Metformin, Rapamicina și Medicamentele de Gerosciență: Rezultate Oculare

Introducere

Pierderea vederii legată de vârstă, din cauza degenerescenței maculare (DMA), glaucomului și retinopatiei diabetice (RD), este adesea legată de biologia îmbătrânirii. Cercetătorii explorează acum dacă medicamentele cunoscute pentru a afecta îmbătrânirea – denumite geroprotectori – ar putea, de asemenea, să protejeze ochiul. În special, medicamente precum metforminul, rapamicina (și "rapalogi" înrudiți), inhibitorii SGLT2, acarboza și noile senolitice au atras atenția. Acești agenți influențează căi cheie de îmbătrânire, cum ar fi rețeaua de semnalizare mTOR, autofagia, sănătatea mitocondrială și senescența celulară. Aici, trecem în revistă ceea ce se cunoaște despre aceste medicamente de gerosciență și impactul lor asupra DMA, glaucomului și RD – rezumând studiile populaționale, experimentele de laborator și trialurile timpurii. Apoi, contrastăm semnalele observaționale cu datele de intervenție și sugerăm priorități pentru viitoarele trialuri axate pe ochi.

Metformin și Sănătatea Oculară

Metforminul este un medicament utilizat pe scară largă pentru diabet, care activează, de asemenea, kinaza activată de AMP (AMPK), mimează restricția calorică și poate reduce stresul celular. Acesta influențează autofagia (procesul de curățare al celulei), îmbunătățește funcția mitocondrială, reduce inflamația și chiar afectează celulele senescente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste acțiuni sugerează un potențial beneficiu pentru bolile oculare legate de vârstă.

Metformin și DMA

Studiile observaționale sugerează că utilizatorii de metformin au rate mai scăzute de DMA. O meta-analiză recentă, cuprinzând peste 2,6 milioane de persoane, a constatat că utilizarea metforminului a fost asociată cu o reducere de aproximativ 14% a șanselor de a dezvolta DMA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Beneficiul a apărut atât la persoanele diabetice, cât și la cele non-diabetice. De exemplu, un studiu retrospectiv chinezesc amplu a constatat că doar 15,8% dintre utilizatorii diabetici de metformin pe termen lung aveau DMA, comparativ cu 45,2% dintre non-utilizatori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La șoarecii cu leziuni retiniene asemănătoare DMA, tratamentul diabetului cu metformin a încetinit degenerarea retiniană (similar cu rapamicina la șobolanii OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Cu toate acestea, un studiu de urmărire asemănător unui trial randomizat, dintr-un studiu de prevenție a diabetului, a constatat nicio diferență în ratele de DMA între grupurile tratate cu metformin și cele de control după 16 ani (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceasta arată că semnalele observaționale pot fi înșelătoare: prejudecățile legate de cine primește metformin (de exemplu, diabetici mai tineri, mai sănătoși) ar putea explica o parte a beneficiului aparent. Astfel, în ciuda multor studii care sugerează protecție, singurele date de trial pe termen lung nu confirmă un efect al metforminului asupra DMA.

Metformin și Glaucomul

Mai multe studii ample au asociat metforminul cu un risc mai scăzut de glaucom. Într-un studiu populațional olandez, pacienții diabetici tratați cu metformin au avut o incidență mult mai mică a glaucomului cu unghi deschis decât diabeticii netratați (risc pe durata vieții ~1,5% vs. 7,2% la persoanele non-diabetice) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Într-o cohortă americană de 18.000 de diabetici, utilizatorii de metformin au avut aproximativ o treime din șansele de a dezvolta glaucom comparativ cu non-utilizatorii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cercetările mecanistice susțin acest lucru: la șoarecii cu leziuni retiniene, metforminul a prezervat celulele ganglionare retiniene (care formează nervul optic) prin stimularea autofagiei și a controlului calității mitocondriale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clinic, diabeticii cu glaucom tratați cu metformin nu au prezentat o scădere a câmpului vizual pe parcursul a 6 luni, în timp ce cei tratați cu insulină s-au deteriorat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Totuși, nu toate studiile sunt de acord. O urmărire de șase ani a unei cohorte indiene de pacienți oftalmologici nu a arătat nicio diferență în incidența glaucomului între utilizatorii diabetici de metformin și non-utilizatori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diferențele în populații, controlul diabetului și definiția glaucomului ar putea explica rezultatele mixte. Pe scurt, acțiunile neuroprotective ale metforminului (prin AMPK și autofagie) îl fac o terapie atractivă pentru glaucom, dar dovada clinică lipsește încă.

