Introduksjon

Glaukom – en ledende årsak til irreversibel blindhet – er primært drevet av forhøyet intraokulært trykk (IOP) i øyet. Senking av IOP forsinker eller forhindrer optisk nerveskade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De siste årene har interessen for naturlige kosttilskudd for øyehelse økt. Mirtogenol er et slikt kosttilskudd, en kombinasjon av blåbærekstrakt (rik på antocyaniner) og fransk maritim furubarkekstrakt (Pycnogenol). Det markedsføres for å forbedre sirkulasjonen og senke IOP. Vi gjennomgår kritisk den kliniske evidensen for Mirtogenol og dets komponenter (blåbærantocyaniner og Pycnogenol) for å redusere IOP og forbedre okulær blodstrøm. Vi undersøker studiedesign, resultater (effektstørrelser) og mekanismer (f.eks. blodkarfunksjon, nitrogenoksid) – samt forfatterinteresser, reproduserbarhet, sikkerhet og praktisk kostnadseffektivitet.

Hva er Mirtogenol?

Mirtogenol® er en proprietær kosttilskuddsblanding som inneholder to hovedingredienser: Mirtoselect®, et standardisert blåbærfruktekstrakt (Vaccinium myrtillus) med ~36 % antocyaniner, og Pycnogenol®, et fransk maritimt furubarkekstrakt rikt på procyanidiner (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Typiske “Mirtogenol”-doser i kliniske studier er omtrent 80 mg blåbær + 40 mg furubark tatt to ganger daglig (totalt ~240 mg daglig) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), selv om noen studier brukte lavere dosering (f.eks. 90 mg/40 mg én gang daglig (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Blåbærantocyaniner antas å styrke kapillærer og forbedre mikrosirkulasjonen, mens Pycnogenol har kjente antioksidant- og vaskulære effekter. Begge ingrediensene har blitt brukt individuelt for diabetisk retinopati og sirkulasjonsforstyrrelser. Mirtogenol selges reseptfritt (ikke regulert som et legemiddel) for øyehelse og for å senke “okulær hypertensjon”, men dets kliniske nytte må granskes nøye.

Kliniske studier: IOP og blodstrøm

Flere små kliniske studier har testet Mirtogenols effekter på IOP og øye blodstrøm. Nøkkelstudier inkluderer Steigerwalt et al. (2008, 2010), Gizzi et al. (2017) og Manabe et al. (2020). På tvers av studiene var utvalgsstørrelsene relativt beskjedne (titalls pasienter), og studiekvaliteten varierte (ofte åpen etikett eller registerbasert i stedet for placebokontrollert). Resultatene indikerer generelt en viss IOP-reduksjon og forbedret okulær sirkulasjon, men med forbehold.

• Steigerwalt et al. 2008 (Mol Vis) var en seks måneders åpen etikett-studie med 38 friske voksne med okulær hypertensjon (IOP 22–26 mmHg). Tjue forsøkspersoner tok Mirtogenol (80 mg Pycnogenol + 160 mg blåbær per dag) og 18 var ubehandlede kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Etter 3 måneder sank gjennomsnittlig IOP i Mirtogenol-gruppen fra omtrent 25,2 til 22,0 mmHg – en reduksjon på ~3,2 mmHg (≈13 %) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Derimot endret trykket seg svært lite hos ubehandlede kontroller. Nitten av 20 behandlede pasienter hadde senket IOP etter 3 måneder, sammenlignet med bare 1 av 18 kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Farge-Doppler-avbildning viste signifikante økninger i blodstrøm (både systoliske og diastoliske hastigheter) i viktige øye-arterier etter 3–6 måneder med Mirtogenol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ingen bivirkninger ble rapportert. Denne studien antyder at Mirtogenol beskjedent kan redusere forhøyet IOP og forbedre okulær perfusjon over noen måneder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Steigerwalt et al. 2010 (Clin Ophthalmol) var en randomisert studie med 79 pasienter med svært høy okulær hypertensjon (baseline IOP ≈37–38 mmHg, ingen glaukom). Pasienter ble tilfeldig fordelt til tre grupper: Mirtogenol alene (én tablett daglig, inneholdende 40 mg furu + 80 mg blåbær), latanoprost øyedråper alene, eller begge deler kombinert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Etter 16–24 uker viste alle gruppene store IOP-fall. Mirtogenol alene reduserte gjennomsnittlig IOP fra ~38,1 til 29,0 mmHg etter 16 uker (et fall på ~9 mmHg) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Til sammenligning reduserte latanoprost alene IOP fra 37,7 til 27,2 mmHg innen 4 uker (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kombinasjonen av Mirtogenol + latanoprost senket IOP mest: til 23,0 mmHg etter 24 uker (versus 27,2 mmHg med latanoprost alene) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord ga tillegg av Mirtogenol noen ekstra mmHg forbedring. Alle grupper forbedret okulær blodstrøm over tid, men kombinasjonsterapi viste høyere diastolisk strømning etter 12+ uker (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Forfatterne konkluderte med at Mirtogenol virket “nesten like effektivt” som latanoprost på IOP (selv om det tok lengre tid: måneder vs. uker) og at kombinert terapi var mest effektiv (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Det var ingen alvorlige bivirkninger utover de som latanoprost forårsaker (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette antyder en potensielt additiv effekt, men igjen i en liten studie (23–29 pasienter per arm) med ublindet design.

