Nicotinamida și Salvarea Mitocondrială: Poate Terapia Metabolică Restaura Funcția?

Glaucomul este o cauză principală a pierderii ireversibile a vederii, adesea progresând chiar și atunci când presiunea intraoculară (PIO) este controlată. Un corp tot mai mare de dovezi subliniază că celulele ganglionare retiniene (CGR) sunt deosebit de vulnerabile la stresul metabolic, în special din cauza epuizării cronice a dinucleotidului de nicotinamidă și adenină (NAD+), o coenzimă esențială pentru producția de energie mitocondrială (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamida (NAM), o formă de vitamina B3 și un precursor al NAD+, a apărut, prin urmare, ca o terapie neuroprotectoare promițătoare. În modele animale și studii umane timpurii, suplimentarea cu NAM a demonstrat o conservare semnificativă a integrității și funcției CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest articol examinează studiile clinice randomizate recente ale NAM în doză mare (cu sau fără piruvat) și discută cum refacerea NAD+ ar putea „salva” CGR-uri stresate, dar viabile. Acesta abordează, de asemenea, considerațiile privind dozajul, siguranța, heterogenitatea răspunsurilor, selecția pacienților și cercetările în curs.

Baza Metabolică a Glaucomului și Refacerea NAD+

CGR-urile au nevoi metabolice extrem de ridicate și se bazează pe o funcție mitocondrială robustă. În glaucom, îmbătrânirea și stresul cronic declanșează epuizarea progresivă a NAD+ în CGR-uri. NAD+ este un cofactor cheie în fosforilarea oxidativă și în căile (cum ar fi sirtuinele și repararea ADN-ului) care susțin supraviețuirea celulelor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Când nivelurile de NAD+ scad, CGR-urile experimentează eșec bioenergetic, stres oxidativ crescut și susceptibilitate la apoptoză. Suplimentarea cu nicotinamidă poate reface NAD+ prin calea de recuperare a NAD+. Acest lucru ajută la menținerea producției de ATP mitocondrial și activează enzimele de supraviețuire (de ex., SIRT1) prevenind în același timp supraactivarea PARP1 (o enzimă de reparare a ADN-ului care, altfel, poate epuiza NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pe scurt, restabilirea NAD+ poate reînvia CGR-urile „silențioase”. De exemplu, studiile electroretinografice arată că pacienții cu glaucom tratați cu NAM au amplitudini mai mari ale răspunsului negativ fotopic (PhNR) – o măsură obiectivă a funcției retiniene interne (CGR) – comparativ cu placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste studii sugerează că NAM protejează împotriva disfuncției mitocondriale timpurii și poate stimula activitatea CGR chiar și după debutul bolii. În modelele animale de glaucom, nicotinamida în doză mare a conservat robust morfologia CGR și a prevenit pierderea vederii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Împreună, aceste constatări susțin ideea că CGR-urile stresate, dar încă vii, pot fi „rejuvenate” metabolic prin refacerea NAD+.

Dovezi din Studiile Clinice pentru Nicotinamidă

Mai multe studii randomizate recente au testat nicotinamida în doză mare (cu sau fără piruvat) la pacienții cu glaucom. Rezultatele cheie includ electrofiziologia (ERG de model sau fotopic) și testele de funcție vizuală (câmp vizual).

• Suplimente de nicotinamidă singure (doză mare): Un studiu încrucișat din Australia a randomizat 57 de pacienți cu glaucom primar cu unghi deschis tratat pentru a primi NAM în doză mare (1,5 g/zi timp de 6 săptămâni, apoi 3,0 g/zi timp de 6 săptămâni) versus placebo, apoi au trecut la cealaltă intervenție (www.researchgate.net). În acest studiu, funcția retiniană internă s-a îmbunătățit semnificativ cu NAM. Amplitudinea PhNR (Vmax) a crescut cu aproximativ 14,8% sub NAM (față de 5,2% sub placebo, p=0,02), iar raportul PhNR/unda-b a crescut cu aproximativ 12,6% sub NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Remarcabil, 23% dintre pacienții sub NAM au prezentat îmbunătățiri ale PhNR dincolo de variabilitatea naturală, comparativ cu doar 9% sub placebo (www.researchgate.net). A existat, de asemenea, o tendință spre câmpuri vizuale mai bune: 27% dintre ochi au prezentat o îmbunătățire de ≥1 dB în deviația medie sub NAM, față de doar 4% sub placebo (p=0,02) (www.researchgate.net). Complianța a fost excelentă (>94%), iar NAM a fost bine tolerată. Aceste rezultate indică faptul că NAM singură poate îmbunătăți măsurile obiective ale funcției CGR pe parcursul câtorva luni, chiar și fără a reduce PIO (www.researchgate.net).

