Introduksjon

Glaukom er en øyesykdom som skader synsnerven, og forårsaker tap av sidesyn. Når skaden først har oppstått, kan konvensjonelle behandlinger (som å senke øyetrykket) ikke gjenopprette det tapte synet. Forskere har derfor undersøkt om ikke-invasiv hjernestimulering kan bidra til å forbedre gjenværende syn. To vanlige metoder er transkraniell likestrømsstimulering (tDCS) og transkraniell magnetisk stimulering (TMS), som påfører svake elektriske eller magnetiske pulser til hodebunnen for å modulere hjernens aktivitet. Små studier har testet slike teknikker på glaukompasienter for å se om visuell prosessering (kontrastfølsomhet, synsfeltdefekter osv.) kan forbedres. Vi gjennomgår disse pilot- og kontrollerte studiene, og noterer hvor elektroder eller spoler ble plassert, stimuleringsinnstillingene, de målte synsforbedringene, og hvor lenge disse forbedringene varte. Vi diskuterer også mulige mekanismer (som å øke hjernens plastisitet eller redusere nevral «støy») og viktigheten av gode placebokontrollerte studiedesign (siden øvelses- eller placeboeffekter kan etterligne forbedring).

Hjernestimuleringsteknikker

tDCS bruker en mild, konstant elektrisk strøm som påføres via elektroder på hodebunnen. Avhengig av polaritet kan det øke (anodal) eller redusere (katodal) kortikal eksitabilitet. Vanligvis plasseres én elektrode over det målrettede hjerneområdet (ofte den okkcipitale synsbarken), og den andre elektroden (referanse) plasseres et annet sted (f.eks. kinnet eller pannen). Behandlingsøktene varer ofte 10–20 minutter ved 1–2 mA. TMS bruker korte magnetiske pulser gjennom en spole for å indusere elektriske strømmer i den underliggende cortex. Begge metodene har blitt brukt for mange hjernesykdommer; for synet er målet å «styrke» gjenværende synsfunksjon ved å aktivere plastisitet i synsbanene.

tDCS ved Glaukom

I glaukomstudier har forskere generelt rettet seg mot synsbarken (okkcipitalnippen). En nylig randomisert studie lot pasienter motta én økt med anodal tDCS (a-tDCS) ved 2 mA i 20 minutter. Anoden ble plassert ved Oz (midtre bakhode) og katoden på kinnet. Denne enkeltøkten forbedret synsfeltets deteksjonsnøyaktighet (omtrent 3–5 % forbedring i høyoppløselig perimetri) moderat sammenlignet med placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De multifokale visuelt evokerte potensialene (mfVEP) viste også litt høyere signal-støy-forhold og raskere responser etter a-tDCS. Disse forbedringene var statistisk signifikante sammenlignet med placebo, men svært små i størrelsesorden, omtrent på nivå med test-retest-variabilitet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord, synet ble bedre på noen tester, men bare med noen få prosent, noe som kanskje ikke er merkbart i dagliglivet.

Øktparametere: Typiske pilotstudier brukte en enkelt 20-minutters økt med 1–2 mA a-tDCS til bakhodet (Oz). En studie prøvde også alternative bølgeformer (vekselstrøm tACS ved 10 Hz, og tilfeldig støy tRNS) sammenlignet med placebo, men bare a-tDCS viste en klar effekt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ingen studier har brukt svært høy intensitet eller svært lang varighet utover 20–30 minutter.

Synsutfall: Målte utfall har inkludert synsfeltindekser (f.eks. deteksjonsnøyaktighet eller gjennomsnittlig defekt i perimetri) og noen ganger kontrastfølsomhet eller synsstyrke. I den ovennevnte studien produserte a-tDCS en liten økning i deteksjonsnøyaktigheten på en høyoppløselig perimetritest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ingen stor endring i standard automatisert perimetri (gjennomsnittlig defekt) ble vist, heller ikke i synsstyrke. Kontrastfølsomhet ble ikke alltid målt i glaukomstudier, selv om tDCS i andre øyesykdommer kan midlertidig forbedre kontrastterskler. Viktigst, Glaukom RCT bemerket at de små forbedringene «kanskje ikke er klinisk meningsfulle» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Varighet av effekter: I disse studiene ble effektene testet umiddelbart før og etter stimuleringsøkten. Ingen vedvarende oppfølging utover timer ble rapportert i denne studien, så det er uklart hvor lenge fordelen varer fra én økt. Annen forskning (generelt ved optikusnerveskade) tyder på at enhver forbedring ofte avtar over dager eller uker når stimuleringen avsluttes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