• Gizzi et al. 2017 (Europe Rev Med Pharmacol Sci; sitert i anmeldelser) rapporterte en 12-ukers registerstudie med 88 pasienter med okulær hypertensjon. Tre grupper ble sammenlignet: (a) latanoprost + Mirtogenol, (b) latanoprost alene, (c) dorzolamid/timolol + Mirtogenol. Alle grupper hadde signifikante IOP-reduksjoner og forbedret retinal mikrosirkulasjon over 12 uker, med latanoprost+Mirtogenol-gruppen som viste en litt større effekt på IOP og blodstrøm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel viste pasienter som fikk kosttilskudd bedre perfusjon i Zinn-Hallers sirkel (synsnerve-sirkulasjon) enn de som kun brukte latanoprost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiens abstrakt bemerker at markører for oksidativt stress bare forbedret seg i de supplerte gruppene, ikke hos pasienter som kun brukte øyedråper (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Imidlertid er fulle data ikke lett tilgjengelige (publisert som en kort rapport) og studien var ikke placebokontrollert. Det forsterker det tidligere funnet: Mirtogenol som tillegg kan marginalt forbedre IOP-senking og okulær blodstrøm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Manabe et al. 2020 (J Clin Biochem Nutr) testet tilskudd av fransk furubark (40 mg) og blåbær (90 mg) én gang daglig hos 18 japanske pasienter (29 øyne) med primært åpenvinkelglaukom som allerede brukte 1–3 medisiner (baseline IOP ≥15 mmHg). Over 4 uker falt gjennomsnittlig kontor-IOP fra 17,2 til 15,7 mmHg (en reduksjon på 8,7 %, p=0.0046) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hjemmemålinger viste også et fall på 5,7 % i morgen-IOP (p=0.029). Omtrent halvparten av pasientene var “ikke-responderer” uten endring i IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ingen signifikante endringer skjedde i systemiske oksidativt stress-tester (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Denne lille åpen etikett-studien (kort varighet, ingen kontrollgruppe) antyder at selv et moderat dosert blåbær+furu-tilskudd kan senke IOP beskjedent (~1–2 mmHg) hos medikamentiserte glaukompasienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Annen evidens for komponenter: Rene blåbær- eller Pycnogenol-formuleringer har også blitt studert. For eksempel reduserte solbærantocyaniner (ligner blåbær) 50 mg/dag i en dobbeltblind studie gjennomsnittlig IOP med ~1–2 mmHg over 2–4 uker hos friske forsøkspersoner, signifikant mer enn placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Over 2 år hos glaukompasienter hadde de som brukte solbærantocyaniner bedre bevarte synsfelt og økt blodstrøm til synsnervehodet, sammenlignet med ikke-supplerte pasienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Omvendt viste en liten japansk studie som la til blåbær+ginkgo-ekstrakter forbedret synsfunksjon ved normaltrykksglaukom, men endret ikke IOP signifikant (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Det er lite direkte data om Pycnogenol alene for IOP, men dets kjente vaskulære effekter (se nedenfor) underbygger kombinasjonsrasjonalet.

