Kan het Herstellen van Oculaire Perfusie het Zichtsvermogen Herstellen? OCT-A en Vasculaire Therapieën
Glaucoom is een ziekte waarbij de oogzenuw geleidelijk zenuwvezels verliest, wat leidt tot gezichtsverlies. In de meeste gevallen is het verlagen van de oogdruk (intraoculaire druk of IOP) de bewezen methode om de progressie te vertragen of te stoppen. Onderzoekers hebben zich echter lang afgevraagd of het verbeteren van de bloedtoevoer naar het oog (oculaire perfusie) ook kan helpen het zicht te behouden of zelfs te herstellen. Nieuwe beeldvormende technieken zoals optische coherentie tomografie angiografie (OCT-A) kunnen niet-invasief kleine bloedvaten in de papil en het netvlies meten. Dit artikel bespreekt wat bekend is over OCT-A vasculaire metingen en de visuele functie bij glaucoom, en of behandelingen gericht op het verbeteren van de perfusie (zoals Rho-kinase remmers of bloeddrukaanpassingen) het zicht kunnen herstellen. We zullen ook overwegen hoe toekomstige studies de effecten van bloedstroom versus druk van elkaar kunnen onderscheiden, en OCT-A-gebaseerde eindpunten suggereren om te voorspellen of visusherstel mogelijk is.
Vasculaire Metrics en Visuele Functie bij Glaucoom
OCT-Angiografie en Vaatdichtheid
OCT-Angiografie (OCT-A) legt beelden van de bloedstroom vast door bewegende rode bloedcellen in de capillairen van het oog te detecteren. Twee belangrijke parameters worden vaak gerapporteerd: vaatdichtheid (het percentage van het oppervlak dat door vaten wordt ingenomen) en flow-index. Bij glaucoom hebben meerdere studies aangetoond dat ogen met glaucoom een lagere OCT-A vaatdichtheid hebben dan gezonde ogen. Een grote studie toonde bijvoorbeeld aan dat normale ogen een significant hogere peripapillaire (rond de oogzenuw) vaatdichtheid hadden dan glaucoomogen. In die studie was de gemiddelde vaatdichtheid in gezonde ogen ongeveer 55%, vergeleken met 42% in ogen met gevorderd glaucoom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Opmerkelijk is dat dit verlies aan vaatdichtheid nauw overeenkwam met de mate van gezichtsveldverlies: elke daling van 1% in vaatdichtheid kwam overeen met een verslechtering van ongeveer 0,6 dB in de gemiddelde deviatie van het gezichtsveld (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sterker nog, het verband tussen vaatdichtheid en gezichtsverlies was sterker dan het verband tussen traditionele structurele metingen (zoals zenuwvezeldikte) en het gezichtsvermogen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Maculaire vaatdichtheid (in het centrale netvlies) is ook gekoppeld aan het gezichtsvermogen bij glaucoom. Een studie bij glaucoompatiënten toonde aan dat een lagere maculaire capillaire dichtheid geassocieerd was met een slechtere centrale visuele gevoeligheid bij een 10-2 gezichtsveldtest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bij gevorderd glaucoom waren grotere gebieden van de foveale avasculaire zone (FAZ) – wat duidt op meer verlies van centrale capillairen – gekoppeld aan een slechtere visuele scherpte (helderheid van het zicht) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bij matig glaucoom hadden ogen met een lagere maculaire vaatdichtheid een slechter afstandszicht. Kortom, verminderde bloedstroommetingen op OCT-A – zowel rond de oogzenuw als in de macula – gaan vaak hand in hand met een slechtere visuele functie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Waarom zouden bloedstroommetingen het gezichtsvermogen weerspiegelen? Een idee is dat verminderde capillaire perfusie kan duiden op een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen voor de zenuwen. Een lagere perfusie kan zelfs optreden voordat zenuwvezels volledig verloren zijn gegaan, waardoor OCT-A vroegtijdige disfunctie kan detecteren. Deskundigen merken zelfs op dat een vermindering van de capillaire perfusie een teken is van vasculaire disfunctie en mogelijk voorafgaat aan permanent zenuwvezelverlies (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zo kan OCT-A vaatdichtheid dienen als een vroege waarschuwing, die potentieel schade aantoont in nog niet-vernietigde zenuwvezels (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit suggereert dat vasculaire veranderingen gemeten door OCT-A wel verband houden met functionele uitkomsten bij glaucoom, ook al maken ze nog geen deel uit van routinematige tests.