Metformin și Retinopatia Diabetică

Efectele de scădere a glucozei și antiinflamatorii ale metforminului ar putea încetini retinopatia diabetică. Studiile preclinice sugerează că reduce inflamația retiniană și stresul oxidativ. Observațional, unele studii au constatat că utilizarea metforminului este asociată cu o retinopatie mai puțină la diabetici, deși dovezile nu sunt la fel de puternice ca pentru DMA sau glaucom. O revizuire amplă recentă nu a găsit nicio relație clară între metformin și riscul redus de RD în diabet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, cercetările de bază arată că metforminul poate atenua daunele provocate de glucoza ridicată în celulele retiniene. De exemplu, la șoarecii diabetici, metforminul a prevenit parțial scurgerea barierei hemato-retiniene (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). În general, metforminul rămâne un candidat care merită testat în trialurile de RD, dar datele clinice de înaltă calitate sunt puține.

Rapamicina (Rapalogi) și Îmbătrânirea Oculară

Rapamicina și medicamentele înrudite (everolimus, sirolimus) blochează direct mTOR, o kinază cheie de detectare a nutrienților. Inhibarea mTOR este un mecanism clasic de longevitate: rapamicina prelungește durata de viață la multe animale și suprimă senescența celulară (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În ochi, activitatea mTOR tinde să crească odată cu vârsta și în stările de boală (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Blocarea mTOR cu rapalogi stimulează autofagia, reduce stresul oxidativ și poate diminua semnalele inflamatorii de senescență (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamicina și DMA

Studiile pe animale sugerează că rapamicina protejează împotriva modificărilor asemănătoare DMA. La șobolanii cu senescență accelerată (un model de DMA uscată), rapamicina orală a redus semnificativ dezvoltarea și severitatea leziunilor retiniene (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A curățat celulele anormale din epiteliul pigmentar retinian (EPR), a conservat fotoreceptorii și a prevenit micșorarea neuronilor (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). În celulele EPR umane cultivate și stresate de glucoză ridicată, inhibarea mTOR a redus daunele oxidative (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Cu toate acestea, trialurile umane cu rapalogi în DMA nu au demonstrat încă beneficii. Un trial de Fază I/II care a testat injecții subconjunctivale cu sirolimus în atrofia geografică (DMA uscată) a constatat că medicamentul a fost sigur, dar nu a produs nicio încetinire a creșterii leziunilor sau a pierderii vederii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trialuri în curs evaluează medicamente asemănătoare rapamicinei pentru DMA, dar până în prezent nu există dovezi clinice de beneficiu. Este posibil ca blocarea doar a mTOR să nu fie suficientă sau să fie necesară o altă modalitate de administrare/un alt moment.

Rapamicina și Glaucomul

Glaucomul are caracteristici comune cu bolile neurodegenerative și implică moartea celulelor ganglionare retiniene (CGR) parțial determinată de stresul oxidativ. Cercetările experimentale sugerează că rapamicina ar putea proteja CGR-urile. În modelele de leziuni retiniene diabetice sau ischemice, blocarea mTOR a redus apoptoza și inflamația în retină (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamicina inhibă, de asemenea, factorii angiogenici, ceea ce ar putea ajuta în anumite forme de glaucom secundar (cum ar fi glaucomul neovascular), deși acest lucru este nedovedit. Nu există până în prezent niciun trial clinic cu rapamicină pentru glaucom, dar ideea de inhibitori mTOR ca neuroprotectori în glaucom este în discuție.

Rapamicina și Retinopatia Diabetică

Deoarece RD implică hiperglicemie cronică și inflamație, mTOR este implicat în patologia sa. La animalele diabetice, inhibitorii mTOR reduc scurgerea vasculară retiniană și pierderea neuronală (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un mic trial clinic a administrat rapamicină orală pacienților cu edem macular diabetic (umflătură) și a constatat că a fost sigură, dar cu eficacitate incertă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În general, dovezile aici sunt foarte preliminare. Cel mai mare obstacol pentru rapalogi sunt efectele lor imunosupresoare; de exemplu, unii pacienți tratați cu rapamicină dezvoltă afte bucale sau riscă infecții, ceea ce limitează doza. Studiile viitoare ar putea analiza administrarea selectivă oculară sau agenți mai noi care ajustează fin mTOR.

