Metformine, Rapamycine en Geroscience-medicijnen: Oculaire Resultaten

Introductie

Leeftijdsgebonden gezichtsverlies door maculadegeneratie (MD), glaucoom en diabetische retinopathie (DR) is vaak gekoppeld aan de biologie van veroudering. Onderzoekers onderzoeken nu of medicijnen die bekend zijn om veroudering te beïnvloeden – ook wel geroprotectoren genoemd – het oog mogelijk ook kunnen beschermen. Met name medicijnen zoals metformine, rapamycine (en gerelateerde “rapalogen”), SGLT2-remmers, acarbose en nieuwe senolytica hebben de aandacht getrokken. Deze middelen beïnvloeden belangrijke verouderingsroutes zoals het mTOR-signaleringsnetwerk, autofagie, mitochondriale gezondheid en cellulaire senescentie. Hier bespreken we wat bekend is over deze geroscience-medicijnen en hun impact op MD, glaucoom en DR – waarbij we populatiestudies, laboratoriumexperimenten en vroege proeven samenvatten. Vervolgens vergelijken we observationele signalen met interventiedata en stellen we prioriteiten voor toekomstige oog-gerichte onderzoeken voor.

Metformine en Ooggezondheid

Metformine is een veelgebruikt diabetesmedicijn dat ook AMP-geactiveerde kinase (AMPK) activeert, caloriebeperking nabootst en cellulaire stress kan verminderen. Het beïnvloedt autofagie (het opruimproces van de cel), verbetert de mitochondriale functie, vermindert ontsteking en beïnvloedt zelfs senescente cellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deze acties suggereren een potentieel voordeel voor leeftijdsgebonden oogziekten.

Metformine en MD

Observationele studies suggereren dat gebruikers van metformine lagere MD-percentages hebben. Een recente meta-analyse van meer dan 2,6 miljoen mensen toonde aan dat metforminegebruik geassocieerd was met ongeveer 14% verminderde kans op het ontwikkelen van MD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Het voordeel bleek zowel bij diabetische als niet-diabetische personen voor te komen. Een grote Chinese retrospectieve studie vond bijvoorbeeld dat slechts 15,8% van de langdurige diabetische metforminegebruikers MD had, versus 45,2% van de niet-gebruikers (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bij muizen met MD-achtige retinabeschadiging vertraagde diabetesbehandeling met metformine de retinale degeneratie (vergelijkbaar met rapamycine bij OXYS-ratten) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Echter, een gerandomiseerde, proefachtige follow-up van een diabetespreventiestudie vond geen verschil in MD-percentages tussen metformine-behandelde en controlegroepen na 16 jaar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit toont aan dat observationele signalen misleidend kunnen zijn: vooroordelen over wie metformine krijgt (bijv. jongere, gezondere diabetici) kunnen een deel van het ogenschijnlijke voordeel verklaren. Aldus, ondanks vele studies die wijzen op bescherming, bevestigen de enige langetermijnstudiegegevens geen effect van metformine op MD.

Metformine en Glaucoom

Verschillende grote studies hebben metformine geassocieerd met een lager risico op glaucoom. In een Nederlandse populatiestudie hadden diabetische patiënten die metformine gebruikten een veel lagere incidentie van openhoekglaucoom dan onbehandelde diabetici (levenslang risico ~1,5% versus 7,2% bij niet-diabetische leeftijdgenoten) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In een Amerikaanse cohort van 18.000 diabetici hadden metforminegebruikers ongeveer een derde van de kans om glaucoom te ontwikkelen vergeleken met niet-gebruikers (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanistisch onderzoek ondersteunt dit: bij muizen met retinale beschadiging behield metformine retinale ganglioncellen (die de oogzenuw vormen) door stimulatie van autofagie en mitochondriale kwaliteitscontrole (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinisch toonden diabetici met glaucoom die metformine gebruikten geen achteruitgang van het gezichtsveld gedurende 6 maanden, terwijl degenen die insuline gebruikten wel verslechterden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Toch zijn niet alle studies het eens. Een zesjarige follow-up van een Indiase oogcohort zag geen verschil in glaucoomincidentie tussen diabetische metforminegebruikers en niet-gebruikers (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Verschillen in populaties, diabetesregulatie en glaucoomdefinitie kunnen de gemengde resultaten verklaren. Samengevat maken de neuroprotectieve acties van metformine (via AMPK en autofagie) het een aantrekkelijke glaucoombehandeling, maar klinisch bewijs ontbreekt nog.

