Introduksjon

Glaukom er en vanlig øyesykdom som skader retinale ganglieceller (RGCs) – nervecellene som fører visuelle signaler fra øyet til hjernen – og som fører til irreversibelt synstap. De fleste behandlinger fokuserer på å senke øyetrykket (intraokulært trykk eller IOP), noe som faktisk bremser skader hos mange pasienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Imidlertid mister en stor andel glaukompasienter synet selv når deres IOP er normalt eller godt kontrollert. Dette har vekket stor interesse for IOP-uavhengig nevrobeskyttelse – terapier som direkte tar sikte på å holde RGCs i live ved å målrette andre stressfaktorer. Langvarig RGC-skade ved glaukom har ikke bare vært knyttet til trykk, men også til dårlig blodtilførsel, overdreven eksitasjon av hjernekjemikalier (eksitotoksisitet) og oksidativt stress (skadelige molekyler i celler) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nye behandlinger under utvikling prøver å beskytte RGCs gjennom flere strategier: stabilisering av cellemitokondrier (RGC-enes «kraftverk»), tilførsel av nevrotrofiske faktorer (vekstsignaler), demping av betennelse og beroligelse av overaktive immunceller (mikroglia). Nedenfor gjennomgår vi sentrale kandidater i sene faser innenfor disse kategoriene, forklarer deres mekanismer og fremdrift i studier, og diskuterer hvordan moderne studiedesign og biomarkører endelig kan føre til suksess etter tidligere skuffelser.

Mitokondrielle stabilisatorer

RGCs har svært høye energibehov. Mitokondrier i RGCs produserer ATP (energi), men kan også generere skadelige frie radikaler. Legemidler eller næringsstoffer som stabiliserer mitokondrier og fremmer sunn metabolisme er et hovedfokus. For eksempel er nikotinamid (vitamin B3) en forløper for NAD^+, en kofaktor som driver energiproduksjon. I glaukommodeller beskyttet høydose nikotinamid RGCs i stor grad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette førte til en stor menneskelig studie: fra 2022 har den UK-ledede studien som mål å inkludere ca. 500 pasienter over 4 år for å teste om nikotinamid forsinker synstap (www.ucl.ac.uk). Denne studien vil også måle mitokondriell «kraft» i blodceller og andre biomarkører (www.ucl.ac.uk). Tidlige små studier med høydose nikotinamid antydet allerede at noen pasienter fikk forbedret syn (www.ucl.ac.uk). Til tross for løftene kan nikotinamid forårsake rødme eller kvalme ved svært høye doser, så studiens sikkerhet overvåkes nøye. Citicolin (CDP-kolin) er en annen mitokondriell forsterker. Den bidrar til å bygge cellemembraner og støtter energimetabolismen. Kliniske studier (for det meste utenfor USA) rapporterer at citicolin-tilskudd (orale dråper eller piller) kan bremse glaukomprogresjon eller forbedre synsfunksjonen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Langtidsstudier har vist at behandlede pasienter hadde mindre synsfeltstap og bedre livskvalitet, uavhengig av IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citicolin tolereres godt, og øyedråpeformer er allerede registrert for glaukom i Europa. (I motsetning til tidligere feilslag forventer eksperter offisielle godkjenninger i flere land fremover (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Andre mitokondrielle tilnærminger er i tidlige/prekliniske stadier. For eksempel forsterker NDI1 genterapien (AAV-NDI1) direkte mitokondriell respirasjon. Hos glaukommus beskyttet en enkelt månedlig øyeinjeksjon av AAV-NDI1 RGCs og forbedret deres elektriske responser (www.mdpi.com). Denne tilnærmingen bruker et virus for å levere et kraftig gjær-avledet enzym som virker i RGC-mitokondrier. Selskapet bak (Vzarii Therapeutics) planlegger å gå videre til studier på mennesker, men dette er sannsynligvis flere år unna. I mellomtiden antas vanlige kosttilskudd som koenzym Q10 (CoQ10) eller pyruvat også å fjerne frie radikaler og støtte mitokondrier. Tidlige studier antyder at de kan hjelpe RGC-funksjonen, men definitive kliniske studier er fortsatt under behandling.