• Nicotinamidă plus piruvat: Într-un studiu de Fază 2 (JAMA Ophthalmology 2021), 57 de pacienți cu glaucom au fost randomizați să primească nicotinamidă (1,5 g/zi timp de 6 săptămâni, apoi 3,0 g/zi timp de 6 săptămâni) împreună cu piruvat de calciu, versus placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest studiu a evaluat perimetria automată standard (PAS) pe parcursul a aproximativ 2 luni de tratament. Grupul NAM+piruvat a avut semnificativ mai multe locații ale câmpului vizual cu îmbunătățiri decât grupul placebo. De fapt, ochii tratați au arătat o probabilitate de trei ori mai mare de îmbunătățire a sensibilității punctuale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siguranța a fost bună. Important, îmbunătățirile au avut tendința de a apărea în zone de pierdere ușoară sau moderată a câmpului vizual, nu în zonele grav deteriorate sau moarte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceasta sugerează că terapia metabolică a reînviat CGR-uri care erau „stresate, dar nu moarte”, ducând la măsuri perimetrice și ERG mai bune (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În concordanță cu studiul doar cu NAM, acest studiu implică un câștig funcțional pe termen scurt din refacerea NAD+, deși măsurile structurale (cum ar fi grosimea RNF a OCT) au rămas neschimbate.

Pe scurt, ambele studii au arătat o îmbunătățire funcțională la pacienții cu glaucom sub NAM. Studiul încrucișat australian (NAM vs placebo) a găsit câștiguri semnificative statistic în PhNR și tendințe în deviația medie a câmpului vizual (www.researchgate.net). Studiul JAMA (NAM+piruvat) a demonstrat mai multe puncte de câmp vizual cu îmbunătățiri sub tratament (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efectele au fost în general modeste și observate pe parcursul câtorva săptămâni; sunt necesare studii mai ample, pe durate mai lungi, pentru a evalua durabilitatea.

Mecanism: „Salvarea” CGR-urilor Viabile

Cum poate NAM să producă aceste câștiguri? Conceptul cheie este cel al CGR-urilor dormante sau stresate. În glaucom, unele CGR-uri au activitate metabolică afectată, dar rămân în viață. Prin creșterea NAD+, NAM poate relansa producția de ATP mitocondrial în aceste celule, îmbunătățind activitatea lor neuronală și funcția sinaptică (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lucrarea JAMA a observat că îmbunătățirile vizuale au apărut în principal în locațiile de testare cu pierdere ușoară-moderată a sensibilității, adesea la marginile scotomelor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În contrast, regiunile grav deteriorate (unde CGR-urile sunt probabil ireversibil pierdute) nu s-au îmbunătățit. Cu alte cuvinte, NAM pare să recruteze CGR-uri parțial degenerate, readucându-le la funcție. Mai mult, combinarea NAM cu piruvat (un substrat energetic) poate amplifica suportul metabolic multifacetic.

La nivel molecular, creșterea NAD+ poate activa căi neuroprotectoare. De exemplu, sirtuina-1 (SIRT1) necesită NAD+ pentru a deacetila enzimele mitocondriale și a susține rezistența la stres, în timp ce polimeraza poli-ADP-riboză-1 (PARP-1) consumă NAD+ atunci când este supraactivă în timpul deteriorării ADN-ului. Prin întărirea rezervelor de NAD+, NAM poate menține SIRT1 activă și poate limita moartea celulară mediată de PARP. Mai multe studii pe animale au confirmat că suplimentarea cu NAM stabilizează sănătatea mitocondrială, conservă dendritele CGR și menține integritatea nervului optic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O recenzie notează că NAM „crește nivelurile de NAD+, protejează împotriva disfuncției mitocondriale timpurii și amplifică amplitudinea răspunsului negativ fotopic” în glaucomul experimental (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, refacerea NAD+ oferă un mecanism plauzibil pentru îmbunătățirile observate clinic.