Metformine en Diabetische Retinopathie

De glucoseverlagende en ontstekingsremmende effecten van metformine zouden diabetische retinopathie kunnen vertragen. Preklinisch onderzoek suggereert dat het retinale ontsteking en oxidatieve stress vermindert. Observationeel hebben sommige studies gevonden dat metforminegebruik geassocieerd is met minder retinopathie bij diabetici, hoewel het bewijs niet zo sterk is als voor MD of glaucoom. Een recente overzichtsstudie vond geen duidelijk verband tussen metformine en een verminderd DR-risico bij diabetes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fundamenteel onderzoek toont echter aan dat metformine schade door hoge glucose in retinale cellen kan afstompen. Zo voorkwam metformine bij diabetische muizen gedeeltelijk de lekkage van de bloed-retinabarrière (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Over het geheel genomen blijft metformine een kandidaat die de moeite waard is om te testen in DR-trials, maar hoogwaardige klinische gegevens zijn schaars.

Rapamycine (Rapalogen) en Oogveroudering

Rapamycine en gerelateerde medicijnen (everolimus, sirolimus) blokkeren direct mTOR, een belangrijke voedingsstof-detecterende kinase. Remming van mTOR is een klassiek levensduurmechanisme: rapamycine verlengt de levensduur bij veel dieren en onderdrukt cellulaire senescentie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In het oog neigt mTOR-activiteit toe te nemen met de leeftijd en bij ziekten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Het blokkeren van mTOR met rapalogen stimuleert autofagie, verlaagt oxidatieve stress en kan inflammatoire senescentiesignalen verminderen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamycine en MD

Dierstudies suggereren dat rapamycine beschermt tegen MD-achtige veranderingen. Bij senescentie-versnelde ratten (een model voor droge MD) verminderde orale rapamycine de ontwikkeling en ernst van retinale laesies aanzienlijk (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Het verwijderde abnormale cellen in het retinale pigmentepitheel (RPE), behield fotoreceptoren en voorkwam krimp van neuronen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In gekweekte menselijke RPE-cellen die gestrest waren door hoge glucose, verminderde mTOR-remming oxidatieve schade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Echter, menselijke studies met rapalogen bij MD hebben nog geen voordeel aangetoond. Een Fase I/II-studie die subconjunctivale sirolimusinjecties testte bij geografische atrofie (droge MD) vond dat het medicijn veilig was, maar geen vertraging van laesiegroei of gezichtsverlies veroorzaakte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lopende onderzoeken evalueren rapamycine-achtige medicijnen voor MD, maar momenteel is er geen klinisch bewijs van voordeel. Het kan zijn dat het blokkeren van mTOR alleen niet voldoende is, of dat een andere toedieningswijze/tijd nodig is.

Rapamycine en Glaucoom

Glaucoom deelt kenmerken met neurodegeneratieve ziekten en omvat RGC-dood die gedeeltelijk wordt veroorzaakt door oxidatieve stress. Experimenteel werk suggereert dat rapamycine RGC's zou kunnen beschermen. In modellen van diabetische of ischemische retinale schade verminderde mTOR-blokkade apoptose en ontsteking in het netvlies (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamycine remt ook angiogenetische factoren, wat bepaalde secundaire glaucoom (zoals neovasculair glaucoom) zou kunnen helpen, hoewel dit onbewezen is. Er bestaat tot op heden geen klinische studie naar rapamycine bij glaucoom, maar het idee van mTOR-remmers als neuroprotectoren bij glaucoom is in discussie.

Rapamycine en Diabetische Retinopathie

Aangezien DR chronische hyperglykemie en ontsteking omvat, is mTOR betrokken bij de pathologie ervan. Bij diabetische dieren verminderen mTOR-remmers retinale vaatlekkage en neuronverlies (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een kleine klinische studie gaf orale rapamycine aan patiënten met diabetisch macula-oedeem (zwelling) en vond dat het veilig was, maar met onzekere werkzaamheid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Over het geheel genomen is het bewijs hier zeer voorlopig. De grootste hindernis voor rapalogen zijn hun immunosuppressieve effecten; zo ontwikkelen sommige patiënten die met rapamycine worden behandeld mondzweren of lopen ze risico op infectie, wat de dosis beperkt. Toekomstige studies zouden kunnen kijken naar oog-selectieve toediening of nieuwere middelen die mTOR nauwkeurig afstemmen.