Nevrotrofisk støtte

Nevrotrofiske faktorer er naturlig forekommende proteiner som «mater» nevroner og holder dem i live. Ved glaukom er transporten av disse faktorene fra hjernen til øyet svekket. Å levere nevrotrofiske signaler direkte til øyet er en annen strategi. For eksempel er øyedråper med rekombinant nervevekstfaktor (rhNGF) testet. I en nylig fase 1b-studie fikk 60 glaukompasienter høydose rhNGF-dråper (eller placebo) i 8 uker (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hovedmålet var sikkerhet og toleranse. Den gode nyheten: ingen pasient hadde alvorlige bivirkninger fra dråpene, og det var ingen trykktopper eller farlige synsforandringer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bivirkningene var milde (for det meste øye- eller brynssmerter), og kun rundt 7 % av behandlede pasienter sluttet med dråpene på grunn av ubehag (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). På effektssiden viste behandlede øyne små, ikke-signifikante trender mot bedre synsfelt og nervelagtykkelse enn placebo, men ingen statistisk fordel ble sett i denne lille, korte studien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Forfatterne bemerket at lengre studier med flere pasienter vil være nødvendig for å avsløre en klar fordel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ikke desto mindre markerer disse resultatene et viktig skritt: en vekstfaktor-øyedråpe var trygg og antydet effekt, noe som legger grunnlaget for en ekte nevrobeskyttelsesstudie.

Genterapi studeres også for å levere nevrotrofiske signaler. En innovativ tilnærming konstruerte en permanent aktiv versjon av BDNF-reseptoren (TrkB) for å omgå lav BDNF i syke øyne (www.asgct.org) (www.asgct.org). Hos mus bidro intravitreal AAV som bar denne modifiserte reseptoren (F-iTrkB) til å bevare RGCs og til og med stimulere noe aksonregjernvekst (www.asgct.org). Disse genbehandlingene er svært eksperimentelle og fortsatt i dyremodeller, men de illustrerer hvordan levering av nevrotrofisk støtte direkte inne i øyet en dag kan bidra til RGC-overlevelse og nervegjenoppretting. Andre vekstfaktorer som CNTF (ciliary nevrotrofisk faktor) har blitt prøvd: en implantert cellekapsel som frigjør CNTF viste sikkerhet i tidlige studier, selv om effektiviteten spesifikt for glaukom ennå ikke er etablert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Antiinflammatorisk og mikrogliamodulering

Kronisk betennelse ser ut til å bidra til glaukom. Spesielt kan netthinnens immunceller (mikroglia) bli overaktive og beskjære synapser på RGCs, noe som akselererer celletap. En ledende terapi på dette området er ANX007, et fragment av et antistoff som retter seg mot komplementproteinet C1q. C1q er en del av kroppens medfødte immunforsvars «merking»-system: det markerer normalt svake synapser for å fjernes av mikroglia, men ved glaukom finnes overskudd av C1q på retinale synapser, og eksperimentelle modeller viser at genetisk fjerning av C1q beskytter RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 injiseres i glasslegemet (inne i øyet) for å blokkere C1q’s virkning.

En nylig fase 1-studie testet ANX007 hos 26 glaukompasienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Enkelt- og gjentatte doser (på to dosenivåer) ble gitt. Resultatene var oppmuntrende: det var ingen alvorlige bivirkninger, og ingen signifikant økning i øyetrykket på grunn av injeksjonene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viktigere er at analyser viste at nivåene av C1q i kammervannet (øyevæsken) falt til uoppdagelige nivåer innen 4 uker etter injeksjon, noe som indikerer full målbinding (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kort sagt ble ANX007 godt tolerert og mettet effektivt sitt mål, noe som støtter videre studier. En fase II-studie er nå planlagt for å se om månedlige injeksjoner av ANX007 kan bremse glaukomprogresjon.

Andre antiinflammatoriske tilnærminger har blitt utforsket. For eksempel ble brede anti-TNF-behandlinger (som infliximab) testet i modeller for synsnervebetennelse, og mindre legemidler som minocyklin (et antibiotikum som beroliger mikroglia) viste blandede resultater hos gnagere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Så langt har ingen kraftig mikrogliahemmer kommet langt i humane glaukomstudier. Imidlertid er komplementhemmerne et konkret eksempel på å oversette mikroglia-konseptet til et legemiddel.

