O Glaucoma é Genético?

Introdução

Sim – o glaucoma frequentemente ocorre em famílias, mas a história é muito mais complexa do que um único “gene do glaucoma”. Ter um parente de primeiro grau (pai, irmão ou filho) com glaucoma aumenta drasticamente o seu próprio risco – em aproximadamente 4 a 9 vezes em comparação com a população em geral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, o histórico familiar é um sinal de alerta muito forte. No entanto, a maioria dos casos de glaucoma não é causada por uma única mutação hereditária. Em vez disso, o glaucoma é geralmente uma doença poligênica e multifatorial – o que significa que dezenas ou mesmo centenas de variantes genéticas comuns contribuem um pouco para o risco, e fatores ambientais (idade, pressão arterial, uso de esteroides, etc.) também desempenham papéis cruciais. Neste artigo, desvendamos a genética: identificando o punhado de genes raros que podem causar glaucoma por si próprios e explicando a vasta rede de outros genes que aumentam sutilmente o risco. Também exploramos como o risco genético varia entre grupos étnicos, quais testes e tratamentos genéticos novos e empolgantes estão no horizonte, e o que os pacientes devem fazer hoje com o histórico familiar ou os resultados de testes genéticos em mãos.

Glaucoma Monogênico – Quando Um Gene Impulsiona a Doença

Alguns genes do glaucoma seguem a herança “Mendeliana” clássica (como a anemia falciforme ou a fibrose cística), especialmente em casos de início precoce. Estes são relativamente raros, mas têm um impacto muito alto. Destacamos os principais:

MYOC (miocilina). Este foi o primeiro gene do glaucoma descoberto. Mutações em MYOC causam glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) juvenil e adulto. No glaucoma de início juvenil (idades ~3–40), mutações em MYOC aparecem em aproximadamente 10% dos pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (até ~30–36% em alguns estudos iniciais). No GPAA adulto (início após os 40 anos), as mutações em MYOC respondem por cerca de 3–5% dos casos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas mutações agem de forma dominante; se você tem uma cópia defeituosa de MYOC, você tem alto risco de desenvolver glaucoma ao longo da vida (eyewiki.org). Por exemplo, uma mutação comum em MYOC chamada p.Gln368Ter é encontrada quase exclusivamente em pessoas de ascendência europeia e, por si só, confere um risco muito alto – estudos populacionais mostram que os portadores desta variante têm cerca de 7 vezes mais chances de GPAA do que os não portadores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Nem todos com a mutação desenvolvem glaucoma, ilustrando que outros fatores também importam.)
OPTN (optineurina) e TBK1 (TANK-binding kinase 1). Estes dois genes estão ligados ao glaucoma de pressão normal (GPN), uma forma de glaucoma de ângulo aberto que ocorre mesmo quando a pressão ocular não está elevada. Em famílias raras com GPN agressivo, mutações em OPTN ou duplicações de TBK1 foram encontradas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas mutações também agem de forma dominante. Como OPTN e TBK1 estão envolvidos em vias de estresse e morte celular, sua descoberta mostrou que mecanismos neurodegenerativos (não apenas alta pressão) podem impulsionar o glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
CYP1B1. Este gene (que codifica uma enzima citocromo P450) é a principal causa do glaucoma congênito primário (GCP) – glaucoma que aparece ao nascer ou na infância. As mutações em CYP1B1 são autossômicas recessivas, o que significa que uma criança deve herdar duas cópias defeituosas (uma de cada pai) para desenvolver a doença. Mundialmente, as mutações em CYP1B1 são de longe a causa mais comum de GCP, especialmente em populações com altas taxas de casamento familiar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Em uma grande revisão, mais de 70 mutações diferentes em CYP1B1 foram identificadas em pacientes com GCP de muitos países (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Como esta é uma causa bem estabelecida, qualquer criança com glaucoma congênito verdadeiro geralmente recebe aconselhamento genético e teste de CYP1B1.
FOXC1 e PAX6. Embora não sejam “genes do glaucoma” clássicos per se, mutações nestes genes de desenvolvimento causam disgenesia do segmento anterior (subdesenvolvimento do ângulo ocular e da íris), frequentemente com glaucoma precoce (por exemplo, síndrome de Axenfeld–Rieger ou aniridia). Estes são autossômicos dominantes. Eles nos lembram que genes de desenvolvimento ocular podem causar glaucoma indiretamente. (Mutações em FOXC1 e PAX6 mais frequentemente se apresentam com malformações oculares ou síndromes, mas às vezes a primeira coisa observada é o glaucoma.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)
LOXL1, ABCA1 (genes do glaucoma de esfoliação). Outro risco genético de alto perfil vem da síndrome de pseudoesfoliação (PXF), uma condição relacionada à idade em que material escamoso obstrui a drenagem. Variantes próximas ao gene LOXL1 foram encontradas para conferir um risco extremamente alto para glaucoma de esfoliação (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Curiosamente, quase todas as pessoas com mais de 60 anos têm um dos “alelos de risco de LOXL1”, mas apenas uma minoria desenvolve a síndrome de esfoliação (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este enigma resolvido mostra que mesmo um risco genético “forte” pode não causar a doença, a menos que outros fatores se alinhem. Pesquisadores também descobriram outros loci (como ABCA1 e FNDC3B) em varreduras genômicas de pacientes com esfoliação (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas estes conferem um risco muito menor.

