul complementului: nivelurile C3 și C4 sunt de obicei solicitate printr-un test de sânge de către un medic. Multe laboratoare de rutină (precum Quest sau LabCorp în S.U.A.) oferă panouri „Complement C3, C4”. Recoltarea sângelui este aceeași ca pentru alte teste. Rezultatele sunt raportate cu intervale de referință (care pot varia în funcție de laborator). De exemplu, un interval normal pentru C3 ar putea fi de ~90–180 mg/dL și pentru C4 de ~10–40 mg/dL. Dacă rezultatele dumneavoastră se încadrează în afara intervalului normal, ar trebui să discutați cu medicul dumneavoastră. Interpretare:

• C3 sau C4 scăzut: Aceasta sugerează adesea un consum activ. În practică, un complement scăzut poate fi observat în lupus, anumite boli renale sau infecții severe. Înseamnă că sistemul dumneavoastră imunitar „consumă” probabil complementul ca parte a unui răspuns imunitar intens. Această constatare singură nu diagnostichează glaucomul, dar ar putea indica o altă problemă de sănătate.
• C3 sau C4 ridicat: Nivelurile mai mari decât cele normale pot apărea în cazul inflamației generale, dar valorile ridicate izolate sunt mai puțin frecvente. Uneori sunt interpretate ca o reacție de fază acută (similar modului în care crește CRP). Din nou, contextul contează – de exemplu, sarcina poate crește C3/C4, la fel și obezitatea sau sindromul metabolic.

Exemplu: Dacă un pacient cu glaucom, fără nicio boală autoimună cunoscută, are o presiune intraoculară normală, dar un C3/C4 neașteptat de scăzut la un test de sânge, medicul ar putea căuta un puseu de lupus ocult sau o infecție. Dacă nu găsește niciunul, ar fi neclar ce înseamnă acest lucru pentru glaucom – ar necesita studii suplimentare pentru a stabili dacă un complement scăzut în acest caz prezice o pierdere mai rapidă a vederii.

Pe scurt, testele complementului sunt accesibile, dar complexe. Pacienții pot întreba medicul oftalmolog sau medicul de familie despre măsurarea C3/C4 (și, de asemenea, hs-CRP sau o hemoleucogramă completă, dacă sunt interesați). Cu toate acestea, obținerea unui rezultat este doar primul pas – înțelegerea acestuia necesită context medical. De exemplu, testarea CRP (așa cum a explicat o sursă) este ghidată de directive medicale, deoarece le oferă medicilor informații despre inflamație în general (time.com). Similar, medicul dumneavoastră ar interpreta C3/C4 în lumina întregului dumneavoastră tablou de sănătate.

Concluzie

În cercetarea glaucomului, oamenii de știință sunt dornici să înțeleagă toți factorii care determină deteriorarea nervului optic. Sistemul complementului (inclusiv proteinele C3 și C4) este un candidat natural, deoarece leagă imunitatea de neurodegenerare în alte boli. Până în prezent, dovezile care leagă direct C3/C4 seric de progresia glaucomului sunt limitate sau anecdotice. Pentru a determina dacă aceste niveluri sanguine prezic pierderea vederii, studiile viitoare trebuie să le măsoare la pacienți, ținând cont cu atenție de bolile autoimune, infecții, medicamente și genetică. În prezent, markerii sanguini comuni precum hs-CRP sunt mai ușor de testat, dar sunt foarte nespecifici, așa că nu este clar dacă proteinele complementului ar oferi vreun avantaj în prezicerea glaucomului.

Pacienții interesați de acest subiect ar trebui să știe că există teste de sânge pentru C3 și C4 și pot fi comandate de medici. Cu toate acestea, chiar dacă un test arată niveluri anormale, nu oferă un răspuns definitiv despre glaucom – ar putea indica pur și simplu un alt proces imunitar în desfășurare. Discutați întotdeauna istoricul medical complet (alte afecțiuni și medicamente) atunci când analizați testele de sânge legate de imunitate. Pe scurt, proteinele complement C3 și C4 fac parte din sistemul de apărare înnăscută al organismului, iar cercetătorii explorează dacă într-o zi ne-ar putea ajuta să înțelegem sau să monitorizăm mai bine glaucomul. Deocamdată, ele rămân o zonă intrigantă de studiu, mai degrabă decât un instrument dovedit clinic.