Hvorfor tidligere studier mislyktes – og hva som endrer seg

Gitt det presserende behovet ble flere nevrobeskyttende studier forsøkt for flere tiår siden – spesielt med memantin og høydose brimonidin – men de hadde negative eller usikre resultater. Memantin, et Alzheimer-legemiddel som blokkerer overaktive NMDA-reseptorer, viste stort potensial i dyreforsøk. Faktisk inkluderte to massive 4-årige studier 2 298 glaukompasienter på memantin-piller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Skuffende nok bremset ikke legemiddelet synstap sammenlignet med placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse feilslagene dempet entusiasmen for nevrobeskyttelse en stund. Eksperter nevner flere grunner: glaukom utvikler seg sakte og variabelt, noe som gjør det vanskelig å oppdage små fordeler innenfor typiske studietidsrammer. Dessuten kan utfallsmålene som ble brukt (standard synsfelt og diskusundersøkelser) være støyende og kan overse subtil nevrobeskyttelse.

Dagens studier er mer sofistikerte. Forskere bruker flere strukturelle og funksjonelle endepunkter utover bare trykk og synsfelt. For eksempel inkluderer mange studier nå OCT-måling av tykkelsen på retinale nervefibre, mønsterelektroretinogrammer (PERG) eller fotopiske negative responser (elektriske tester av RGC-funksjon), og andre biomarkører for å fange opp tidlige endringer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En spennende teknologi er DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells): den bruker en fluorescerende markør (anneksin A5) for å avbilde døende RGCs hos levende pasienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selv om det ennå ikke er i rutinemessig bruk, utforsker studier DARC som et tidlig signal på legemiddeleffekt. Kort sagt, ved å kombinere avansert bildebehandling og elektrofysiologi, håper nye studier å se nevrobeskyttende effekter raskere og i mindre pasientgrupper.

Realistiske tidslinjer for godkjenning

Gitt den nåværende utviklingslinjen er en direkte godkjenning av et IOP-uavhengig nevrobeskyttende legemiddel innen 2025 usannsynlig. Mange kandidater er bare i ferd med å nå midtre eller sene studiefaser. For eksempel startet nikotinamid (vitamin B3)-studien i 2022 og vil vare i 4 år (www.ucl.ac.uk), så resultatene vil ikke være kjent før midten av 2020-tallet. Kun hvis disse resultatene er sterkt positive vil regulatoriske søknader følge, noe som sannsynligvis vil skyve godkjenning inn i slutten av 2020-tallet. Kosttilskudd som citicolin og CoQ10 brukes allerede «off-label» av noen, men de mangler formell FDA-godkjenning for glaukom; deres utbredte registrering i Europa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) antyder at USA kan komme til å vedta dem i fremtidige retningslinjer. Biologiske terapier som NGF eller komplementantistoffer står overfor lengre veier: rhNGF-øyedråper vil trenge større fase II/III-studier etter de positive sikkerhetssignalene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), og ANX007 må bevise at det faktisk bremser glaukom (fase II) før en mulig FDA-gjennomgang. Genterapi (f.eks. AAV-NDI1 eller F-iTrkB) vil sannsynligvis ta et tiår eller mer å testes på mennesker.

Oppsummert er forskere forsiktig optimistiske. Utviklingslinjen retter seg nå mot flere glaukomveier med smartere studiedesign og bedre bildebehandling/biomarkører. Hvis tidlige endepunkter som OCT-tynning eller RGC-funksjon forbedres i kommende studier, kan vi se at dedikerte nevrobeskyttende behandlinger blir virkelighet. Inntil da bør pasienter fortsette med dokumenterte IOP-senkende behandlinger, mens klinikere og pasienter kan diskutere «off-label» bruk av trygge kosttilskudd (som B3-vitaminer eller citicolin) fra sak til sak. Det fornyede innovasjonstempoet gir håp om at nye terapier vil dukke opp i løpet av de neste 5–10 årene for å bevare synet utover trykkregulering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Konklusjon: Å beskytte synsnerven ved glaukom uten å endre øyetrykket har lenge vært en «hellig gral» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Den nylige utviklingslinjen for glaukom inkluderer lovende tilnærminger – fra mitokondrielle boostere (vitamin B3, citicolin) til vekstfaktorer (NGF-lignende dråper) til immunmodulatorer (komplementhemmere) – som har som mål å direkte støtte RGC-overlevelse. Tidlige studier legger vekt på sikkerhet og biomarkør-endepunkter, og lærer av tidligere tilbakeslag. Selv om ingen IOP-uavhengig kur er rett rundt hjørnet, kan vedvarende forskning og smart studiedesign (med nye bildebehandlingsverktøy) endelig bringe FDA-godkjente nevrobeskyttende behandlinger inn i klinisk praksis innen dette tiåret.