Em resumo, o glaucoma puro de gene único é incomum (talvez 3–5% dos casos em adultos no geral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), mas quando ocorre, frequentemente atinge jovens e pode ser grave. Conhecer esses genes ajuda em famílias raras ou casos na infância. A maioria dos casos de glaucoma hoje é poligênica.

Glaucoma como Doença Poligênica

Para a grande maioria dos pacientes, nenhum “gene do glaucoma” único explica a doença. Em vez disso, muitas variantes genéticas comuns adicionam um pouco de risco. Mais de 120 loci de suscetibilidade foram agora ligados ao glaucoma por grandes estudos de associação genômica ampla (genome-wide association studies) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cada locus frequentemente contém um ou mais genes envolvidos na estrutura ocular ou na saúde nervosa. Aqui estão os principais temas dessas descobertas:

Genes de Regulação da PIO: A pressão ocular elevada é o maior fator de risco modificável, então não é surpresa que muitas variantes de risco afetem o controle da pressão. Variantes em ou perto de TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2, e outros foram associadas a uma maior pressão intraocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, um GWAS descobriu que SNPs comuns nos genes GAS7 e TMCO1 estavam significativamente ligados aos níveis de PIO, e esses mesmos SNPs mostraram pequenas associações com glaucoma em análises combinadas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TMCO1 e GAS7 são ambos ativos na malha trabecular e na retina.) Variantes que determinam a espessura central da córnea (genes como COL5A1 e CYP1B1) também afetam indiretamente o risco, porque córneas mais finas subestimam a pressão e são um fator de risco separado. Em suma, os estudos genômicos amplos confirmaram que a biologia relacionada à pressão (produção e drenagem de água, complacência tecidual, etc.) é impulsionada por muitos genes.
Genes do Nervo Óptico e das Células Ganglionares da Retina: Outros loci influenciam a robustez do nervo óptico ou como as células ganglionares lidam com o estresse. Por exemplo, SIX6 e ATOH7 são genes de desenvolvimento importantes para a sobrevivência das células ganglionares da retina, e as variantes aqui afetam o risco de glaucoma. SNPs em genes relacionados à matriz extracelular da lâmina crivosa (onde as fibras nervosas saem do olho) também aparecem. Estudos também encontraram variantes em genes como CYP1B1 (novamente) e LAMB2 envolvidos em tecidos conjuntivos oculares, ou CKS1B envolvido na função neuronal. Os genes funcionais exatos ainda estão sendo elucidados, mas essencialmente estas variantes tornam o nervo óptico mais ou menos vulnerável a danos causados por pressão ou outros insultos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Vias Vasculares e Neurodegenerativas: Alguns loci de glaucoma se sobrepõem a genes conhecidos na regulação da pressão arterial ou na neurodegeneração. Por exemplo, variantes em PDE7B e FMNL2 (encontradas em estudos multiétnicos) afetam a função vascular e foram ligadas ao glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os loci CAV1/CAV2 estão envolvidos na função endotelial (revestimento dos vasos sanguíneos). Estas descobertas sugerem que o fluxo sanguíneo prejudicado, ou a saúde dos neurônios da retina interna, faz parte do quadro complexo do glaucoma.
Outros Genes Contribuintes: GWAS também implicaram genes que afetam o tamanho e a anatomia do olho (o que poderia predispor ao fechamento do ângulo) e o metabolismo (por exemplo, genes de manuseio do colesterol como ABCA1 que podem influenciar a saúde dos nervos). Frequentemente, cada variante tem um pequeno tamanho de efeito; somente quando muitos alelos de risco se acumulam eles criam um aumento significativo no risco da doença.