Inhibitori SGLT2 și Boli Oculare

Inhibitorii SGLT2 (cum ar fi empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin) sunt medicamente pentru diabet care acționează asupra rinichilor pentru a reduce glicemia și tensiunea arterială. De asemenea, reduc complicațiile cardiace și renale ale diabetului. Cercetări recente sugerează că inhibitorii SGLT2 ar putea beneficia și ochiului.

Inhibitori SGLT2 și Retinopatia Diabetică

Studiile observaționale ample arată că utilizarea inhibitorilor SGLT2 este legată de mai puțină RD. Într-o cohortă taiwaneză la nivel național (3,5 milioane de persoane), pacienții tratați cu inhibitori SGLT2 au avut rate semnificativ mai scăzute de RD care pune în pericol vederea, comparativ cu cei tratați cu alte medicamente pentru diabet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meta-analizele studiilor din lumea reală au constatat, de asemenea, o reducere de până la ~30% a progresiei RD și a RD care pune în pericol vederea cu terapia SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, trialurile randomizate privind efectele SGLT2 asupra RD au fost inconclusive până în prezent (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), parțial deoarece trialurile existente pentru diabet nu s-au axat pe ochi.

Important este că cercetările de laborator arată că inhibitorii SGLT2 pot proteja retina direct. La șoarecii diabetici, dapagliflozinul a redus leziunile capilare și pierderea neuronilor în retină (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflozinul a crescut, de asemenea, nivelurile de FGF21, un factor cunoscut pentru efectele anti-îmbătrânire, în ochi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Un alt studiu a constatat că SGLT2 este prezent în pericitele retiniene (celule care susțin vasele de sânge) și că blocarea SGLT2 a redus stresul oxidativ și inflamația în vasele retiniene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În diverse modele animale de RD, inhibitorii SGLT2 au scăzut producția de VEGF și scurgerea vasculară (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste descoperiri sugerează că medicamentele SGLT2 acționează dincolo de controlul zahărului – prin îmbunătățirea fluxului sanguin retinian, reducerea semnalelor de stres și stabilizarea capilarelor.

Un mic trial clinic (în curs în Egipt) randomizează acum pacienți diabetici cu RD timpurie pentru a adăuga un inhibitor SGLT2 (dapagliflozin 10 mg) versus îngrijirea standard (clinicaltrials.gov). Dacă rezultatele sunt pozitive, astfel de trialuri ar putea demonstra că SGLT2i încetinesc progresia RD, făcându-le medicamente cu adevărat „retinoprotectoare”.

Inhibitori SGLT2 și DMA

Unele studii au analizat inhibitorii SGLT2 pentru DMA. În aceeași bază de date taiwaneză, noii utilizatori de SGLT2 au avut un risc cu aproximativ 30% mai mic de a dezvolta DMA decât pacienții similari care nu utilizau SGLT2i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Un studiu de cohortă multinațional a raportat, de asemenea, că pacienții diabetici tratați cu inhibitori SGLT2 au avut un risc semnificativ mai mic de DMA decât cei tratați cu inhibitori DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efectul protector a părut cel mai puternic pentru DMA uscată (șanse cu aproximativ 40% mai mici). Motivul este neclar, dar ar putea fi legat de îmbunătățiri metabolice generale (mai puțin flux glicemic și inflamație) sau de o tensiune arterială și sănătate vasculară mai bune.

Niciun trial clinic nu a testat în mod specific inhibitorii SGLT2 pentru prevenirea DMA. Cu toate acestea, dovezile observaționale acumulate sunt intrigante. Având în vedere că medicamentele SGLT2 sunt în general sigure și ghidurile americane le recomandă din ce în ce mai mult pentru diabetici, potențiala lor protecție împotriva DMA este o motivație suplimentară pentru medici și pacienți.

Inhibitori SGLT2 și Glaucomul

Există puține date despre SGLT2i pentru glaucom. S-ar putea specula că efectele lor de scădere a tensiunii arteriale și diuretice ar putea reduce modest presiunea intraoculară, dar niciun studiu nu a confirmat acest lucru. Cercetările s-au concentrat pe RD și DMA, mai degrabă decât pe glaucom, pentru medicamentele SGLT2, așa că această zonă rămâne deschisă.