Effektstørrelser: Samlet sett var de rapporterte IOP-fallene med Mirtogenol moderate: omtrent 3 mmHg (13 %) i en studie fra 2008 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), og 9–14 mmHg (20–30 %) i studier med pasienter med svært høy IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prosentvise reduksjoner ligner typiske glaukomøyedråper, men Mirtogenols effekter tok vanligvis lengre tid (flere måneder) enn legemidler som latanoprost. Viktigere er det at de fleste studier manglet en placebogruppe, og pasientantallene var små. Man bør tolke effektstørrelsene med forsiktighet, da omfanget kan være overdrevet i åpen etikett-innstillinger.

Foreslåtte mekanismer

Hvordan kan Mirtogenol påvirke øyetrykk eller -strøm? Komponentenes biologiske handlinger gir ledetråder:

• Endotelfunksjon og nitrogenoksid: Vaskulær dysfunksjon (innsnevrede kapillærer) kan bidra til glaukom. Pycnogenol er kjent for å forbedre endotelfunksjonen og øke produksjonen av nitrogenoksid (NO) i blodårene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel viser menneskelige studier at daglig Pycnogenol kan forsterke endotelavhengig vasodilatasjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Økt NO forårsaker blodkarsavslapning og kan forbedre blodtilførselen i synsnerven. Å generere mer NO kan også redusere motstanden i trabekkelverket (utstrømningskanaler), selv om direkte bevis mangler. I Mirtogenol-studiene antyder forbedret okulær arteriell strømning bedre mikrovaskulær perfusjon over tid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Ciliær kapillærpermeabilitet: Ciliærlegemet i øyet produserer kammervann. Blåbærantocyaniner (Mirtoselect) ble i dyremodeller vist å redusere hyperpermeabiliteten til ciliære kapillærer – dvs. de “strammer” blod-vann-barrieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord forhindret blåbærekstrakt lekkasje av fargestoff inn i øyevæsken etter kirurgisk inngrep. Hvis menneskelig ciliær kapillærpermeabilitet senkes, kan det redusere mengden kammervann som kommer inn i øyet, og dermed senke IOP. Dette er en hypotetisk grunn til at Mirtogenol kan redusere væskedannelse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Antioksidant og antiinflammatoriske effekter: Både blåbærantocyaniner og Pycnogenol er kraftige antioksidanter. Oksidativt stress og betennelse er involvert i dysfunksjon av trabekkelverket og skade på synsnerven. Ved å fjerne frie radikaler og hemme inflammatoriske mediatorer, kan Mirtogenol beskytte okulære celler. I en studie reduserte Mirtogenol-tilskudd systemiske oksidativt stress-markører sammenlignet med kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette kan beskytte synsnerven eller forbedre den generelle okulære sirkulasjonen indirekte.

• Additiv/“synergistisk” virkning: De kliniske studiene med tilsatte glaukomlegemidler antyder komplementære mekanismer. Prostaglandinanalogdråper (som latanoprost) øker primært utstrømningen av væske. Mirtogenol kan primært virke ved å redusere væskeproduksjonen (via ciliære kapillæreffekter) og forbedre blodstrømmen (via NO). Sammen gir de bedre resultater enn noen av dem alene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oppsummert antas Mirtogenol å virke ved å forbedre endotelfunksjon (vaskulær funksjon), øke nitrogenoksid, redusere kapillærlekkasje og gi antioksidantbeskyttelse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Imidlertid kommer disse mekanismene stort sett fra dyrestudier eller indirekte studier; direkte bevis i øyet er begrenset. Noe evidens (f.eks. økt retinal arteriestrøm) er i samsvar med forbedret sirkulasjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Studiedesign og kvalitet

De fleste Mirtogenol-studiene var små og åpen etikett. Deres design hadde ofte sentrale begrensninger:

• Kontroller: 2008 Mol Vis-studien brukte en ubehandlet kontrollgruppe i stedet for en placebopille (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 2010-studien var randomisert, men ikke placebomaskert. Den observasjonsbaserte studien fra 2017 hadde ingen randomisering eller blinding. Bare de ovennevnte solbærantocyaninstudiene var tydelig dobbeltblinde, placebokontrollerte. Uten placebokontroller kan pasientenes forventninger påvirke resultatene (placeboeffekten kan senke IOP litt).