TMS og andre modaliteter

TMS: Til dags dato er det få publiserte studier av repetitiv TMS (rTMS) spesifikt for glaukom. TMS kan eksitere synsbarkneuroner og har blitt brukt eksperimentelt til å indusere fosfener (lysglimt) selv hos blinde individer. I teorien kunne rTMS anvendes i flere økter til occipitalnippen for å forbedre kortikal eksitabilitet og muligens avdekke gjenværende syn. Imidlertid har ingen vellkontrollerte studier av glaukom ennå vist klare synsforbedringer fra TMS. (Mesteparten av synsfeltforskningen med TMS har vært knyttet til synstap etter slag, snarere enn glaukom.)

Alternativ elektrisk stimulering: Noen studier har brukt transorbital vekselstrømsstimulering (rtACS), der elektroder plasseres på de lukkede øyelokkene for å stimulere netthinnen/synsnerven. Selv om dette primært retter seg mot øyet snarere enn hjernen, har det blitt kombinert med hjerneovervåking. I en stor randomisert studie av rtACS ved optikusnerveskade (inkludert mange glaukompasienter), mottok deltakerne 10 daglige økter på 50 minutter hver. Både den reelle stimuleringsgruppen og placebogruppen forbedret synsfeltet sitt ved rutinetesting, med en litt større gjennomsnittlig forbedring i rtACS-gruppen (median ~41,3 % vs 29,3 % deteksjonsøkning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Forskjellen nådde ikke statistisk signifikans for hovedutfallet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Interessant nok, ved 2-måneders oppfølging var det en beskjeden fordel mellom gruppene i ett mål (statisk perimetrifølsomhet) som favoriserte rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord, dette antyder en viss vedvarende fordel, men de fleste forbedringene ble også sett i placebogruppen, noe som indikerer lærings- eller placeboeffekter. Forfatterne konkluderte med at rtACS ser ut til å «delvis gjenopprette synet» ved å fremme hjerneplastisitet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), men den totale kliniske effekten var mild.

Studieresultater – Fordeler og begrensninger

På tvers av studier har eventuelle forbedringer i synet generelt vært beskjedne og kortvarige. For eksempel, i de transkranielle studiene ovenfor ble kontrastfølsomheten ikke vesentlig endret, og synsfeltforbedringene var bare noen få prosentpoeng høyere enn utgangspunktet. Pasienter merker sjelden slike små endringer. De fleste rapporter beskriver umiddelbare forbedringer etter stimulering, med lite bevis for langvarig holdbarhet. I rtACS-studien vedvarte en liten synsfeltforbedring etter 2 måneder i ett mål (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), men mange andre mål regredierte. Effekter fra enkeltøkter med tDCS forventes også å avta uten gjentatte økter.

Dessuten er placeboeffekter viktige. Noen studier fant at synstester ble bedre selv med inaktiv (placebo) stimulering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Det er derfor den større studien så en 29 % forbedring hos placeboreagenter. En fersk gjennomgang av ikke-invasiv stimulering på tvers av øyesykdommer konkluderte med at de små gjennomsnittlige fordelene (for synsstyrke, synsfeltpåvisning osv.) delvis kan reflektere placebo- eller øvelseseffekter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord, «aktiv» stimulering overgikk ofte placebo med bare en liten margin, og noen ganger var placeboeffektene like store. Denne usikkerheten betyr at vi må tolke tidlige pilotresultater med forsiktighet.

Mulige mekanismer

Hvis hjernestimulering virkelig forbedrer synet, hvordan kan det fungere? En idé er kortikal plastisitet: synsbarken kan styrke svake baner og avdekke «reservekretser» etter øyeskaden. Stimulering kan øke nivåene av vekstfaktorer eller endre nevrotransmittere, noe som gjør det lettere for hjernen å tilpasse seg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel antas anodal tDCS å depolarisere nevroner litt, noe som potensielt forbedrer synaptisk plastisitet i visuelle områder. En annen idé er støyreduksjon: ved degenererende syn kan de gjenværende signalene fra øyet være begravd i «nevral støy». Noen studier (ved andre netthinnesykdommer) antyder at støyreduksjon raskt kan forbedre persepsjonen. For eksempel fant en studie på proliferativ diabetisk retinopati at anvendelse av katodal tDCS (som kan hemme hyperaktive nevroner) forbedret visuelle oppgaver. Forfatterne foreslo at tDCS sannsynligvis senket nivået av tilfeldig nevral aktivitet, og derved klargjorde det faktiske visuelle signalet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ved analogi, hvis overlevende retinale ganglieceller ved glaukom er støyende, kan tDCS bidra til å «stilne» denne støyen og forbedre kontrast- eller synsfeltfølsomheten.