Verbeteren perfusieverhogende therapieën het gezichtsvermogen?
Zelfs als een lage bloedstroom geassocieerd is met een slechter verloop van glaucoom, is de kernvraag of het actief verbeteren van de bloedstroom het gezichtsvermogen kan herstellen of het verlies kan vertragen. Hier bekijken we het bewijs voor drie strategieën: Rho-kinase (ROCK) remmers, het optimaliseren van de systemische bloeddruk, en het beheersen van nachtelijke hypotensie.
Rho-kinase (ROCK) remmers
ROCK-remmers (zoals netarsudil of ripasudil) zijn oogdruppels die zijn ontwikkeld om de IOP te verlagen door de afvoer van vloeistof te verhogen. Interessant is dat preklinische studies ook suggereren dat ze de bloedstroom in de oogzenuwkop kunnen verhogen. In dierexperimenten leidden topische ROCK-remmers tot verwijding van de bloedvaten van de oogzenuw: zowel de bloedstroomsnelheid als het volume door de oogzenuwkop namen toe na de behandeling (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De theorie is dat deze medicijnen de vasculaire spieren ontspannen, waardoor er meer bloed kan stromen.
Het vertalen hiervan naar het menselijk gezichtsvermogen is echter onzeker. Klinische studies met ROCK-remmers hebben zich gericht op IOP-verlaging, en geen enkele heeft duidelijk aangetoond dat deze medicijnen op zichzelf het gezichtsveld of de gezichtsscherpte verbeteren. In de praktijk is elk visueel effect van ROCK-remmers waarschijnlijk voornamelijk te danken aan de IOP-reductie. We hebben geen sterk bewijs dat het toedienen van een ROCK-remmer leidt tot een meetbare visusverbetering puur door een betere perfusie. Hoewel ROCK-remmers de oculaire perfusie zouden kunnen stimuleren (zoals waargenomen in laboratoria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), ontbreekt het ons aan bewijs dat dit leidt tot functionele verbeteringen bij glaucoompatiënten. Meer onderzoek is nodig om te testen of ROCK-gerelateerde bloedstroomveranderingen correleren met zenuwherstel.
Systemische Bloeddrukcontrole
Bloeddruk (BP) beïnvloedt indirect de oogperfusie. De oculaire perfusiedruk (OPP) is ruwweg het verschil tussen bloeddruk en IOP. Een lage OPP kan de bloedstroom naar de oogzenuw verminderen. Hoge systemische bloeddruk (hypertensie) zelf verbetert glaucoom niet direct; sterker nog, hoge bloeddruk kan na verloop van tijd bloedvaten beschadigen. Glaucoom bij patiënten met hypertensie vereist nog steeds IOP-controle.
Aan de andere kant kan extreem lage bloeddruk een probleem zijn. Verschillende studies hebben aangetoond dat lage bloeddruk, vooral 's nachts, gekoppeld is aan een verslechtering van glaucoom. In één prospectieve studie naar normaal-spanning glaucoom hadden patiënten met diepere of langere dalingen in de nachtelijke bloeddruk een grotere kans om gedurende een jaar gezichtsveld te verliezen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een andere analyse wees uit dat een nachtelijke daling van de gemiddelde arteriële druk een van de sterkste voorspellers was van glaucoomprogressie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deze bevindingen impliceren dat als de bloeddruk te veel daalt, de oogzenuw mogelijk niet genoeg bloed krijgt.