SGLT2-remmers en Oogziekten

SGLT2-remmers (zoals empagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine) zijn diabetesmedicijnen die op de nieren werken om de bloedsuikerspiegel en bloeddruk te verlagen. Ze verminderen ook hart- en niercomplicaties van diabetes. Recent onderzoek suggereert dat SGLT2-remmers ook gunstig kunnen zijn voor het oog.

SGLT2-remmers en Diabetische Retinopathie

Grote observationele studies tonen aan dat het gebruik van SGLT2-remmers gekoppeld is aan minder DR. In een nationale Taiwanese cohortstudie (3,5 miljoen mensen) hadden patiënten die SGLT2-remmers gebruikten significant lagere percentages van gezichtsbedreigende DR dan degenen die andere diabetesmedicijnen gebruikten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meta-analyses van 'real-world' studies vonden ook tot ~30% vermindering in DR-progressie en gezichtsbedreigende DR met SGLT2-therapie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Echter, gerandomiseerde studies naar de effecten van SGLT2 op DR zijn tot nu toe onduidelijk geweest (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), deels omdat bestaande diabetesstudies zich niet op de ogen richtten.

Belangrijk is dat laboratoriumonderzoek aantoont dat SGLT2-remmers het netvlies direct kunnen beschermen. Bij diabetische muizen verminderde dapagliflozine capillaire schade en neuronverlies in het netvlies (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflozine verhoogde ook de niveaus van FGF21, een factor die bekend staat om anti-verouderingseffecten, in het oog (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Een andere studie vond dat SGLT2 aanwezig is in retinale pericyten (cellen die bloedvaten ondersteunen), en dat het blokkeren van SGLT2 oxidatieve stress en ontsteking in retinale vaten verminderde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In verschillende diermodellen van DR verminderden SGLT2-remmers de VEGF-productie en vaatlekkage (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deze bevindingen suggereren dat SGLT2-medicijnen verder gaan dan suikerregulatie – door de retinale bloedstroom te verbeteren, stresssignalen te verminderen en capillairen te stabiliseren.

Een kleine klinische studie (lopend in Egypte) randomiseert nu diabetische patiënten met vroege DR om een SGLT2-remmer (dapagliflozine 10 mg) toe te voegen versus standaardzorg (clinicaltrials.gov). Indien positief, zouden dergelijke studies kunnen aantonen dat SGLT2i de DR-progressie vertragen, waardoor ze echt 'retinoprotectieve' medicijnen worden.

SGLT2-remmers en MD

Sommige studies hebben SGLT2-remmers onderzocht voor MD. In dezelfde Taiwanese database hadden nieuwe SGLT2-gebruikers ongeveer 30% lager risico op het ontwikkelen van MD dan vergelijkbare patiënten die geen SGLT2i gebruikten (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Een multinationale cohortstudie rapporteerde ook dat diabetische patiënten die SGLT2-remmers gebruikten een significant lager risico op MD hadden dan degenen die DPP-4-remmers gebruikten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Het beschermende effect leek het sterkst voor droge MD (kans ~40% lager). De reden is onduidelijk, maar het kan verband houden met algemene metabolische verbeteringen (minder glycemische flux en ontsteking), of met een betere bloeddruk en vasculaire gezondheid.

Geen enkele klinische studie heeft specifiek SGLT2-remmers getest voor MD-preventie. Het zich opstapelende observationele bewijs is echter intrigerend. Gezien SGLT2-medicijnen over het algemeen veilig zijn en Amerikaanse richtlijnen deze steeds vaker aanbevelen voor diabetici, is hun potentiële MD-bescherming een extra motivatie voor artsen en patiënten.

SGLT2-remmers en Glaucoom

Er zijn weinig gegevens over SGLT2i voor glaucoom. Men zou kunnen speculeren dat hun bloeddrukverlagende en diuretische effecten de intraoculaire druk enigszins zouden kunnen verlagen, maar geen enkele studie heeft dit bevestigd. Onderzoek heeft zich gericht op DR en MD in plaats van glaucoom voor SGLT2-medicijnen, dus dit gebied blijft open.