Em conjunto, a arquitetura genética do glaucoma adulto é complexa: algumas mutações raras de grande efeito podem causar doença grave precoce, mas centenas de pequenas variações comuns no genoma adicionam um sussurro de risco. Somente em conjunto (às vezes medido por uma pontuação de risco poligênico) elas se tornam aparentes.

Risco Genético e Etnia

O panorama genético do glaucoma parece bastante diferente em diferentes grupos étnicos. Alguns fatores de risco são específicos da ancestralidade:

Populações de Ascendência Europeia: Certas variantes do glaucoma são muito mais comuns em pessoas de ascendência europeia. Por exemplo, a mutação MYOC p.Gln368Ter mencionada acima é essencialmente vista apenas em europeus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Grandes coortes europeias também encontraram muitos loci (mais de 100) através de meta-análises (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por isso, uma pessoa de ascendência europeia com um forte histórico familiar é mais propensa a carregar um alelo de alto risco conhecido (como em MYOC ou CAV1/CAV2) do que alguém de outra ancestralidade.
Populações de Ascendência Africana: Indivíduos de ascendência da África Ocidental têm aproximadamente 3-4 vezes a prevalência de GPAA em comparação com europeus e asiáticos. As razões genéticas exatas ainda estão sob estudo. Alguns GWAS multiétnicos mostram que a heritabilidade geral do glaucoma é alta entre os grupos, mas muitas variantes de risco conhecidas identificadas em europeus não explicaram completamente o maior risco africano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos como a meta-análise GERA/UK Biobank descobriram que afro-americanos na coorte tinham uma prevalência de glaucoma muito maior (16,1%) do que brancos (7,4%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eles também mostraram que, dentro da ancestralidade afro-americana, uma maior proporção de ancestralidade genética africana (vs europeia) aumentava o risco de GPAA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Exatamente quais genes impulsionam isso é um grande foco de pesquisa – pode envolver algumas variantes que são comuns em pessoas de ascendência africana, mas raras em outros lugares. Atualmente, os painéis de testes genéticos baseados em grande parte em dados europeus são menos preditivos para pacientes negros.
Populações Asiáticas – Glaucoma Primário de Ângulo Fechado (GPAF): Asiáticos orientais (chineses, japoneses, etc.) têm taxas muito altas de glaucoma de ângulo fechado – uma forma muito diferente causada pela anatomia ocular estreita. Estudos genéticos em asiáticos identificaram loci completamente diferentes associados ao risco de fechamento de ângulo. O notável GWAS de Vithana et al. descobriu que PLEKHA7, COL11A1, e um locus próximo a PCMTD1/ST18 estavam ligados ao GPAF em asiáticos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estes genes influenciam a estrutura do segmento anterior e da íris. Assim, uma pessoa do Leste Asiático pode carregar alelos de risco que predispõem fortemente a ângulos estreitos, os quais são essencialmente ausentes em populações europeias. (Em contraste, os europeus são mais propensos à doença de ângulo aberto.) Grupos do Pacífico Ocidental e Sudeste Asiático mostram padrões semelhantes.
Genética da Esfoliação (PXF) Mundial: A pseudoesfoliação é muito comum na Escandinávia, Islândia e partes do Mediterrâneo, e também encontrada em negros e asiáticos, mas com diferentes alelos de “risco”*. Como observado, as variantes de risco de LOXL1 são quase universais em todas as etnias – quase todos obtêm uma cópia de risco (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – mas apenas alguns desenvolvem glaucoma de esfoliação. Isso sugere que ainda existem “segundos golpes” genéticos ou ambientais desconhecidos. Pesquisadores notaram que, embora o alelo de risco LOXL1 seja comum (frequentemente >80% em pessoas afetadas), sua penetrância varia. Por exemplo, em populações nórdicas, o haplótipo de risco LOXL1 é visto em ~80% dos pacientes com PXF, mas também em ~40% dos controles correspondentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em populações africanas e asiáticas, as versões de “risco” e “não risco” de LOXL1 na verdade se invertem – um exemplo claro de que LOXL1 sozinho não é suficiente para explicar quem desenvolve a doença. Em resumo, LOXL1 mostra que ter um alelo de risco é quase um dado, mas a doença ainda precisa de outros fatores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ferramentas e Pesquisas Genéticas Emergentes