På den annen side kan noen effekter slett ikke være fysiologiske. Stimulering kan øke årvåkenhet eller placebo-følelsen av at «noe skjer», noe som kan forbedre testytelsen. Faktisk bemerket optikusnervestimuleringstudien at mye av strømmen faktisk går gjennom netthinnen og synsnerven, ikke dyp cortex (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse forfatterne hevder fortsatt endringer i hjernesynkronisering (EEG-rytmer i visuelle områder) etter behandling, men det er vanskelig å utelukke uspesifikke effekter. For å skille disse mulighetene, må fremtidige studier kombinere hjernemål (som EEG eller fMRI) med synstester.

Fremtidige studier – Forbedret rigor

Gitt de beskjedne og blandede resultatene så langt, må fremtidige studier utformes nøye. Nøkkelelementer inkluderer:

- Randomisert placebokontrollert design: Hver gruppe som mottar reell stimulering må ha en placebobehandling som etterligner sensasjonen (f.eks. kortvarig strømopptrapping, men ingen kontinuerlig stimulering). Både pasienter og undersøkere bør være maskerte (blindet). Dette er avgjørende for å ta høyde for lærings- og placeboeffekter.
- Flere økter: Enkeltøkter gir bare kortvarige effekter. Studier bør teste gjentatte økter (for eksempel daglig i 1–2 uker) siden nevroplastiske endringer ofte krever repetisjon. VIRON-studien utfører 10 økter på 25 minutter hver for glaukom (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
- Objektive utfallsmål: Bruk standardiserte synstester som automatisert perimetri (gjennomsnittlig defekt, total deviasjon), kontrastfølsomhetskart og til og med elektrofysiologi (VEP eller EEG) som sekundære mål. Høyoppløselig perimetri kan oppdage små endringer, men resultatene må overstige normal testvariabilitet. Inkludering av pasientrapporterte synsspørreskjemaer kan måle den reelle effekten i dagliglivet.
- Oppfølgingsmålinger: For å vurdere holdbarhet, bør synet testes på nytt uker etter siste stimulering. Hvis fordelene varer, bør synsfeltet (eller synsstyrken) være bedre enn utgangspunktet ved oppfølging.
- Nevroavbildning / fysiologi: Kombinasjon med funksjonell MR eller EEG kan vise om hjernens visuelle nettverk endres etter stimulering. For eksempel kan man utføre fMRI mens man presenterer visuelle stimuli før og etter behandling, eller måle hvile-tilstandskonnektivitet i visuelle områder. Dette bidrar til å verifisere at eventuelle perseptuelle endringer har en nevral korrelasjon, og kan skille plastiske endringer fra ren testøvelse.

Slike strenge studier vil avklare om hjernestimulering virkelig hjelper glaukom, eller om det simpelthen er en placebo-lignende effekt. Frem til da forblir tDCS og TMS lovende forskningsverktøy, men uprøvde terapier for pasienter.

Konklusjon

Oppsummert rapporterer pilotstudier av hjernestimulering ved glaukom små forbedringer i synsfeltstester eller kontrastoppgaver, men disse er ofte like forbedringer sett med placebostimulering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En nylig randomisert studie fant at en enkelt økt med okkcipital a-tDCS ga bare noen få prosent bedre deteksjonsnøyaktighet enn placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En større studie av synsnerven viste noen synsfeltforbedringer etter flere dager med transorbital strøm, men forskjellen mot placebo var ikke signifikant umiddelbart etter behandling (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Den rapporterte «holdbarheten» av disse forbedringene varierer; én studie fant en liten fordel for reell stimulering etter 2 måneder på ett mål (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), men de fleste effektene varte ikke.

Mekanistisk sett kan forbedringer reflektere reelle nevroplastiske endringer – at hjernen omkobler seg for å utnytte de gjenværende retinale signalene bedre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – eller simpelthen reduksjonen av unormal nevral støy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alternativt kan motivasjons- eller placebofaktorer forklare noen av forbedringene. Den eksisterende evidensen er fortsatt foreløpig. Fremtidig forskning krever vellkontrollerte studier med gjentatte økter, objektive mål og hjerneavbildning for å definitivt bevise om tDCS eller TMS kan hjelpe glaukompasienter.