Het manipuleren van de bloeddruk om glaucoom te behandelen is echter lastig. Er is geen bewijs uit klinische studies dat het opzettelijk verhogen van de bloeddruk of het voorkomen van nachtelijke dalingen het gezichtsvermogen verbetert of glaucoom vertraagt. Sterker nog, experts waarschuwen dat het stimuleren van bloedvaten 's nachts andere gezondheidsproblemen kan veroorzaken. Een commentaar merkte op dat, hoewel artsen kunnen overwegen medicatie aan te passen om extreme nachtelijke bloeddrukdips te vermijden, er geen bewijs is dat dit glaucoom helpt, en het verhogen van de nachtelijke bloeddruk het hart kan schaden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kortom, we weten dat een lage perfusiedruk een risico is, maar we missen gegevens die aantonen dat het oplossen van bloeddrukproblemen glaucoomschade herstelt. De meeste oogartsen zullen hypertensie zoals gebruikelijk behandelen (om de algehele gezondheid te beschermen), maar vermijden overdreven agressieve bloeddrukverlaging 's nachts bij glaucoompatiënten. Ze hebben geen specifieke bloeddruk- of perfusietherapie goedgekeurd voor glaucoom.
Beheer van Nachtelijke Hypotensie
Nauw verwant aan de bloeddruk is het probleem van nachtelijke hypotensie – het fenomeen van bloeddrukdaling tijdens de slaap. Bij sommige mensen daalt de bloeddruk 's nachts van nature met 20-30% (zogenaamde "dippers"), maar bij enkelen daalt deze nog meer. Studies hebben overmatige nachtelijke bloeddrukdalingen in verband gebracht met een verslechtering van glaucoom. Glaucoompatiënten met meer dan 10% nachtelijke bloeddrukdaling hadden bijvoorbeeld een sneller verlies van het gezichtsveld (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Het probleem is dat we deze daling niet gemakkelijk kunnen "behandelen". Sommige artsen controleren de bloeddruk van een patiënt gedurende de nacht (met een 24-uurs monitor) als het glaucoom vordert ondanks een gecontroleerde IOP. Als de daling erg groot is, kunnen zij de medicatie van de patiënt herzien (bijvoorbeeld antihypertensiva eerder op de dag innemen, of doseringen aanpassen) in de hoop de daling te verminderen.
Maar nogmaals, geen enkele studie heeft getest of deze aanpassingen daadwerkelijk het gezichtsvermogen verbeteren. Het bewijs is tot nu toe alleen observationeel: lage nachtelijke bloeddruk lijkt slecht voor glaucoom. Het is logisch om extreme hypotensie te vermijden (ook voor de algehele gezondheid), maar of dit glaucoomschade kan herstellen, is onbekend. Op dit moment is het beheren van de nachtelijke bloeddruk meer een voorzorgsgesprek met artsen dan een bewezen therapie.
Samenvattend, hoewel bepaalde medicijnen en maatregelen kunnen verhogen de oculaire bloedstroom in theorie, hebben we nog geen bewijs dat dit leidt tot daadwerkelijke visuswinst bij glaucoompatiënten. Verbeterde perfusie kan helpen de resterende zenuwcellen te beschermen, maar studies hebben geen duidelijke functionele verbetering aangetoond die uitsluitend aan verhoogde bloedstroom kan worden toegeschreven.
Perfusie versus Druk Ontrafelen: Studiedesigns
Een uitdaging is dat de meeste manieren om de perfusie te verbeteren ook de IOP veranderen of vice versa. Glaucoomchirurgie of oogdruppels verlagen bijvoorbeeld meestal de IOP, wat automatisch de perfusiedruk verhoogt (aangezien de oogdruk lager is). Studies hebben aangetoond dat na trabeculectomie of shuntchirurgie patiënten vaak een hogere vaatdichtheid op OCT-A vertonen (wat een betere perfusie weerspiegelt) binnen enkele maanden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deze veranderingen treden meestal op in gebieden waar nog zenuwweefsel aanwezig is. Omdat chirurgie echter ook de IOP drastisch verlaagt, is het moeilijk te bepalen of een vertraging van het gezichtsverlies te wijten is aan de drukdaling of aan de verhoogde bloedstroom.