Acarboza și Îmbătrânirea Oculară Diabetică

Acarboza este un medicament mai vechi pentru diabet care încetinește absorbția carbohidraților în intestin. Blochează eficient vârfurile de glicemie post-prandiale, ceea ce în teorie ar trebui să reducă produșii finali de glicație avansată (AGEs) și stresul oxidativ asupra vaselor de sânge. Acarboza a fost legată de prelungirea vieții în unele studii pe șoareci (considerată un mimetic al restricției calorice), dar datele umane sunt limitate.

În retină, efectul primar al acarbozei ar fi reducerea expunerii la glucoză. În experimentele pe șobolani diabetici, acarboza a prevenit îngroșarea caracteristică a membranei bazale capilare retiniene (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), o modificare structurală care duce la scurgere și leziuni. Un alt studiu pe șobolani a constatat că acarboza a inversat în mare măsură fluxul sanguin anormal observat în retinopatia diabetică incipientă (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste descoperiri arată că reducerea creșterilor bruște de zahăr poate proteja vasele mici ale ochiului.

Cu toate acestea, nu există studii clinice ample la oameni care să conecteze acarboza cu rezultatele oculare. Deoarece acarboza acționează doar în tractul digestiv și este de obicei mai puțin potentă decât medicamentele mai noi, efectele sale oculare nu au fost o prioritate de cercetare. Ar putea fi totuși util să se studieze acarboza la pacienții diabetici cu risc ridicat (de exemplu, combinând-o cu alți agenți) pentru a vedea dacă leziunile microvasculare pot fi întârziate. Pentru moment, acarboza este un geroadjuvant plauzibil pentru retină, în principal prin acțiunea sa anti-hiperglicemică.

Senolitice și Îmbătrânirea Oculară

Celulele senescente sunt celule îmbătrânite care nu se mai divid și care secretă semnale inflamatorii (factori SASP). Ele se acumulează în țesuturile îmbătrânite, inclusiv în ochi, și contribuie la boală. Medicamentele senolitice ucid selectiv celulele senescente, reducând acel mediu inflamator toxic.

Cercetările arată că celulele senescente apar în epiteliul pigmentar retinian (EPR) și în retina neuronală în DMA, glaucom și RD. De exemplu, EPR-ul uman îmbătrânit și retina de primată conțin markeri de senescență (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La șoarecii cu DMA accelerată prin raze X, celulele EPR senescente determină degenerarea. Într-un studiu revoluționar, eliminarea acelor celule EPR senescente cu un senolitic țintit (un inhibitor MDM2–p53) a permis regenerarea retiniană și a oprit pierderea vederii la șoarecii cu model de DMA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceasta oferă o dovadă solidă a conceptului: eliminarea celulelor senescente din retină poate încetini sau inversa parțial degenerarea.

În bolile oculare diabetice, senescența joacă, de asemenea, un rol. Hiperglicemia și stresul în RD pot declanșa senescența prematură în celulele vasculare retiniene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O revizuire a modelelor de RD a remarcat că eliminarea celulelor retiniene senescente (cu senolitice precum dasatinib+quercetină sau navitoclax) ar putea preveni leziunile capilare și neovascularizarea anormală (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Într-adevăr, un nou agent UBX-1325, care vizează în mod specific celulele senescente, este testat: datele timpurii în edemul macular diabetic și DMA umedă au arătat o îmbunătățire a vederii după injecția cu UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În modelele de laborator, UBX-1325 a eliminat celulele senescente, a redus neovascularizarea retiniană și scurgerea, și a îmbunătățit răspunsul la blocanții VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glaucomul a fost, de asemenea, legat de senescență. Presiunea intraoculară ridicată poate induce stres și senescență în celulele ganglionare retiniene și în celulele gliale. Într-un model de glaucom la șoareci, uciderea celulelor retiniene senescente cu dasatinib a prezervat celulele ganglionare rămase și funcția vizuală (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La oameni, un mic studiu retrospectiv pe pacienți cu glaucom care au luat întâmplător medicamente senolitice (din alte motive) nu a găsit niciun prejudiciu: vederea și presiunea oculară au rămas stabile, iar pierderea câmpului vizual nu s-a accelerat comparativ cu grupurile de control (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Această cercetare sugerează că senoliticele sunt sigure pentru ochi și ar putea chiar fi protectoare.