Acarbose en Diabetische Oogveroudering

Acarbose is een ouder diabetesmedicijn dat de koolhydraatopname in de darm vertraagt. Het dempt effectief bloedsuikerpieken na de maaltijd, wat in theorie Advanced Glycation Endproducts (AGE's) en oxidatieve stress op bloedvaten zou moeten verminderen. Acarbose is in sommige muisstudies in verband gebracht met levensverlenging (verondersteld een caloriebeperking-mimeticum te zijn), maar menselijke gegevens zijn beperkt.

In het netvlies zou het primaire effect van acarbose zijn om de glucoseblootstelling te verminderen. In diabetische rattenexperimenten voorkwam acarbose de kenmerkende verdikking van de basaalmembraan van de retinale capillairen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), een structurele verandering die leidt tot lekkage en schade. Een andere rattenstudie vond dat acarbose de abnormale bloedstroom die in vroege diabetische retinopathie wordt gezien grotendeels omkeerde (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Deze bevindingen tonen aan dat het verlagen van suikerpieken de kleine vaten van het oog kan beschermen.

Er zijn echter geen grote klinische studies bij mensen die acarbose verbinden met ooguitkomsten. Omdat acarbose alleen in het spijsverteringskanaal werkt en gewoonlijk minder krachtig is dan nieuwere medicijnen, zijn de effecten op het oog geen onderzoeksprioriteit geweest. Het kan nog steeds de moeite waard zijn om acarbose te bestuderen bij diabetische patiënten met een hoog risico (bijvoorbeeld door het te combineren met andere middelen) om te zien of microvasculaire schade kan worden vertraagd. Voorlopig is acarbose een plausibel gerohulpmiddel voor het netvlies, voornamelijk via zijn anti-hyperglycemische werking.

Senolytica en Oculaire Veroudering

Senescente cellen zijn verouderde cellen die niet langer delen en die inflammatoire signalen (SASP-factoren) afscheiden. Ze hopen zich op in verouderde weefsels, inclusief het oog, en dragen bij aan ziekten. Senolytische medicijnen doden selectief senescente cellen, waardoor dat toxische inflammatoire milieu wordt verminderd.

Onderzoek toont aan dat senescente cellen verschijnen in het retinale pigmentepitheel (RPE) en het neurale netvlies bij MD, glaucoom en DR. Zo bevatten verouderd menselijk RPE en primaatnetvlies markers van senescentie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bij röntgenstraling-versnelde MD-muizen drijven senescente RPE-cellen de degeneratie aan. In een baanbrekende studie leidde het opruimen van die senescente RPE-cellen met een gerichte senolytica (een MDM2-p53-remmer) tot retinale regeneratie en stopte het gezichtsverlies bij MD-modelmuizen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit levert een sterk 'proof-of-concept': het verwijderen van senescente cellen in het netvlies kan degeneratie vertragen of gedeeltelijk omkeren.

Bij diabetische oogziekten speelt senescentie ook een rol. Hyperglykemie en stress in DR kunnen vroegtijdige senescentie in retinale vasculaire cellen triggeren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een overzicht van DR-modellen merkte op dat het elimineren van senescente retinale cellen (met senolytica zoals dasatinib+quercetine of navitoclax) capillaire schade en abnormale neovascularisatie zou kunnen voorkomen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inderdaad, een nieuw middel UBX-1325, dat specifiek gericht is op senescente cellen, wordt getest: vroege gegevens bij diabetisch macula-oedeem en natte MD toonden verbeterd gezichtsvermogen na UBX-1325-injectie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In laboratoriummodellen verwijderde UBX-1325 senescente cellen, verminderde retinale neovascularisatie en lekkage, en verbeterde de respons op VEGF-blokkers (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glaucoom is ook in verband gebracht met senescentie. Hoge intraoculaire druk kan stress en senescentie veroorzaken in retinale ganglioncellen en gliacellen. In een muisglaucoommodel behield het doden van senescente retinale cellen met dasatinib de resterende ganglioncellen en de visuele functie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bij mensen vond een kleine retrospectieve studie van glaucoompatiënten die toevallig senolytische medicijnen namen (om andere redenen) geen schade: hun gezichtsvermogen en oogdruk bleven stabiel, en het verlies van het gezichtsveld versnelde niet vergeleken met controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit werk suggereert dat senolytica veilig zijn voor het oog en zelfs beschermend kunnen zijn.