A genética está a caminho da clínica para o glaucoma de várias maneiras:

Pontuações de Risco Poligênico (PRS): Uma PRS combina centenas ou milhares de variantes de baixo risco em uma única pontuação. Estudos recentes mostraram que indivíduos nos poucos percentis superiores de uma PRS de glaucoma podem ter um risco comparável ao de pessoas com uma única mutação de alto risco (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na prática, pesquisadores podem genotipar uma pessoa para SNPs conhecidos associados ao glaucoma e calcular um percentil de risco. APOGs e outros grupos demonstraram que uma PRS alta pode identificar pessoas assintomáticas que têm um risco de vida muito maior décadas antes que qualquer dano ocorra. Por exemplo, uma análise do biobanco do Reino Unido descobriu que pessoas no top 5% da PRS tinham várias vezes o risco de glaucoma daquelas na pontuação mediana (magnitude semelhante a ter um histórico familiar positivo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A cada ano mais variantes são descobertas, então a precisão da PRS está melhorando constantemente. Muito em breve, uma PRS bem validada (talvez combinada com a idade do paciente e medições oculares) poderia ser usada para sinalizar indivíduos de alto risco para rastreamento precoce, mesmo antes que qualquer glaucoma seja clinicamente evidente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Farmacogenômica: Por que alguns pacientes respondem bem a um determinado tratamento enquanto outros não? Estudos estão começando a responder a isso. Por exemplo, variantes genéticas no gene do receptor de prostaglandina F (PTGFR) e outras vias de fármacos foram ligadas ao quão bem a pressão ocular de um paciente diminuirá com o uso de colírios análogos de PG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uma revisão recente lista SNPs em genes como ABCB1 (um transportador de drogas), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) e o próprio PTGFR que se correlacionam com a eficácia dos colírios de prostaglandina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No futuro, poderemos testar o DNA de um paciente para prever qual medicamento para glaucoma funcionará melhor ou causará menos efeitos colaterais, avançando em direção a uma terapia personalizada.
Terapia Gênica e CRISPR: A pesquisa de bancada está explorando ativamente maneiras de corrigir ou compensar defeitos genéticos. Uma estratégia é entregar uma cópia saudável de um gene ou fator protetor através de vetores virais (como AAV) nos tecidos oculares. Por exemplo, estudos em animais introduziram genes que aumentam o fluxo de saída da malha trabecular ou codificam fatores de crescimento neuroprotetores. Outra estratégia é a edição genética baseada em CRISPR. Uma prova de conceito dramática veio de Jain et al. (PNAS, 2017), que usaram CRISPR/Cas9 em um modelo de camundongo de glaucoma MYOC. Ao cortar seletivamente o gene MYOC mutante na malha trabecular, eles aliviaram o estresse do retículo endoplasmático, diminuíram a pressão ocular e interromperam mais danos ao nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso mostrou que é tecnicamente possível editar genes de glaucoma em tecido ocular vivo. Outros laboratórios estão testando CRISPR em diferentes alvos de glaucoma e usando entrega viral. Embora os testes em humanos ainda estejam a anos de distância, esses avanços sugerem que um dia será possível “consertar” uma mutação de glaucoma antes mesmo que o paciente tenha dano nervoso. (No mínimo, essas abordagens podem inspirar novos medicamentos que imitem seus efeitos.)

Teste Genético e Aconselhamento Familiar

Dada toda essa complexidade, o que os pacientes hoje devem fazer sobre a genética? Aqui estão algumas diretrizes práticas:

