Starzenie się, Starzenie komórkowe i Jaskra

Jaskra jest główną przyczyną ślepoty, a ryzyko jej wystąpienia wzrasta z wiekiem. W starzejących się oczach komórki mogą wejść w stan starzenia komórkowego – przestają się dzielić, ale pozostają żywe – i uwalniają szkodliwe sygnały zwane fenotypem wydzielniczym związanym ze starzeniem (SASP). Starzejące się komórki w oku mogą pogarszać chorobę. Na przykład, starzejące się komórki siatkówki beleczkowej (filtra w przedniej części oka) stają się sztywne i zablokowane, zwiększając ciśnienie w oku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W siatkówce i nerwie wzrokowym starzejące się komórki uwalniają cytokiny (takie jak IL-6, IL-8, IL-1β) i enzymy (MMPs), które powodują stan zapalny, przebudowę tkanek i śmierć komórek nerwowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Czynniki SASP zostały znalezione w ludzkich oczach dotkniętych jaskrą oraz w zwierzęcych modelach ciśnienia w oku, gdzie napędzają uszkodzenia komórek zwojowych siatkówki (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Celowanie w te komórki to nowy pomysł: ich usunięcie lub uciszenie może pomóc w ochronie nerwu wzrokowego.

Starzenie komórkowe w oku

Starzejące się komórki gromadzą się w kluczowych tkankach oka. W siatkówce beleczkowej (TM) starzenie komórkowe usztywnia siatkówkę i zwiększa opór dla odpływu płynu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To podnosi ciśnienie wewnątrzgałkowe, główny czynnik ryzyka jaskry. U ludzi z jaskrą zmierzono więcej starzejących się komórek TM (oznaczonych enzymami takimi jak SA-β-gal, lub białkami p16^INK4a i p21^CIP1) w porównaniu do oczu zdrowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wysoki poziom p16 i p21 w komórkach TM koreluje z jaskrą, a mniej komórek TM przeżywa do późnego wieku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

W głowie nerwu wzrokowego i siatkówce starzenie się i stres powodują, że komórki zwojowe siatkówki (RGC) i komórki wspierające (astrocyty, mikroglej) stają się starzejące się. Komórki te następnie wydzielają czynniki SASP – prozapalne cytokiny (IL-6, IL-1β, IL-8), chemokiny (CCL2, CXCL5) oraz metaloproteinazy macierzy – które zatruwają pobliskie neurony i propagują starzenie się na sąsiednie komórki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W mysich modelach wysokiego ciśnienia w oku oraz w ludzkiej tkance jaskrowej wykryto podwyższone poziomy IL-6, IL-1β, IL-8 i innych markerów SASP, związane z przewlekłym stanem zapalnym i śmiercią RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem starzenie się komórkowe i SASP przyczyniają się do dysfunkcji TM i uszkodzenia nerwu wzrokowego w jaskrze.

Kwercetyna i fizetyna jako senolityki

Leki senolityczne to środki, które zabijają starzejące się komórki, podczas gdy senomorfiki tłumią ich szkodliwe wydzieliny. Kwercetyna i fizetyna to naturalne flawonoidy o działaniu senolitycznym lub senomorficznym. Kwercetyna występuje w wielu owocach i warzywach i jest znana jako przeciwutleniacz. Badania pokazują, że kwercetyna może selektywnie eliminować starzejące się komórki i łagodzić SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Posiada również właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające w oku. W modelach stresu siatkówki kwercetyna zwiększa poziom enzymów ochronnych (takich jak Nrf2 i HO-1) i zmniejsza śmierć komórek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jako senolityk, kwercetyna tłumi NF-κB (kluczowy regulator SASP) i obniża wydzielanie IL-6 i innych cytokin ze starzejących się komórek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fizetyna, kuzynka kwercetyny, wyłania się jako potężny senolityk. W jednym z raportów fizetyna przewyższyła kwercetynę w zabijaniu starzejących się komórek w kulturach i u myszy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Leczenie fizetyną u starszych myszy zmniejszyło poziom p16^INK4a i innych markerów starzenia komórkowego w tkankach, poprawiło długość życia w zdrowiu i wydłużyło ogólne życie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fizetyna jest już stosowana jako suplement diety i wydaje się bezpieczna. Jej silne działanie senolityczne sugeruje, że może również usuwać starzejące się komórki oka. Zarówno kwercetyna, jak i fizetyna mają korzystny profil bezpieczeństwa u ludzi, co czyni je atrakcyjnymi do badań klinicznych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dowody przedkliniczne w jaskrze

