Introdução

O glaucoma é uma doença ocular comum que danifica as células ganglionares da retina (CGRs) – as células nervosas que transportam sinais visuais do olho para o cérebro – levando à perda irreversível da visão. A maioria dos tratamentos foca na redução da pressão ocular (pressão intraocular ou PIO), o que de fato retarda o dano em muitos pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, uma grande parte dos pacientes com glaucoma perde a visão mesmo quando a sua PIO está normal ou bem controlada. Isso gerou grande interesse na neuroproteção independente da PIO – terapias que visam diretamente manter as CGRs vivas, atacando outros fatores de estresse. O dano a longo prazo das CGRs no glaucoma tem sido ligado não só à pressão, mas também ao fluxo sanguíneo deficiente, à excitação excessiva por substâncias químicas cerebrais (excitotoxicidade) e ao estresse oxidativo (moléculas que danificam as células) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Novos tratamentos em desenvolvimento estão se esforçando para proteger as CGRs através de várias estratégias: estabilização das mitocôndrias celulares (as “centrais elétricas” das CGRs), fornecimento de fatores neurotróficos (sinais de crescimento), redução da inflamação e acalmar as células imunes hiperativas (micróglia). Abaixo, revisamos os principais candidatos em estágio avançado nessas categorias, explicamos seus mecanismos e progresso em ensaios, e discutimos como os designs de ensaios modernos e biomarcadores podem finalmente render sucesso após decepções passadas.

Estabilizadores Mitocondriais

As CGRs têm necessidades energéticas muito altas. As mitocôndrias dentro das CGRs produzem ATP (energia), mas também podem gerar radicais livres prejudiciais. Medicamentos ou nutrientes que estabilizam as mitocôndrias e impulsionam o metabolismo saudável são um foco principal. Por exemplo, a nicotinamida (vitamina B3) é um precursor para NAD^+, um cofator que alimenta a produção de energia. Em modelos de glaucoma, a nicotinamida em alta dose protegeu grandemente as CGRs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso levou a um grande ensaio em humanos: começando em 2022, o estudo liderado pelo Reino Unido visa recrutar ~500 pacientes por 4 anos para testar se a nicotinamida retarda a perda de visão (www.ucl.ac.uk). Este ensaio também medirá a “potência” mitocondrial em células sanguíneas e outros biomarcadores (www.ucl.ac.uk). Pequenos ensaios iniciais de nicotinamida em alta dose já sugeriram que alguns pacientes tiveram melhora da visão (www.ucl.ac.uk). Apesar de sua promessa, a nicotinamida pode causar rubor ou náuseas em doses muito altas, então a segurança do ensaio está sendo monitorizada de perto. A Citicolina (CDP-colina) é outro potenciador mitocondrial. Ajuda a construir membranas celulares e suporta o metabolismo energético. Estudos clínicos (principalmente fora dos EUA) relatam que suplementos de citicolina (gotas orais ou pílulas) podem retardar a progressão do glaucoma ou melhorar a função visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, estudos de longo prazo mostraram que pacientes tratados tiveram menos perda de campo visual e melhor qualidade de vida, independentemente da PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A citicolina é bem tolerada, e as formas em colírio já estão registradas para glaucoma na Europa. (Ao contrário de falhas passadas, os especialistas esperam aprovações oficiais em mais países no futuro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Outras abordagens mitocondriais estão em estágios iniciais/pré-clínicos. Por exemplo, a terapia genética NDI1 (AAV-NDI1) impulsiona diretamente a respiração mitocondrial. Em camundongos com glaucoma, uma única injeção ocular mensal de AAV-NDI1 protegeu as CGRs e melhorou suas respostas elétricas (www.mdpi.com). Esta abordagem usa um vírus para entregar uma enzima potente derivada de levedura que atua nas mitocôndrias das CGRs. A empresa por trás disso (Vzarii Therapeutics) planeia avançar para ensaios em humanos, mas isso provavelmente levará vários anos. Enquanto isso, suplementos comuns como a coenzima Q10 (CoQ10) ou o piruvato também são considerados para eliminar radicais livres e apoiar as mitocôndrias. Estudos iniciais sugerem que eles podem ajudar a função das CGRs, mas ensaios clínicos definitivos ainda estão pendentes.