Evenzo gebruiken sommige glaucoomstudies verschillende medicijnen om effecten te isoleren. Een crossover-studie gaf patiënten bijvoorbeeld één druppel die de bloeddruk stabiliseert (dorzolamide) versus een andere druppel (timolol) die de bloeddruk 's avonds meer kan verlagen. De dorzolamidegroep vertoonde kleinere schommelingen in zowel de intraoculaire druk als de systemische bloeddruk gedurende de dag (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit ontwerp laat zien hoe men de IOP ongeveer constant kan houden terwijl de systemische perfusie wordt gewijzigd. Maar zelfs in dergelijke trials werd het verband met feitelijke visusveranderingen niet gemeten.
Toekomstige studies zouden explicieter kunnen worden ontworpen om deze factoren te scheiden. Een idee is een 2×2 factoriële trial waarbij de ene factor IOP-verlaging is (bijv. chirurgie of prostaglandinedruppels) en de andere een perfusie-interventie (bijv. een vaatverwijdende druppel of getimede bloeddrukcontrole). Patiënten zouden gerandomiseerd worden naar alle combinaties, en de gezichtsveldresultaten zouden worden vergeleken. Een andere benadering is het gebruik van het andere oog als controle: bijvoorbeeld, een perfusie-gericht medicijn toedienen aan één oog en een neutraal placebo aan het andere, terwijl beide ogen vergelijkbare IOP-controle hebben. Onderzoekers zouden dan veranderingen in OCT-A-flow en visuele functie in elk oog afzonderlijk kunnen meten.
Dierstudies of kortetermijn "challenge"-tests kunnen ook helpen om factoren te isoleren. Sommige experimenten verhogen bijvoorbeeld opzettelijk de bloeddruk (met medicatie) bij een dier met een vaste IOP om te zien of de functie van retinale cellen verbetert. Andere meten de retinale dikte en perfusie voor en na het kunstmatig induceren van bloedstroomveranderingen. Bij mensen zouden prospectieve trials ambulante bloeddruk kunnen monitoren en rigoureus gezichtsvelden in de tijd kunnen vastleggen, om te zien of een interventie die de gemiddelde perfusiedruk verhoogt (zonder verdere IOP-verlaging) de schade vertraagt.
Momenteel komen de beste aanwijzingen uit correlationele studies: bijv. Park et al. vonden dat ogen die grotere OCT-A perfusiewinsten vertoonden na chirurgie, de neiging hadden tot een langzamere achteruitgang van het gezichtsveld (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Omdat de IOP echter ook daalde, zijn hoogwaardige studies nodig om causaliteit te bewijzen. Het ontwerpen van dergelijke studies zal zorgvuldige koppeling van interventies, controle van verstorende factoren en de keuze van gevoelige uitkomstmaten vereisen.
Potentiële Vasculaire Eindpunten voor Reversibiliteit
Als bloedstroomtherapieën potentieel disfunctionele neuronen zouden kunnen "wekken", hoe zouden we dan voorspellen wie kan verbeteren? OCT-A zou voorspellende eindpunten kunnen bieden. Een veelbelovend idee is dat resterende vaatdichtheid in gebieden met nog intacte zenuwvezellaag herstelbaarheid zou kunnen markeren. Na chirurgie waren bijvoorbeeld gebieden van de oogzenuw met slechts milde zenuwvezelverdunning en matig perfusieverlies degenen die reperfusie vertoonden op OCT-A (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deze gedeeltelijk levensvatbare gebieden zouden cellen kunnen bevatten die hun functie kunnen terugkrijgen zodra de bloedstroom is hersteld. Daarentegen vertoonden gebieden met ernstig zenuwverlies weinig herstel, zelfs als de perfusie verbeterde. Zo zou het in kaart brengen van de peripapillaire vaatdichtheid naast de zenuwvezeldikte "slapende" zenuwvezels kunnen onthullen.
Evenzo zijn toenames in de diepe capillaire dichtheid van de oogzenuwkop gekoppeld aan betere resultaten. In één studie hadden patiënten bij wie de diepe ONH vaatdichtheid na chirurgie verbeterde, veel minder gezichtsveldprogressie dan degenen bij wie de diepe bloedstroom niet herstelde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit suggereert dat het monitoren van de diepe capillaire plexusstroom een functionele biomarker zou kunnen zijn.