W modelach jaskry usunięcie starzejących się komórek wykazało wyraźne korzyści. W mysim modelu ostrego nadciśnienia ocznego wiele RGC stało się starzejących się i aktywowało geny SASP po podniesieniu ciśnienia w oku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W tym badaniu naukowcy zastosowali genetyczną sztuczkę i lek senolityczny dazatynib do ablacjowania (zabicia) starzejących się RGC pozytywnych na p16^INK4a. Co godne uwagi, wczesne usunięcie tych komórek uratowało pozostałe RGC: leczone myszy znacznie lepiej zachowały swoje reakcje wzrokowe i liczbę RGC niż grupa kontrolna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, senoliza chroniła nerw wzrokowy przed postępującym uszkodzeniem.

Chociaż dazatynib był lekiem tam używanym, dowodzi to słuszności idei: jeśli starzejące się RGC i komórki glejowe są winowajcami, to ich ukierunkowanie powinno pomóc. Kwercetyna lub fizetyna mogą działać podobnie. Istnieją pewne dowody, że fizetyna w diecie poprawia funkcję oka u myszy z jaskrą genetyczną (szczep DBA/2J) poprzez zmniejszenie stanu zapalnego siatkówki i ratowanie neuronów (chociaż to odkrycie wymaga dalszego potwierdzenia).

Inne badanie analizowało nawet pacjentów, którzy przypadkowo byli narażeni na senolityki. W przeglądzie retrospektywnym pacjentów z jaskrą, którzy przyjmowali środki senolityczne (z powodu innych schorzeń), nie zaobserwowano żadnych szkód: pacjenci przyjmujący senolityki nie mieli gorszego wzroku, wyższego ciśnienia ani szybszej utraty pola widzenia niż dopasowane grupy kontrolne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W rzeczywistości sugeruje to, że senolityki nie uszkodziły oka i wspiera dalsze badania nad ich działaniem ochronnym.

Korzyści i ryzyka senolizy w oku

Potencjalne korzyści: Usunięcie starzejących się komórek z siatkówki beleczkowej i nerwu wzrokowego mogłoby zmniejszyć stan zapalny i dysfunkcję tkanek. W TM mogłoby przywrócić zdrowsze kanały odpływu i obniżyć ciśnienie w oku. W siatkówce/głowie nerwu mogłoby przerwać cykl uszkodzeń napędzanych przez SASP, zachowując RGC, które w przeciwnym razie uległyby śmierci. Senoliza mogłaby uzupełniać istniejące leczenie jaskry (obniżające ciśnienie) poprzez celowanie w komponent starzeniowy choroby.

Potencjalne ryzyka: Nerw wzrokowy to delikatna tkanka nerwowa. Teoretycznie, zabijanie komórek – nawet jeśli są to „zombie” komórki starzejące się – może mieć niezamierzone skutki. Na przykład, niektóre komórki wspierające mogą częściowo stać się starzejące się, aby ograniczyć uszkodzenia, a ich nagłe usunięcie mogłoby wywołać stan zapalny. Ponadto, ogólnoustrojowe leki senolityczne czasami wpływają na inne tkanki. Znany senolityk nawitoklaks może powodować małą liczbę płytek krwi, więc wybór leku i dawka muszą być ostrożne. Kwercetyna i fizetyna są ogólnie dobrze tolerowane, ale wysokie dawki lub długoterminowe skutki w oku nie zostały przetestowane. Każde badanie musi monitorować zapalenie siatkówki lub nerwu wzrokowego, krwawienie lub utratę funkcji. Jak dotąd, ograniczone dane (np. powyższy raport ludzki) nie wykazują oczywistej toksyczności ocznej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co jest zachęcające.

Projekt badania, biomarkery i monitorowanie

Aby przetestować senolityki w jaskrze lub starzeniu się oka, potrzebne jest starannie zaprojektowane badanie. Możliwy projekt: randomizowane badanie kontrolowane placebo u pacjentów z wczesną jaskrą lub nadciśnieniem ocznym. Senolityk (np. przerywane wysokie dawki fizetyny lub kwercetyny) byłby podawany doustnie lub w postaci tabletek do oczu (jeśli dostępne staną się preparaty do stosowania miejscowego).