Suporte Neurotrófico

Fatores neurotróficos são proteínas de ocorrência natural que “alimentam” os neurônios e os mantêm vivos. No glaucoma, o transporte desses fatores do cérebro para o olho está comprometido. Entregar sinais neurotróficos diretamente ao olho é outra estratégia. Por exemplo, um colírio de fator de crescimento nervoso recombinante (rhNGF) foi testado. Em um recente ensaio de fase 1b, 60 pacientes com glaucoma receberam colírios de rhNGF em alta dose (ou placebo) por 8 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O objetivo principal foi a segurança e a tolerabilidade. A boa notícia: nenhum paciente teve eventos adversos graves devido aos colírios, e não houve picos de pressão ou alterações perigosas na visão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os efeitos colaterais foram leves (principalmente dor nos olhos ou na testa), e apenas cerca de 7% dos pacientes tratados interromperam o uso dos colírios devido ao desconforto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No lado da eficácia, os olhos tratados mostraram tendências leves e não significativas para melhores campos visuais e espessura da camada nervosa do que o placebo, mas nenhum benefício estatístico foi observado neste pequeno e curto ensaio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os autores observaram que estudos mais longos com mais pacientes serão necessários para revelar qualquer benefício claro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, esses resultados marcam um passo importante: um colírio de fator de crescimento foi seguro e sugeriu um efeito, preparando o terreno para um verdadeiro ensaio de neuroproteção.

Terapias genéticas também estão sendo estudadas para entregar sinais neurotróficos. Uma abordagem inovadora projetou uma versão permanentemente ativa do receptor de BDNF (TrkB) para contornar o baixo BDNF em olhos doentes (www.asgct.org) (www.asgct.org). Em camundongos, AAV intravítreo contendo este receptor modificado (F-iTrkB) ajudou a preservar as CGRs e até mesmo estimular algum recrescimento axonal (www.asgct.org). Essas terapias genéticas são muito experimentais e ainda estão em modelos animais, mas ilustram como a entrega de suporte neurotrófico diretamente dentro do olho poderia um dia auxiliar na sobrevivência das CGRs e na reparação nervosa. Outros fatores de crescimento como o CNTF (fator neurotrófico ciliar) foram testados: uma cápsula de células implantada que liberava CNTF mostrou segurança em ensaios iniciais, embora a eficácia especificamente no glaucoma ainda não tenha sido estabelecida (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Modulação Anti-inflamatória e Microglial

A inflamação crônica parece contribuir para o glaucoma. Em particular, as células imunes da retina (micróglia) podem tornar-se hiperativas e podar sinapses nas CGRs, acelerando a perda celular. Uma terapia líder nesta área é o ANX007, um fragmento de um anticorpo que tem como alvo a proteína do complemento C1q. C1q faz parte do sistema de “marcação” imune inato do corpo: normalmente marca sinapses fracas para serem removidas pela micróglia, mas no glaucoma o excesso de C1q é encontrado nas sinapses retinianas, e modelos experimentais mostram que a remoção genética do C1q protege as CGRs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O ANX007 é injetado no vítreo (dentro do olho) para bloquear a ação do C1q.

Um recente ensaio de Fase 1 testou o ANX007 em 26 pacientes com glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Injeções de dose única e doses repetidas (em dois níveis de dose) foram administradas. Os resultados foram encorajadores: não houve eventos adversos graves, e nenhum pico significativo na pressão ocular devido às injeções (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Importante, a análise mostrou que os níveis aquosos (fluido ocular) de C1q caíram para níveis indetectáveis dentro de 4 semanas após a injeção, indicando engajamento total do alvo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em resumo, o ANX007 foi bem tolerado e saturou eficazmente o seu alvo, apoiando estudos futuros. Um ensaio de Fase II está agora planejado para ver se injeções mensais de ANX007 podem retardar a progressão do glaucoma.

Outras abordagens anti-inflamatórias foram exploradas. Por exemplo, tratamentos anti-TNF amplos (como infliximab) foram testados em modelos de inflamação do nervo óptico, e medicamentos menores como a minociclina (um antibiótico que acalma a micróglia) mostraram resultados mistos em roedores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Até agora, nenhum inibidor potente da micróglia avançou muito em ensaios de glaucoma em humanos. No entanto, os inibidores do complemento são um exemplo concreto de tradução do conceito de micróglia em um medicamento.