Quando o teste genético é apropriado? Atualmente, o teste genético de rotina para glaucoma de início na idade adulta não é padrão, porque a maioria dos casos é poligênica e os testes atuais ainda não são preditivos. A rara exceção são crianças ou jovens adultos com glaucoma familiar claro. Oftalmologistas podem solicitar testes de gene único ou pequenos painéis para MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1, etc., se um paciente tiver glaucoma muito precoce ou doença congênita. Identificar uma mutação em tais casos pode informar o manejo e confirmar o diagnóstico (veja as diretrizes do Inquérito Nacional (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Para pacientes idosos típicos com GPAA, não há um teste genético específico para confirmar a doença – o diagnóstico ainda é clínico (exame ocular e dados). Algumas clínicas de genética especializadas podem oferecer painéis amplos de genes do glaucoma, mas estes são principalmente usados para pesquisa ou casos complexos.
Interpretando o histórico familiar: Se você tem um membro da família próximo com glaucoma, você deve informar seu oftalmologista. Você não precisa de teste genético; em vez disso, você deve iniciar o rastreamento de rotina mais cedo e com mais frequência. Por exemplo, uma criança com um pai que tem GPAA pode começar a consultar um oftalmologista aos 30 e poucos anos, em vez de esperar até os 50. Da mesma forma, irmãos de pacientes com glaucoma devem ser examinados regularmente. Tenha em mente que duas pessoas podem carregar a mesma mutação genética e ter resultados muito diferentes – uma pessoa pode desenvolver glaucoma leve de início tardio, enquanto outra desenvolve glaucoma grave precoce. A genética não é destino. Ainda assim, o conhecimento do histórico familiar é um dos melhores indicadores de risco que temos, então peque pelo excesso de cautela com os exames.
O que dizer aos seus filhos e irmãos: Informe-os de que o glaucoma pode ser hereditário, então eles precisam de exames oftalmológicos regulares. O glaucoma é sorrateiro e indolor nos estágios iniciais, então apenas um exame oftalmológico pode detectá-lo antes que a visão seja perdida. Não há necessidade de alarme, mas certifique-se de que os parentes saibam que devem fazer exames, talvez com seu primeiro exame de fundo de olho dilatado na idade adulta jovem, se houver um forte histórico familiar. Novamente, mesmo que um pai tenha glaucoma, isso não garante que um filho o terá – apenas aumenta as chances. Eles podem ser tranquilizados de que tratamentos modernos (colírios, lasers, cirurgia) podem proteger a visão se o glaucoma for detectado precocemente.
Limitações atuais: Tenha em mente que as previsões genéticas ainda são imperfeitas. Uma carta ou teste dizendo “você tem um gene de glaucoma” não significa que a cegueira imediata o aguarda – muitos portadores nunca desenvolvem a doença por causa da complexidade genética e fatores de estilo de vida. Inversamente, um teste negativo não descarta glaucoma futuro, porque o risco poligênico e o ambiente desempenham papéis enormes. Questões éticas incluem a privacidade dos dados genéticos e o impacto psicológico de conhecer o risco de uma doença incurável. Atualmente, o teste genético é geralmente feito em pesquisas ou centros especializados, e os resultados devem ser interpretados com um conselheiro ou especialista. Os pacientes não devem mudar a terapia ou parar os exames oftalmológicos unicamente com base nas descobertas genéticas atuais.
Olhando para o futuro – uso rotineiro da genética: Nos próximos 5 a 10 anos, esperamos que as ferramentas genéticas se tornem mais integradas. Calculadoras de PRS para risco de glaucoma podem ser validadas e oferecidas através de clínicas oftalmológicas ou até mesmo serviços genéticos diretos ao consumidor (como está acontecendo em doenças cardíacas). A terapia gênica para glaucoma provavelmente não será rotineira em menos de uma década, mas ensaios com CRISPR ou entrega de genes podem começar nos próximos anos para casos de alto risco. Por enquanto, o passo mais acionável é o rastreamento informado: use seu histórico familiar (e eventualmente, sua pontuação de risco poligênico) para guiar quando e com que frequência fazer exames.

Conclusão

Conclusão: A genética importa no glaucoma, mas não é destino. Se você tem um histórico familiar, você tem um risco maior e deve fazer exames regularmente. Não entre em pânico se um parente ou teste mostrar uma mutação – isso simplesmente significa que você e seu médico devem ser extra vigilantes no monitoramento da pressão ocular e da saúde do nervo óptico. Inversamente, mesmo sem uma mutação conhecida, você pode desenvolver glaucoma pelo efeito combinado de muitos genes de pequeno risco e do envelhecimento. Avanços em painéis genéticos, pontuações de risco e terapias estão no horizonte. Em breve, pode se tornar rotina usar a genética para o cuidado personalizado do glaucoma – identificando pessoas de alto risco antes que quaisquer células nervosas sejam perdidas e adaptando os tratamentos à sua composição genética. Enquanto isso, a melhor estratégia continua sendo a detecção precoce por meio de exames oftalmológicos regulares, especialmente para aqueles com qualquer histórico familiar de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).