Verschillende senolytische verbindingen zijn interessant. Naast UBX-1325 omvatten andere dasatinib (een kankermedicijn) met quercetine (een plantflavonoïde), fisetine, navitoclax en andere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sommige (zoals fisetine) worden getest in menselijke studies voor verschillende leeftijdsgerelateerde aandoeningen. Geen zijn nog goedgekeurd voor oogziekten. Maar omdat senolytica een hoofdoorzaak van meerdere verouderingspathologieën aanpakken, groeit het enthousiasme om ze te testen bij MD, DR en glaucoom – met behulp van anatomische en functionele eindpunten.

Observationeel versus Interventionieel Bewijs

Over het geheel genomen suggereren observationele studies vaak dat geroprotectieve medicijnen oogziekten zouden kunnen vertragen, maar klinische studies zijn tot nu toe dubbelzinnig. Bijvoorbeeld:

Metformine: Veel grote cohortstudies suggereren een lager risico op MD en glaucoom bij metforminegebruik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Maar de enige proefachtige gegevens in een diabetespreventiestudie toonden geen MD-voordeel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
SGLT2-remmers: Meta-analyse van studies vond geen significante DR-vermindering (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), terwijl grote 'real-world' cohorten significante bescherming vonden (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een neutraal of zwak studieresultaat naast een sterk observationeel voordeel is vergelijkbaar met metformine bij MD.
Rapamycine: Dierengegevens zijn sterk, maar menselijke studies bij MD en DR zijn nog niet gunstig geweest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De toxiciteit van rapalogen bemoeilijkt ook de interpretatie.
Acarbose: Voor zover ons bekend zijn er geen menselijke studies naar ooguitkomsten, alleen diergegevens.
Senolytica: Er zijn slechts zeer vroege menselijke gegevens (zoals de UBX-1325-rapporten en de glaucoomretrospectief), maar de preklinische resultaten zijn veelbelovend (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kortom, de signalen zijn gemengd. Observationele gegevens kunnen vertekend zijn (gezondere patiënten krijgen metformine, of degenen die SGLT2i gebruiken hebben mogelijk andere voordelen). Rigoureuze studies met oculaire eindpunten zijn nodig om te bevestigen of een van deze medicijnen de oogveroudering werkelijk vertraagt.

Toekomstige Studies en Prioriteiten

Om de 'geroprotectieve' hypothese in het oog rigoureus te testen, zijn goed opgezette studies nodig. Hier zijn prioritaire ideeën:

Metformine studies: Randomiseer oudere volwassenen (met of zonder diabetes) naar metformine versus placebo, en volg hen op voor ooguitkomsten. Een studie bij mensen met vroege MD zou bijvoorbeeld de progressie naar late MD of de achteruitgang van de gezichtsscherpte kunnen meten. Op dezelfde manier zou een studie bij glaucoomverdachten kunnen beoordelen of metformine de schade aan de oogzenuw (bijv. verdunning van de zenuwvezellaag door OCT of gezichtsveldverlies) vertraagt. De follow-up van het Diabetes Prevention Program suggereert dat metformine MD niet vermindert over ~15 jaar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), maar kortere, gerichte studies bij patiënten met een hoog risico blijven van belang.
Rapamycine/Rapalogen studies: Kleine Fase II-studies met orale of injecteerbare rapalogen bij droge MD of glaucoom zouden anatomische veranderingen of de progressie van het gezichtsveld kunnen meten. Een studie met lage dosis orale rapamycine bij voortschrijdende MD (vroeg of intermediair) zou bijvoorbeeld de grootte van drusen of de groei van GA op OCT kunnen volgen. Of een glaucoomstudie zou rapamycine kunnen toevoegen aan standaard drukverlagende therapie en het gezichtsveld kunnen monitoren. Toediening aan het oog (intravitreaal, subconjunctivaal) is ook mogelijk – toekomstige medicijnafgiftesystemen (bijv. ingekapselde rapalogen) zouden langdurige afgifte mogelijk kunnen maken.
SGLT2-remmer studies: Voortbouwend op de Egyptische dapagliflozine-studie (clinicaltrials.gov), zouden meer studies DR-eindpunten moeten gebruiken. Multicenter RCT's zouden SGLT2i kunnen vergelijken met een ander diabetesmedicijn (of placebo bovenop de basistherapie) en DR kunnen meten door fundusgradering of OCT. Aangezien SGLT2i al standaard zijn voor de hart-/nierbescherming bij diabetes, zou het toevoegen van oogonderzoeken aan die studies (of het uitvoeren van oogspecifieke studies) hun oculaire voordeel verduidelijken.
Acarbose en andere glycemische modificatoren: Gezien de diergegevens, zou men acarbose of andere glucose-vertragende medicijnen kunnen testen bij diabetische patiënten voor microvasculaire eindpunten. Een studie bij type 2-diabetici met vroege retinopathie zou bijvoorbeeld kunnen evalueren of het toevoegen van acarbose aan hun regime de laesieprogressie (met behulp van fundusfotografie) over 1-2 jaar vertraagt.
Senolytische studies: Deze zijn het meest nieuw. UBX-1325 (nu in fase 2) boekt vooruitgang, maar andere senolytica zoals dasatinib+quercetine zouden kunnen worden geprobeerd. Een mogelijk studieontwerp is het gebruik van oculaire injecties of systemische dosering van een bekend senolyticum bij patiënten met matige DR of MD, en vervolgens de retinale structuur (OCT, vaatlekkage) en functie (gezichtsvermogen) te volgen. Een andere benadering is om bestaande senolytische studies te benutten: bijvoorbeeld het testen van fisetine of dasatinib voor andere verouderingsaandoeningen, maar ook het meten van oogonderzoeken. De sleutel is het selecteren van geschikte eindpunten: vroege uitkomsten zoals vermindering van retinale ontstekingsmarkers of kleine vasculaire veranderingen kunnen de weg vrijmaken voor langetermijnstudies naar het gezichtsvermogen.