Por Que Ensaios Passados Falharam – e O Que Está Mudando

Dada a necessidade urgente, vários ensaios neuroprotetores foram tentados décadas atrás – mais notavelmente com memantina e com brimonidina em alta dose – mas tiveram resultados negativos ou inconclusivos. A memantina, um medicamento para Alzheimer que bloqueia receptores NMDA hiperativos, mostrou grande promessa em testes animais. De fato, dois grandes ensaios de 4 anos recrutaram 2.298 pacientes com glaucoma para tomar pílulas de memantina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Decepcionantemente, o medicamento não retardou a perda de visão em comparação com o placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essas falhas esfriaram o entusiasmo pela neuroproteção por um tempo. Especialistas apontam várias razões: o glaucoma progride de forma lenta e variável, dificultando a detecção de pequenos benefícios em prazos de ensaios típicos. Além disso, as medidas de resultado utilizadas (campos visuais padrão e exames de disco óptico) podem ser ruidosas e podem não detectar neuroproteção sutil.

Os ensaios de hoje são mais sofisticados. Os investigadores estão usando múltiplos desfechos estruturais e funcionais além da pressão e dos campos visuais. Por exemplo, muitos estudos agora incluem a medição da espessura da camada de fibras nervosas da retina por OCT, eletrorretinogramas de padrão (PERG) ou respostas negativas fotópicas (testes elétricos da função das CGRs), e outros biomarcadores para detectar alterações precoces (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uma tecnologia emocionante é a DARC (Detecção de Células Retinianas em Apoptose): ela usa um marcador fluorescente (anexina A5) para visualizar CGRs morrendo em pacientes vivos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Embora ainda não esteja em uso rotineiro, ensaios estão explorando a DARC como um sinal precoce do efeito do medicamento. Em resumo, ao combinar imagem avançada e eletrofisiologia, novos ensaios esperam ver efeitos neuroprotetores mais cedo e em grupos menores de pacientes.

Prazos Realistas para Aprovação

Considerando o pipeline atual, a aprovação direta de um medicamento neuroprotetor independente da PIO até 2025 é improvável. Muitos candidatos estão apenas atingindo os estágios intermediários ou finais dos ensaios. Por exemplo, o ensaio de nicotinamida (vitamina B3) começou em 2022 e durará 4 anos (www.ucl.ac.uk), então os resultados não serão conhecidos até meados da década de 2020. Somente se esses resultados forem fortemente positivos, seguir-se-ão os processos regulatórios, provavelmente empurrando a aprovação para o final da década de 2020. Suplementos como citicolina e CoQ10 já são usados off-label por alguns, mas carecem de aprovação formal da FDA para glaucoma; seu registro generalizado na Europa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) sugere que os EUA podem adotá-los em futuras diretrizes. Terapias biológicas como NGF ou anticorpos do complemento enfrentam caminhos mais longos: os colírios de rhNGF precisarão de ensaios de Fase II/III maiores após os sinais positivos de segurança (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e o ANX007 deve provar que realmente retarda o glaucoma (Fase II) antes de uma possível revisão da FDA. Terapias genéticas (por exemplo, AAV-NDI1 ou F-iTrkB) provavelmente levarão uma década ou mais para serem testadas em humanos.

Em resumo, os pesquisadores estão cautelosamente otimistas. O pipeline agora visa múltiplas vias do glaucoma com designs de ensaios mais inteligentes e melhores imagens/biomarcadores. Se desfechos iniciais como o afinamento da OCT ou a função das CGRs melhorarem nos próximos ensaios, poderemos ver tratamentos neuroprotetores dedicados tornarem-se realidade. Até então, os pacientes devem continuar os tratamentos comprovados de redução da PIO, enquanto clínicos e pacientes podem discutir o uso off-label de suplementos seguros (como vitaminas B3 ou citicolina) caso a caso. O ritmo renovado de inovação oferece esperança de que, nos próximos 5 a 10 anos, novas terapias surgirão para proteger a visão além do controle da pressão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Conclusão: Proteger o nervo óptico no glaucoma sem alterar a pressão ocular tem sido há muito tempo um “santo graal” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O recente pipeline para glaucoma inclui abordagens promissoras – desde impulsionadores mitocondriais (vitamina B3, citicolina) a fatores de crescimento (colírios semelhantes ao NGF) e moduladores imunológicos (inibidores do complemento) – que visam apoiar diretamente a sobrevivência das CGRs. Ensaios iniciais enfatizam a segurança e os desfechos de biomarcadores, aprendendo com contratempos passados. Embora nenhuma cura independente da PIO esteja no horizonte imediato, a pesquisa persistente e o design inteligente de ensaios (com novas ferramentas de imagem) podem finalmente trazer tratamentos neuroprotetores aprovados pela FDA para a prática clínica dentro desta década.