Mai mulți compuși senolitici prezintă interes. Pe lângă UBX-1325, alții includ dasatinib (un medicament pentru cancer) cu quercetină (un flavonoid vegetal), fisetin, navitoclax și altele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Unele (precum fisetinul) sunt testate în trialuri umane pentru diverse afecțiuni legate de vârstă. Niciunul nu este încă aprobat pentru bolile oculare. Dar deoarece senoliticele vizează o cauză fundamentală a multiplelor patologii de îmbătrânire, există un entuziasm crescând pentru testarea lor în DMA, RD și glaucom – utilizând criterii de evaluare anatomice și funcționale.

Dovezi Observaționale vs. Intervenționale

În general, studiile observaționale sugerează adesea că medicamentele geroprotectoare ar putea încetini bolile oculare, dar trialurile clinice au fost până acum echivoce. De exemplu:

• Metforminul: Multe studii ample de cohortă sugerează un risc mai mic de DMA și glaucom la utilizarea metforminului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Însă singurele date asemănătoare unui trial dintr-un studiu de prevenție a diabetului nu au arătat niciun beneficiu în DMA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Inhibitorii SGLT2: Meta-analiza trialurilor nu a găsit o reducere semnificativă a RD (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), totuși cohorte mari din "lumea reală" găsesc o protecție semnificativă (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un rezultat neutru sau slab al trialului alături de un beneficiu observațional puternic este similar cu metforminul în DMA.

• Rapamicina: Datele pe animale sunt puternice, dar trialurile umane în DMA și RD nu au fost încă favorabile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toxicitatea rapalogilor complică, de asemenea, interpretarea.

• Acarboza: Din câte știm, nu există trialuri umane pentru rezultate oculare, doar date pe animale.

• Senoliticele: Există doar date umane foarte timpurii (cum ar fi rapoartele UBX-1325 și retrospectiva pentru glaucom), dar rezultatele preclinice sunt promițătoare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

În concluzie, semnalele sunt mixte. Datele observaționale pot fi confundate (pacienți mai sănătoși primesc metformin, sau cei tratați cu SGLT2i ar putea avea alte avantaje). Sunt necesare trialuri riguroase cu criterii de evaluare oculare pentru a confirma dacă oricare dintre aceste medicamente încetinește cu adevărat îmbătrânirea oculară.

Trialuri Viitoare și Priorități

Pentru a testa riguros ipoteza „geroprotectoare” în ochi, sunt necesare trialuri bine concepute. Iată câteva idei prioritare:

• Trialuri cu metformin: Randomizarea adulților în vârstă (cu sau fără diabet) la metformin versus placebo și urmărirea lor pentru rezultate oculare. De exemplu, un trial la persoane cu DMA incipientă ar putea măsura progresia către DMA avansată sau declinul acuității vizuale. Similar, un trial la suspecți de glaucom ar putea evalua dacă metforminul încetinește leziunile nervului optic (de exemplu, subțierea stratului de fibre nervoase prin OCT sau pierderea câmpului vizual). Urmărirea Programului de Prevenire a Diabetului sugerează că metforminul nu reduce DMA pe parcursul a ~15 ani (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dar trialurile mai scurte și concentrate la pacienții cu risc ridicat sunt încă de interes.

• Trialuri cu rapamicină/rapalogi: Studii de Fază II, mici, cu rapalogi orali sau injectabili în DMA uscată sau glaucom ar putea măsura modificări anatomice sau progresia câmpului vizual. De exemplu, un trial cu rapamicină orală în doză mică în DMA progresivă (incipientă sau intermediară) ar putea urmări dimensiunea drusenului sau creșterea atrofiei geografice (AG) la OCT. Sau un trial pentru glaucom ar putea adăuga rapamicină la terapia standard de reducere a presiunii și ar putea monitoriza câmpul vizual. Administrarea în ochi (intravitreală, subconjunctivală) este, de asemenea, posibilă – sistemele viitoare de eliberare a medicamentelor (de exemplu, rapalogi încapsulați) ar putea permite o eliberare pe termen lung.

• Trialuri cu inhibitori SGLT2: Pe baza trialului egiptean cu dapagliflozin (clinicaltrials.gov), mai multe studii ar trebui să utilizeze criterii de evaluare pentru RD. RCT-uri multicentrice ar putea compara SGLT2i cu un alt medicament pentru diabet (sau placebo pe lângă terapia de bază) și ar putea măsura RD prin clasificarea fundului de ochi sau OCT. Deoarece SGLT2i sunt deja standard pentru protecția cardiacă/renală în diabet, adăugarea de examinări oculare la aceste trialuri (sau efectuarea de trialuri specifice ochiului) ar clarifica beneficiul lor ocular.