• Utvalgsstørrelse: Disse studiene hadde titalls forsøkspersoner (f.eks. 20 behandlede vs 18 kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 79 totalt i 2010 RCT). Selv om disse størrelsene kan oppdage store endringer, kan mindre fordeler bli oversett eller overvurdert. Japan-studien fra 2020 hadde bare 18 forsøkspersoner (29 øyne) og 4 ukers varighet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – i praksis en liten pilotstudie.

• Varighet: De fleste studiene varte 3–6 måneder; en varte bare 4 uker (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukom er en kronisk sykdom, så ideelt sett er det behov for langvarige studier. Det er ikke kjent om Mirtogenols fordeler vedvarer eller krever kontinuerlig bruk.

• Utfall: Alle studier målte IOP med standard tonometri (Goldmann-apparat) og ofte gjentatte målinger for å redusere variabilitet. Mange målte også okulær blodstrøm via Doppler-avbildning. Rapporterte p-verdier viser at de fleste IOP-endringene var statistisk signifikante (p<0.05) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uten uavhengig replikering kan imidlertid statistisk signifikans være misvisende.

Gitt disse problemene er kvaliteten på evidensen lav til moderat etter medisinske standarder. Ingen av studiene kvalifiserer som en storstilt, dobbeltblind, placebokontrollert studie – gullstandarden. Derfor bør funnene betraktes som foreløpige.

Interessekonflikter og reproduserbarhet

Mange av Mirtogenol-studiene involverer forfattere tilknyttet kosttilskuddets produsenter. For eksempel er kombinasjonen Mirtogenol et registrert varemerke for Indena (Italia) og Horphag Research (UK) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – selskaper som produserer blåbær- og furuekstrakter. Nøkkel-forfattere på Steigerwalt-artiklene fra 2008 og 2010 er Indena-forskere eller Horphag-tilknyttede (Paolo Morazzoni og Ezio Bombardelli er for eksempel Indena-medgründere). Disse studiene erklærte ikke tydelig interessekonflikter, noe som vekker bekymring for skjevhet. I den japanske studien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) oppga tre forfattere tilknytning til Santen Pharmaceutical (som markedsfører et relatert kosttilskudd); to var ansatte i selskapet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Derimot er uavhengig bekreftelse av resultatene begrenset. Bortsett fra Indena/Horphag-tilknyttede team og en bemerkelsesverdig asiatisk forskningsgruppe, er fagfellevurderte uavhengige studier sjeldne. Så vidt vi vet, har ingen store multisenter-RCT-er replikert funnene. Det finnes ingen publiserte negative studier. De positive resultatene, ofte fra en enkelt forskningsgruppe, kan reflektere publiseringsskjevhet eller selektiv rapportering. En nylig gjennomgang av urter mot glaukom bemerker at alle Mirtogenol-studier viser fordeler, men den etterlyser også ytterligere studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oppsummert, selv om de rapporterte effektene er lovende, er de basert på noen få små, selskaps-tilknyttede studier. Denne situasjonen krever forsiktighet med hensyn til reproduserbarhet.

Sikkerhetsprofil

På tvers av publiserte studier ble Mirtogenol godt tolerert. Steigerwalt et al. rapporterte ingen bivirkninger eller frafall i sin 6-måneders studie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 2010-studien bemerket også “ingen alvorlige bivirkninger”, kun de typiske latanoprost-effektene (for øyedråpegruppene) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I kosttilskuddsregisteret fra 2017 var “alle behandlinger godt tolerert [med] ingen bivirkninger” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Den japanske 4-ukers studien bemerket ingen problemer med blåbær/furu-tilskuddet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Disse funnene er ikke overraskende, da både blåbærekstrakter og Pycnogenol har en lang historie med bruk. Rapporterte vanlige bivirkninger av Pycnogenol (fra andre sammenhenger) inkluderer mild mage-tarm-ubehag eller hodepine, men disse ble ikke observert i øyetrykkstudiene. Fordi reguleringstilsynet med kosttilskudd er begrenset, er presise sikkerhetsdata knappe, men ingen varsellamper har dukket opp fra de små studiene. Viktigere er det at ingen øyedråper eller medisiner ble erstattet – Mirtogenol ble lagt til. Derfor har eventuelle sikkerhetsproblemer kun å gjøre med selve kosttilskuddet.