Considerații privind Dozajul și Siguranța

Studiile clinice au utilizat în general doze orale mari de nicotinamidă (1,5–3,0 g/zi). În studiile menționate mai sus, pacienții au crescut dozajul de la 1500 la 3000 mg zilnic. Aceste dozaje sunt mult peste aportul alimentar tipic, dar se încadrează în intervalele testate în alte domenii (de ex., cercetarea Alzheimer). Datele farmacocinetice arată că NAM este metabolizată extensiv la primul pasaj, astfel încât doar o fracțiune ajunge la țesutul retinian (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, dozele mari sunt destinate să depășească această limitare. Rămâne neclar dacă doze chiar mai mari ar fi mai eficiente sau tolerabile; studiile pe animale folosesc adesea doze mult mai mari, raportate la greutate, ridicând preocupări privind fezabilitatea pentru oameni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Până în prezent, tolerabilitatea pe termen scurt pare bună. Studiile au raportat doar disconfort gastrointestinal ușor ca fiind cel mai comun efect secundar. De exemplu, o recenzie a constatat că dozele de până la 3 g/zi timp de 6–12 săptămâni au fost bine tolerate, fără evenimente adverse severe sau creșteri ale enzimelor hepatice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În studiul încrucișat, aderența a fost excelentă, iar NAM a fost „bine tolerată cu efecte secundare minime” (www.researchgate.net). Similar, studiul JAMA nu a raportat probleme serioase de siguranță. Recenzia IJMS confirmă că chiar și combinația NAM+piruvat a fost bine tolerată în doze mari, cu doar simptome gastrointestinale minore și fără evenimente grave (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Doar câteva întreruperi au fost raportate. Într-un mic studiu deschis cu NAM pentru glaucom, 3 din 87 de pacienți (aproximativ 3%) au întrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare (în principal gastrointestinale) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În general, profilul favorabil de siguranță al NAM (cost redus, administrare orală) este încurajator (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, siguranța pe termen lung rămâne o întrebare deschisă. Majoritatea studiilor au durat de la săptămâni la câteva luni. Nicotinamida nu este complet inertă – doze foarte mari pe parcursul anilor ar putea, teoretic, afecta funcția hepatică, statusul de metilare sau alte sisteme. O recenzie a menționat că, deși NAM a fost „bine tolerată pe termen scurt”, dovezile privind utilizarea cronică sunt limitate (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile în curs vor monitoriza enzimele hepatice și alte analize de laborator pentru a asigura siguranța. Cel mai mare studiu NAM din lume (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) a folosit 3 g/zi timp de 3 ani fără probleme majore, dar transpunerea la pacienții cu glaucom așteaptă studii suplimentare.

Selecția Pacienților și Heterogenitatea Răspunsului

Nu toți pacienții cu glaucom sunt de așteptat să răspundă în mod egal. Datele disponibile sugerează cel mai mare beneficiu în boala timpurie până la moderată, înainte ca pierderea stratului de fibre nervoase retiniene (RNFL) să devină terminală. În studii, îmbunătățiri vizuale/ERG au fost observate în sectoare cu deficite moderate, în timp ce câmpurile care erau deja la sau sub „pragul” de măsurare nu au câștigat funcție (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceasta implică faptul că ochii cu RNFL foarte subțire (efectul de „prag” în glaucomul avansat) ar putea avea prea puține CGR-uri vii rămase pentru a fi salvate. În schimb, pacienții cu pierdere ușoară până la moderată a câmpului vizual încă adăpostesc multe CGR-uri viabile, dar stresate, ceea ce îi face candidați ideali.

De exemplu, studiul JAMA a constatat că punctele câmpului vizual care s-au îmbunătățit sub NAM/piruvat au fost „cele cu pierdere ușoară până la moderată a sensibilității”, în concordanță cu salvarea celulelor parțial disfuncționale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Recenzia Biomedicines a confirmat acest lucru, menționând că locațiile cu sensibilitate intermediară au înregistrat cele mai multe câștiguri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În schimb, niciun pacient nu a arătat o îmbunătățire structurală (grosimea RNFL) pe termen scurt, sugerând că NAM nu regenerează axonii, ci reînvie funcția (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, pacienții cu glaucom în stadiu incipient și RNFL adecvat ar putea beneficia cel mai mult.