• Acarboza și alți modificatori glicemici: Având în vedere datele pe animale, s-ar putea testa acarboza sau alte medicamente care încetinesc glucoza la pacienții diabetici pentru criterii de evaluare microvasculare. De exemplu, un studiu la diabetici de tip 2 cu retinopatie incipientă ar putea evalua dacă adăugarea acarbozei la regimul lor încetinește leziunile progresia (utilizând fotografia fundului de ochi) pe parcursul a 1-2 ani.

• Trialuri senolitice: Acestea sunt cele mai noi. UBX-1325 (acum în faza 2) avansează, dar ar putea fi încercate și alte senolitice precum dasatinib+quercetină. Un posibil design de trial este utilizarea injecțiilor oculare sau a dozării sistemice a unui senolitic cunoscut la pacienții cu RD sau DMA moderată, apoi urmărirea structurii retiniene (OCT, scurgeri vasculare) și a funcției (vedere). O altă abordare este valorificarea trialurilor senolitice existente: de exemplu, testarea fisetinului sau a dasatinibului pentru alte afecțiuni legate de îmbătrânire, dar măsurând și examenele oculare. Cheia este selectarea criteriilor de evaluare adecvate: rezultatele timpurii, cum ar fi reducerea markerilor de inflamație retiniană sau modificări vasculare mici, ar putea deschide calea către trialuri pe termen lung privind vederea.

În toate aceste trialuri, rezultatele ar trebui să includă atât măsuri anatomice (imagistică OCT a retinei, angiografie cu fluoresceină, scanări ale nervului optic), cât și teste funcționale (acuitate vizuală, câmpuri vizuale, sensibilitate la contrast). Biomarkerii retinei legați de îmbătrânire (de exemplu, acumularea de proteine drusen, modificări ale calibrului vaselor retiniene) și evaluările calității vieții pot întări cazul. Important, designul trialurilor trebuie să țină cont de natura lentă a acestor boli – pot fi necesari mulți ani pentru a vedea diferențe clare, astfel că markerii surogat vor fi cruciali.

Concluzie

Medicamentele de gerosciență precum metforminul, rapamicina, inhibitorii SGLT2, acarboza și noile senolitice arată o promisiune intrigantă pentru îmbătrânirea oculară. Studiile de laborator relevă că acești agenți pot stimula autofagia, pot îmbunătăți sănătatea mitocondrială și pot elimina celulele senescente din retină și nervul optic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studii ample pe pacienți sugerează că metforminul și inhibitorii SGLT2 sunt legați de rate mai scăzute de DMA și retinopatie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, „semnalul” nu este o dovadă: datele trialurilor clinice abia încep să apară și, până acum, nu confirmă pe deplin beneficiile sugerate de munca observațională. Pentru moment, putem spune că aceste medicamente sunt generatoare de ipoteze: ele vizează aceleași căi de îmbătrânire care afectează celulele oculare, dar avem nevoie de trialuri randomizate dedicate pentru a ști dacă ele încetinesc cu adevărat pierderea vederii.

Prioritatea maximă este încorporarea criteriilor de evaluare oculare în trialurile acestor medicamente. Unele sunt deja în curs (de exemplu, dapagliflozin pentru retinopatie, UBX-1325 pentru EMD/DMA). Alte idei includ testarea metforminului în DMA sau glaucom, a analogilor de rapamicină în DMA incipientă și a noilor senolitice în bolile oculare diabetice. Având în vedere că îmbătrânirea este un factor de risc major pentru aceste afecțiuni care duc la orbire, găsirea de medicamente care „întorc ceasul” în condiții de siguranță la nivelul retinei sau al nervului optic ar putea transforma îngrijirea oftalmologică la vârstnici. Pentru moment, pacienții și medicii ar trebui să vadă aceste căi terapeutice ca fiind promițătoare, dar încă nedovedite. În anii următori, trialurile bine concepute care utilizează rezultate vizuale vor fi esențiale pentru a ști dacă geroprotectorii ne pot proteja cu adevărat vederea pe măsură ce înaintăm în vârstă.

Referințe: Studii clinice și preclinice recente au examinat aceste legături (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trialuri în curs testează mai multe ipoteze menționate mai sus.