Introducere

Glaucomul este o boală oculară comună care afectează celulele ganglionare retiniene (CGR) – celulele nervoase care transmit semnale vizuale de la ochi la creier – ducând la pierderea ireversibilă a vederii. Majoritatea tratamentelor se concentrează pe scăderea presiunii oculare (presiunea intraoculară sau PIO), ceea ce într-adevăr încetinește deteriorarea la mulți pacienți (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, o mare parte dintre pacienții cu glaucom își pierd vederea chiar și atunci când PIO este normală sau bine controlată. Acest lucru a stârnit un mare interes pentru neuroprotecția independentă de PIO – terapii care vizează direct menținerea în viață a CGR prin țintirea altor factori de stres. Lezarea pe termen lung a CGR în glaucom a fost legată nu numai de presiune, ci și de fluxul sanguin slab, excitația excesivă de către substanțe chimice cerebrale (excitotoxicitate) și stresul oxidativ (molecule dăunătoare în celule) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Noi tratamente în dezvoltare se străduiesc să protejeze CGR prin mai multe strategii: stabilizarea mitocondriilor celulare („centralele energetice” ale CGR), furnizarea de factori neurotrofici (semnale de creștere), reducerea inflamației și calmarea celulelor imune hiperactive (microglia). Mai jos, examinăm principalii candidați aflați în stadii avansate în aceste categorii, explicăm mecanismele lor și progresele studiilor, și discutăm cum designurile moderne ale studiilor și biomarkerii pot aduce în sfârșit succesul după dezamăgirile trecute.

Stabilizatori Mitocondriali

CGR-urile au nevoi energetice foarte mari. Mitocondriile din interiorul CGR-urilor produc ATP (energie), dar pot genera și radicali liberi dăunători. Medicamentele sau nutrienții care stabilizează mitocondriile și stimulează metabolismul sănătos reprezintă un punct major de interes. De exemplu, nicotinamida (vitamina B3) este un precursor al NAD^+, un co-factor care alimentează producția de energie. În modelele de glaucom, nicotinamida în doză mare a protejat în mare măsură CGR-urile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru a condus la un studiu uman amplu: începând cu 2022, studiul condus de Marea Britanie își propune să înroleze aproximativ 500 de pacienți timp de 4 ani pentru a testa dacă nicotinamida întârzie pierderea vederii (www.ucl.ac.uk). Acest studiu va măsura, de asemenea, „puterea” mitocondrială în celulele sanguine și alți biomarkeri (www.ucl.ac.uk). Primele studii mici cu nicotinamidă în doză mare au sugerat deja că unii pacienți și-au îmbunătățit vederea (www.ucl.ac.uk). În ciuda promisiunii sale, nicotinamida poate provoca înroșire sau greață la doze foarte mari, astfel încât siguranța studiului este urmărită îndeaproape. Citicolina (CDP-colina) este un alt potențiator mitocondrial. Ajută la construirea membranelor celulare și susține metabolismul energetic. Studiile clinice (majoritatea în afara SUA) raportează că suplimentele de citicolină (picături orale sau pastile) pot încetini progresia glaucomului sau pot îmbunătăți funcția vizuală (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Într-adevăr, studii pe termen lung au arătat că pacienții tratați au avut o pierdere mai mică a câmpului vizual și o calitate a vieții mai bună, independent de PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citicolina este bine tolerată, iar formele sub formă de picături oculare sunt deja înregistrate pentru glaucom în Europa. (Spre deosebire de eșecurile trecute, experții se așteaptă la aprobări oficiale în mai multe țări în viitor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Alte abordări mitocondriale sunt în stadii incipiente/preclinice. De exemplu, terapia genică NDI1 (AAV-NDI1) stimulează direct respirația mitocondrială. La șoarecii cu glaucom, o singură injecție oculară lunară cu AAV-NDI1 a protejat CGR-urile și le-a îmbunătățit răspunsurile electrice (www.mdpi.com). Această abordare utilizează un virus pentru a livra o enzimă puternică derivată din drojdie care acționează în mitocondriile CGR. Compania din spatele acesteia (Vzarii Therapeutics) intenționează să avanseze spre studii umane, dar acest lucru este probabil la câțiva ani distanță. Între timp, suplimente comune precum coenzima Q10 (CoQ10) sau piruvatul sunt, de asemenea, considerate a neutraliza radicalii liberi și a susține mitocondriile. Studiile timpurii sugerează că acestea pot ajuta funcția CGR, dar studiile clinice definitive sunt încă în așteptare.