Voor de macula is de foveale avasculaire zone (FAZ) ook van belang. Een afname van het FAZ-gebied (wat betekent meer capillairen of minder niet-geperfuseerd gebied) werd waargenomen toen de IOP werd verlaagd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hoewel de FAZ-grootte voornamelijk wordt bestudeerd bij retinale ziekten, zou het kunnen dienen als een vasculair eindpunt in glaucoomstudies gericht op perfusie. Als het verlagen van de IOP of het toedienen van een vaatverwijder de FAZ verkleint of de maculaire capillaire dichtheid verhoogt, zou dit kunnen duiden op een verbeterde centrale perfusie, wat het centrale gezichtsvermogen zou kunnen helpen. Eén chirurgische studie merkte op dat FAZ- en diepe plexusmetingen gevoelig waren voor IOP-reductie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), wat hun potentieel gebruik als eindpunten impliceert.
Samenvattend, mogelijke vasculaire eindpunten kunnen zijn: peripapillaire capillaire dichtheid in behouden zenuwzones, diepe vaatdichtheid van de oogzenuwkop, maculaire vaatdichtheid (vooral in de diepe plexus), en FAZ-gebied. Een hogere perfusie in deze metingen – of significante toenames na behandeling – zou kunnen voorspellen welke ogen “herstelbare” neuronen hebben. Deze OCT-A-parameters, mogelijk gecombineerd met structurele metingen (zoals de dikte van retinale ganglioncellen), kunnen klinische studies helpen patiënten te selecteren die het meest waarschijnlijk zullen profiteren van perfusietherapieën.
Conclusie
Glaucoom wordt voornamelijk behandeld door de oogdruk te verlagen, maar er is duidelijk bewijs dat een slechte bloedstroom geassocieerd is met een slechter glaucoom. OCT-Angiografie heeft aangetoond dat een verminderde vaatdichtheid bij de oogzenuw en macula overeenkomt met een slechter gezichtsvermogen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Of het herstellen van perfusie daadwerkelijk het gezichtsvermogen kan verbeteren, blijft echter onbewezen. Dier- en laboratoriumstudies suggereren mogelijke voordelen (bijvoorbeeld, Rho-kinase remmers verwijden oculaire vaten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), maar klinische visuswinst door puur vasculaire behandelingen is nog niet vastgesteld. Het zorgvuldig beheersen van de systemische bloeddruk is belangrijk, toch is er geen bewijs uit trials dat het verhogen van de bloeddruk of het voorkomen van nachtelijke dalingen het verlies van het gezichtsveld omkeert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Toekomstig onderzoek moet proberen vasculaire effecten te scheiden van IOP-effecten. Dit kan trials inhouden waarbij de IOP constant wordt gehouden terwijl een bloedstroominterventie wordt toegepast, of waarbij het andere oog als interne controle wordt gebruikt. Het doel zou zijn om te zien of verhoogde perfusie alleen de progressie vertraagt of zelfs de functie herstelt. Ondertussen biedt OCT-A hulpmiddelen om te beoordelen welke patiënten mogelijk kunnen herstellen. Ogen met matig vaatverlies maar relatief behouden zenuwweefsel kunnen bijvoorbeeld een kans hebben om te verbeteren zodra de bloedstroom is verbeterd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trials zouden veranderingen in vaatdichtheid als vroeg eindpunt kunnen gebruiken om te voorspellen of visusbehoudende effecten zullen volgen.
Voorlopig moeten patiënten begrijpen dat het handhaven van oogdrukcontrole nog steeds de belangrijkste strategie is. Vasculaire factoren zijn een actief onderzoeksgebied, maar we kunnen nog geen visusherstel beloven door "de bloedstroom te stimuleren." In de praktijk kunnen artsen bloeddrukpatronen (vooral nachtelijke dalingen) monitoren en glaucoommedicatie kiezen die de perfusie niet overmatig in gevaar brengt, maar evidence-based manieren om verloren zicht te herstellen door perfusieveranderingen zijn nog in opkomst. OCT-A heeft de link tussen bloedstroom en glaucomateus gezichtsverlies versterkt, en lopende studies zullen verduidelijken of het verbeteren van de stroom op een dag kan leiden tot reële functionele winsten.