Imidlertid er forsiktighet fornuftig: gravide eller ammende kvinner ble ekskludert fra alle studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), og produktetiketter fraråder ofte bruk under graviditet. Pycnogenol kan påvirke blodkoaguleringen litt og kan interagere med antikoagulerende legemidler. Enhver som bruker medisiner eller har kronisk sykdom bør konsultere en lege før de legger til kosttilskudd. Totalt sett virker imidlertid sikkerhetsprofilen i øyerelaterte studier gunstig.

Klinisk relevans og kostnadseffektivitet

Det kritiske spørsmålet er om Mirtogenols beskjedne fordeler rettferdiggjør bruken i praksis. Den tilgjengelige evidensen antyder bare en liten til moderat effekt på IOP (i størrelsesorden noen få mmHg reduksjon) over måneder, oppnådd i forskningsmiljøer med motiverte pasienter. Dette er ikke trivielt, men det er langt fra en kur. Konvensjonelle glaukomlegemidler (øyedråper, laser, kirurgi) forblir langt mer potente og godt dokumenterte for å senke IOP. Mirtogenol er ikke en erstatning for reseptbelagt behandling når det er nødvendig.

Som et tillegg – for eksempel for noen med mild okulær hypertensjon eller som ekstra støtte – kan Mirtogenol vurderes. Den japanske studien viste en ytterligere 8–9 % IOP-reduksjon selv hos pasienter som allerede brukte dråper (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lignende andre tilleggsstrategier. Hvis fremtidige studier bekrefter synergi (som 2010-studien og registeret antydet), kan Mirtogenol ha en rolle sammen med medisiner. Men dette er spekulativt inntil større studier i kommersielle populasjoner er utført. American Academy of Ophthalmology oppfører ikke noe kosttilskudd som standard glaukombehandling; Mirtogenol er ikke en del av noen behandlingsretningslinjer.

Kostnad er også en faktor. Mirtogenol selges som et kosttilskudd, for egen regning. I USA koster en 30-dagers forsyning av Life Extensions “Eye Pressure Support with Mirtogenol” omtrent $30 med rabatt (www.lifeextension.asia). Mange tar to tabletter per dag, noe som ville doble kostnaden (omtrent $720 per år). Forsikring dekker ikke kosttilskudd. Til sammenligning kan en generisk timolol-øyedråpe koste under $5–10 per måned. For en slik pris ville man forvente en klar fordel; men for Mirtogenol er effekten grenseverdig. En kostnadseffektivitetsanalyse spesifikt for Mirtogenol er ikke utført. Basert på nåværende data må enhver potensiell reduksjon i glaukomrisiko veies opp mot den betydelige kostnaden ved langvarig tilskudd.

Konklusjon

Oppsummert har Mirtogenol (blåbær+Pycnogenol) vist en viss evne til å senke forhøyet øyetrykk og forbedre okulær blodstrøm i små studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Foreslåtte mekanismer (bedre blodkarfunksjon, mer nitrogenoksid, mindre kapillærlekkasje) er biologisk plausible (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viktigere er det at tilskuddet virker trygt på kort sikt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Imidlertid gjelder viktige forbehold. Studiene til dags dato er få, små og ofte knyttet til kosttilskuddets produsenter. Ingen er store, placebokontrollerte studier. Effektstørrelsene, selv om de er statistisk signifikante i disse studiene, er moderate og kommer fra ikke-uavhengig forskning. Det er fortsatt uklart om de observerte IOP-reduksjonene vil vedvare på lang sikt eller føre til mindre glaukomprogresjon. Tilskuddet er dyrt og dekkes ikke av forsikring.

Konklusjon: Mirtogenol kan tilby en liten tilleggsfordel i å senke øyetrykket og forbedre okulær sirkulasjon, men nåværende evidens er ikke robust nok til å anbefale det som primær terapi. Pasienter interessert i kosttilskudd bør diskutere dette med sin øyelege. Tradisjonelle glaukombehandlinger (dråper, lasere, kirurgi) har langt sterkere evidens. Hvis Mirtogenol prøves, bør det være i tillegg til – ikke i stedet for – dokumenterte behandlinger. Mer rigorøse, uavhengige kliniske studier er nødvendige for å bekrefte dets effekter og verdi i øyetrykkshåndtering.