Suport Neurotrofic

Factorii neurotrofici sunt proteine ​​naturale care „hrănesc” neuronii și îi mențin în viață. În glaucom, transportul acestor factori de la creier la ochi este afectat. Livrarea semnalelor neurotrofice direct la ochi este o altă strategie. De exemplu, s-au testat picături oculare cu factor de creștere nervoasă recombinant (rhNGF). Într-un studiu recent de fază 1b, 60 de pacienți cu glaucom au primit picături cu rhNGF în doză mare (sau placebo) timp de 8 săptămâni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Obiectivul principal a fost siguranța și tolerabilitatea. Vestea bună: niciun pacient nu a avut evenimente adverse grave din cauza picăturilor, și nu au existat creșteri de presiune sau modificări periculoase ale vederii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efectele secundare au fost ușoare (în special dureri de ochi sau sprâncene), și doar aproximativ 7% dintre pacienții tratați au întrerupt picăturile din cauza disconfortului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În ceea ce privește eficacitatea, ochii tratați au arătat tendințe ușoare, nesemnificative, spre câmpuri vizuale mai bune și grosimea stratului nervos decât placebo, dar nu s-a observat un beneficiu statistic în acest studiu mic și de scurtă durată (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autorii au menționat că vor fi necesare studii mai lungi cu mai mulți pacienți pentru a evidenția orice beneficiu clar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, aceste rezultate marchează un pas important: o picătură oculară cu factor de creștere a fost sigură și a sugerat un efect, pregătind terenul pentru un studiu real de neuroprotecție.

Terapiile genice sunt, de asemenea, în studiu pentru a livra semnale neurotrofice. O abordare inovatoare a proiectat o versiune permanent activă a receptorului BDNF (TrkB) pentru a ocoli nivelul scăzut de BDNF în ochii bolnavi (www.asgct.org) (www.asgct.org). La șoareci, AAV intravitreal care transporta acest receptor modificat (F-iTrkB) a ajutat la păstrarea CGR-urilor și chiar a stimulat o anumită regenerare axonală (www.asgct.org). Aceste terapii genice sunt foarte experimentale și încă în modele animale, dar ele ilustrează modul în care livrarea suportului neurotrofic direct în interiorul ochiului ar putea într-o zi ajuta supraviețuirea CGR și repararea nervilor. Alți factori de creștere, cum ar fi CNTF (factorul neurotrofic ciliar), au fost încercați: o capsulă celulară implantată care eliberează CNTF a arătat siguranță în studiile timpurii, deși eficacitatea în glaucom în mod specific nu a fost încă stabilită (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Modulația Antiinflamatorie și Microglială

Inflamația cronică pare să contribuie la glaucom. În special, celulele imune ale retinei (microglia) pot deveni hiperactive și pot tăia sinapsele pe CGR, accelerând pierderea celulară. O terapie de vârf în acest domeniu este ANX007, un fragment de anticorp care vizează proteina complementară C1q. C1q face parte din sistemul de „etichetare” imună înnăscută a organismului: în mod normal, marchează sinapsele slabe pentru a fi eliminate de microglie, dar în glaucom, excesul de C1q se găsește pe sinapsele retiniene, iar modelele experimentale arată că îndepărtarea genetică a C1q protejează CGR-urile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 este injectat în corpul vitros (în interiorul ochiului) pentru a bloca acțiunea C1q.

Un studiu recent de Fază 1 a testat ANX007 la 26 de pacienți cu glaucom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Au fost administrate injecții cu doză unică și repetată (la două niveluri de dozare). Rezultatele au fost încurajatoare: nu au existat evenimente adverse grave și nicio creștere semnificativă a presiunii oculare din cauza injecțiilor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Important, analiza a arătat că nivelurile de C1q din umoarea apoasă (lichidul ocular) au scăzut la valori nedetectabile în 4 săptămâni după injecție, indicând o angajare completă a țintei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pe scurt, ANX007 a fost bine tolerat și și-a saturat eficient ținta, susținând studii ulterioare. Un studiu de Fază II este acum planificat pentru a vedea dacă injecțiile lunare cu ANX007 pot încetini progresia glaucomului.

Au fost explorate și alte abordări antiinflamatorii. De exemplu, tratamentele extinse anti-TNF (cum ar fi infliximabul) au fost testate în modele de inflamație a nervului optic, iar medicamente mai mici precum minociclina (un antibiotic care calmează microglia) au arătat rezultate mixte la rozătoare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Până în prezent, niciun inhibitor puternic al microgliei nu a avansat mult în studiile umane pe glaucom. Cu toate acestea, inhibitorii complementului sunt un exemplu concret de transpunere a conceptului de microglie într-un medicament.