Alți factori ar putea influența răspunsul. De exemplu, glaucomul este heterogen (cu presiune ridicată vs. cu presiune normală, medii genetice diferite, comorbidități). Un studiu (Gustavsson 2023) a indicat că pacienții cu boală severă au avut de fapt o creștere mai mare a perfuziei vasculare sub NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sugerând că glaucomul sever ar putea beneficia vasculopatic chiar dacă răspunsul CGR este limitat. Cu toate acestea, electrofiziologia și câmpurile vizuale se îmbunătățesc probabil doar dacă supraviețuiesc suficiente CGR-uri. Pe scurt, selecția pacienților este încă în studiu, dar o ipoteză rezonabilă este că ochii în stadii incipiente, stresați metabolic sunt cel mai probabil să arate o recuperare funcțională (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Studii în Curs de Desfășurare

Mai multe studii ample sunt în prezent în derulare pentru a evalua riguros terapia cu nicotinamidă în glaucom:

• Un studiu de Fază 3 al University College London (NCT05405868) testează până la 3,0 g/zi NAM într-un tratament de 27 de luni la pacienții cu glaucom cu unghi deschis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rezultatul său primar este modificarea sensibilității medii a câmpului vizual în timp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Studiul Glaucom Nicotinamide de la Universitatea Umeå (NCT05275738) planifică 2 ani de 3,0 g/zi NAM versus placebo, concentrându-se pe ratele de progresie ale câmpului vizual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Un studiu condus de Australia (NCT04784234) evaluează suplimentul alimentar „GlaucoCetin” (care conține NAM printre alți agenți), cu rezultate finale incluzând electrofiziologia și sensibilitatea la contrast (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Universitatea Columbia derulează un studiu clinic randomizat (RCT) cu NAM+piruvat (NCT05695027) pe parcursul a 20 de luni, cu rezultate incluzând câmpul vizual central și grosimea RNFL prin OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Aceste studii vor aborda lacunele cheie: durabilitatea efectului (progresia pe parcursul anilor), corelațiile structurale (modificări OCT) și fezabilitatea în lumea reală. Vor recruta, de asemenea, cohorte mai mari și mai diverse, potențial clarificând ce subgrupuri (severitate, tip de glaucom, niveluri inițiale de NAD+) beneficiază cel mai mult.

Întrebări Fără Răspuns

În ciuda datelor inițiale promițătoare, multe întrebări rămân. Nu s-a stabilit încă dacă NAM produce doar câștiguri funcționale pe termen scurt sau, de fapt, încetinește neurodegenerarea pe termen lung. Persistă îmbunătățirile după oprirea suplimentării, sau este necesar un tratament continuu? Doza și schema optime (de ex., dacă se administrează în puls sau ciclic) sunt necunoscute. Factorii specifici pacientului (de ex., metabolismul sistemic al NAD+, dieta, genetica) care prezic răspunsul nu au fost definiți. Și este neclar cum ar trebui integrată terapia cu NAM cu alte strategii neuroprotectoare.

Important, rezultatele structurale au fost până acum dezamăgitoare: niciunul dintre studii nu a raportat o creștere a grosimii RNFL sau a complexului de celule ganglionare. Aceasta sugerează că refacerea NAD+ poate câștiga timp funcțional, dar nu înlocuiește celulele pierdute. Dacă tratamentul susținut poate cel puțin să păstreze panta RNFL este o întrebare cheie deschisă. Munca viitoare va trebui să urmărească ochii pe parcursul anilor.

Cu toate acestea, studiile existente au demonstrat că terapia metabolică este suficient de fezabilă și sigură pentru a continua. Speranța este că aceste abordări care vizează NAD+ vor completa metodele tradiționale de reducere a PIO și, în cele din urmă, vor deveni parte a îngrijirii personalizate a glaucomului.

Concluzie

Nicotinamida în doză mare prezintă plauzibilitate biologică și promisiuni clinice timpurii pentru „salvarea metabolică” a CGR-urilor în glaucom. Studiile randomizate raportează îmbunătățiri pe termen scurt în electrofiziologie și câmpuri vizuale, în special în regiuni cu leziuni ușoare până la moderate (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mecanismul nicotinamidei – refacerea NAD+ pentru a restabili funcția mitocondrială – oferă o rațiune convingătoare pentru salvarea CGR-urilor stresate înainte de moartea celulară (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Considerațiile cheie includ utilizarea dozelor de până la ~3 g/zi (bine tolerate pe parcursul săptămânilor) și monitorizarea efectelor gastrointestinale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pe măsură ce studii multicentrice mai ample vor fi publicate în anii următori, vom afla dacă această terapie metabolică poate încetini durabil progresia glaucomului și care pacienți sunt cel mai probabil să beneficieze.