Punkty końcowe: Kluczowe wyniki obejmowałyby standardowe miary jaskry – ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP), grubość warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL) w obrazowaniu OCT, testy pola widzenia oraz elektroretinogram wzbudzony wzorcem (PERG) lub wzrokowe potencjały wywołane (VEP) do oceny funkcji nerwu. Poprawa lub wolniejszy spadek w tych parametrach byłyby głównymi sygnałami neuroprotekcji.

Biomarkery: Po stronie laboratoryjnej śledzenie biomarkerów starzenia komórkowego pomogłoby wykazać zaangażowanie celu. Wiodącym markerem jest p16^INK4a. Ten inhibitor cyklu komórkowego jest zwiększony w starzejących się komórkach. W badaniu można by zmierzyć poziomy RNA lub białka p16^INK4a w próbkach zastępczych. Na przykład, limfocyty T krwi lub komórki skóry często odzwierciedlają starzenie się organizmu i mogą wykazywać spadek p16 po terapii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Specyficznie w oku, badacze mogliby analizować wycięte komórki TM (jeśli są usuwane podczas rutynowej operacji jaskry) pod kątem p16 lub SA-β-gal. Płyn łzowy lub ciecz wodnista mogłyby być badane pod kątem czynników SASP, takich jak IL-6, IL-8 i MMP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spadek tych cytokin po leczeniu sugerowałby zmniejszenie SASP. Seryjna angiografia optycznej koherentnej tomografii (OCT) mogłaby również wykazać zmiany w przepływie krwi lub macierzy zewnątrzkomórkowej w regionie TM.

Monitorowanie bezpieczeństwa: Uczestnicy podlegaliby regularnym badaniom wzroku z rozszerzonym dnem oka w celu sprawdzenia stanu zapalnego, zmian naczyniowych lub zmian pigmentacyjnych. Należy monitorować krążące markery zapalne (CRP, IL-6) i morfologię krwi (w przypadku niezamierzonych efektów, takich jak te obserwowane przy innych senolitykach). Jeśli stosowany jest preparat oczny, można by dodać miary takie jak grubość rogówki i liczba komórek śródbłonka. Badanie retrospektywne [Source 7] uspokoiło, że wzrok i IOP pozostały stabilne przy ekspozycji na senolityki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale badanie kliniczne wymagałoby bardziej intensywnego monitorowania.

Analizy śródokresowe powinny monitorować wszelkie spadki ostrości widzenia lub nowe objawy oczne. Ponieważ odnowa tkanki nerwowej jest powolna, badania mogą potrzebować wielu miesięcy, aby zaobserwować zmiany strukturalne, więc projekt mógłby obejmować początkową fazę pilotażową trwającą 6–12 miesięcy. Pozytywne wyniki mogłyby następnie doprowadzić do większych, dłuższych badań.

Wniosek

W poszukiwaniu nowych terapii jaskry i starzenia się nerwu wzrokowego, senolityki takie jak kwercetyna i fizetyna oferują nowe podejście. Poprzez celowanie w szkodliwe starzejące się komórki i ich czynniki SASP w siatkówce beleczkowej i głowie nerwu wzrokowego, związki te mogą zmniejszyć uszkodzenia związane z wiekiem. Badania przedkliniczne pokazują, że usunięcie starzejących się komórek chroni komórki zwojowe siatkówki i wzrok (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), a wczesne dane ludzkie sugerują, że senolityki nie szkodzą oku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aby przetestować tę ideę, potrzebne będą ostrożne badania kliniczne z punktami końcowymi dotyczącymi IOP i obrazowania nerwu, biomarkerami starzenia komórkowego (p16^INK4a i cytokiny SASP) oraz czujnym monitorowaniem bezpieczeństwa. Jeśli się powiedzie, senoliza mogłaby stać się potężnym uzupełnieniem naszego arsenału w walce z jaskrą i innymi neuropatiami wzrokowymi związanymi ze starzeniem.

TAGI: Senolityki, Jaskra, Kwercetyna, Fizetyna, Starzenie się nerwu wzrokowego, Siatkówka beleczkowa, SASP, p16^INK4a, Neuroprotekcja, Badania kliniczne.