De ce au eșuat studiile anterioare – și ce se schimbă

Având în vedere necesitatea urgentă, mai multe studii neuroprotectoare au fost încercate acum decenii – cel mai notabil cu memantină și cu brimonidină în doză mare – dar au avut rezultate negative sau neconcludente. Memantina, un medicament pentru Alzheimer care blochează receptorii NMDA hiperactivi, a arătat mari promisiuni în testele pe animale. De fapt, două studii masive de 4 ani au înrolat 2.298 de pacienți cu glaucom sub tratament cu pastile de memantină (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dezamăgitor, medicamentul nu a încetinit pierderea vederii în comparație cu placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste eșecuri au temperat entuziasmul pentru neuroprotecție pentru o perioadă. Experții notează mai multe motive: glaucomul progresează lent și variabil, făcând dificilă detectarea beneficiilor mici în intervalele tipice de timp ale studiilor. De asemenea, măsurile de rezultat utilizate (câmpuri vizuale standard și examinări ale discului optic) pot fi zgomotoase și pot rata neuroprotecția subtilă.

Studiile de astăzi sunt mai sofisticate. Cercetătorii utilizează multiple puncte finale structurale și funcționale dincolo de presiune și câmpuri vizuale. De exemplu, multe studii includ acum măsurarea grosimii stratului de fibre nervoase retiniene prin OCT, electroretinograme de model (PERG) sau răspunsuri negative fotopice (teste electrice ale funcției CGR), și alți biomarkeri pentru a detecta modificările timpurii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O tehnologie incitantă este DARC (Detectarea Celulelor Retiniene Apoptotice): utilizează un marker fluorescent (anexina A5) pentru a vizualiza CGR-urile pe moarte la pacienții în viață (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deși nu este încă utilizată în mod curent, studiile explorează DARC ca un semnal timpuriu al efectului medicamentului. Pe scurt, prin combinarea imagisticii avansate și electrofiziologiei, noile studii speră să observe efecte neuroprotective mai devreme și în grupuri de pacienți mai mici.

Termene Realiste pentru Aprobare

Având în vedere abordările actuale, o aprobare directă a unui medicament neuroprotector independent de PIO până în 2025 este puțin probabilă. Mulți candidați abia ajung în stadiile medii sau târzii ale studiilor. De exemplu, studiul cu nicotinamidă (vitamina B3) a început în 2022 și va dura 4 ani (www.ucl.ac.uk), deci rezultatele nu vor fi cunoscute decât la mijlocul anilor 2020. Doar dacă aceste rezultate sunt puternic pozitive vor urma depunerile de reglementare, împingând probabil aprobarea spre sfârșitul anilor 2020. Suplimente precum citicolina și CoQ10 sunt deja utilizate off-label de unii, dar le lipsește aprobarea oficială FDA pentru glaucom; înregistrarea lor largă în Europa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) sugerează că SUA le-ar putea adopta în ghidurile viitoare. Terapiile biologice precum NGF sau anticorpii complementari au căi mai lungi: picăturile oculare cu rhNGF vor necesita studii de Fază II/III mai mari după semnalele pozitive de siguranță (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), iar ANX007 trebuie să dovedească că încetinește efectiv glaucomul (Faza II) înainte de o posibilă revizuire FDA. Terapiile genice (de exemplu, AAV-NDI1 sau F-iTrkB) vor dura probabil un deceniu sau mai mult pentru a fi testate la oameni.

În concluzie, cercetătorii sunt prudenți optimiști. Abordările actuale vizează multiple căi ale glaucomului cu designuri de studiu mai inteligente și imagistică/biomarkeri mai buni. Dacă punctele finale timpurii, cum ar fi subțierea OCT sau funcția CGR, se îmbunătățesc în studiile viitoare, am putea vedea tratamente neuroprotectoare dedicate devenind realitate. Până atunci, pacienții ar trebui să continue tratamentele dovedite de reducere a PIO, în timp ce clinicienii și pacienții pot discuta utilizarea off-label de suplimente sigure (cum ar fi vitaminele B3 sau citicolina) de la caz la caz. Ritmul reînnoit al inovației oferă speranță că în următorii 5–10 ani vor apărea noi terapii pentru a proteja vederea dincolo de controlul presiunii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Concluzie: Protejarea nervului optic în glaucom fără a modifica presiunea intraoculară a fost mult timp un „sfânt graal” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Abordările recente pentru glaucom includ strategii promițătoare – de la amplificatori mitocondriali (vitamina B3, citicolina) la factori de creștere (picături tip NGF) la modulatori imuni (inhibitori de complement) – care vizează să susțină direct supraviețuirea CGR-urilor. Studiile timpurii pun accent pe siguranță și pe punctele finale biomarker, învățând din eșecurile trecute. Deși niciun leac independent de PIO nu este la orizontul imediat, cercetarea persistentă și designul inteligent al studiilor (cu noi instrumente de imagistică) ar putea aduce în cele din urmă tratamente neuroprotectoare aprobate de FDA în îngrijirea clinică în acest deceniu.