Bij al deze studies zouden uitkomsten zowel anatomische metingen (OCT-beeldvorming van het netvlies, fluorescentie-angiografie, oogzenuwscans) als functionele tests (gezichtsscherpte, gezichtsvelden, contrastgevoeligheid) moeten omvatten. Retinale biomarkers van veroudering (bijv. accumulatie van drusenproteïnen, veranderingen in retinale vaatdiameter) en kwaliteitsbeoordelingen van het leven kunnen de argumentatie versterken. Belangrijk is dat studieontwerpen rekening moeten houden met de trage aard van deze ziekten – vele jaren kunnen nodig zijn om duidelijke verschillen te zien, dus surrogaatmarkers zullen cruciaal zijn.

Conclusie

Geroscience-medicijnen zoals metformine, rapamycine, SGLT2-remmers, acarbose en opkomende senolytica tonen een intrigerende belofte voor oogveroudering. Laboratoriumstudies onthullen dat deze middelen autofagie kunnen stimuleren, de mitochondriale gezondheid kunnen verbeteren en senescente cellen in het netvlies en de oogzenuw kunnen opruimen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Grote patiëntstudies suggereren dat metformine en SGLT2-remmers gekoppeld zijn aan lagere percentages van MD en retinopathie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Echter, "signaal" is geen bewijs: klinische studieresultaten beginnen pas te verschijnen, en bevestigen tot nu toe niet volledig de voordelen die door observationeel werk zijn gesuggereerd. Voor nu kunnen we zeggen dat deze medicijnen hypothese-generatoren zijn: ze richten zich op dezelfde verouderingsroutes die oculaire cellen beïnvloeden, maar we hebben toegewijde gerandomiseerde studies nodig om te weten of ze het gezichtsverlies echt vertragen.

De hoogste prioriteit is om oog-eindpunten op te nemen in studies van deze medicijnen. Sommige zijn al onderweg (bijv. dapagliflozine voor retinopathie, UBX-1325 voor DME/MD). Andere ideeën omvatten het testen van metformine bij MD of glaucoom, rapamycine-analogen bij vroege MD, en nieuwe senolytica bij diabetische oogziekten. Aangezien veroudering een belangrijke risicofactor is voor deze verblindende aandoeningen, zou het vinden van medicijnen die veilig "de klok terugdraaien" voor het netvlies of de oogzenuw de oogzorg bij ouderen kunnen transformeren. Voor nu moeten patiënten en artsen deze therapeutische wegen als veelbelovend maar nog onbewezen beschouwen. In de komende jaren zullen goed opgezette studies met visuele uitkomsten essentieel zijn om te weten of geroprotectoren ons gezichtsvermogen echt kunnen beschermen naarmate we ouder worden.

Referenties: Recente klinische en preklinische studies hebben deze verbanden onderzocht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lopende studies testen verschillende van de bovengenoemde hypothesen.