Visione Artificiale per il Glaucoma allo Stadio Terminale: Protesi Retiniche vs. Corticali

Il glaucoma avanzato distrugge il nervo ottico e le cellule gangliari della retina (CGR), rendendo i pazienti ciechi. La visione artificiale (protesi visiva) mira ad aggirare tale danno. La maggior parte delle protesi esistenti si concentra sulla retina o sul nervo ottico, ma nel glaucoma allo stadio terminale queste vie sono compromesse. I ricercatori stanno invece esplorando impianti che stimolano direttamente la corteccia visiva (cervello). Questo articolo confronta le protesi intra-retiniche (basate sull'occhio) con quelle corticali (basate sul cervello) per la cecità da glaucoma.

In condizioni come la retinite pigmentosa o la degenerazione maculare, i fotorecettori muoiono ma le CGR e il nervo ottico rimangono intatti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In questi casi, gli impianti retinici funzionano. Ad esempio, Argus II (un impianto epiretinico) ha ricevuto l'approvazione della FDA per la retinite pigmentosa nel 2013 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi dispositivi possono ripristinare la percezione di base della luce e il rilevamento del movimento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, il glaucoma è diverso: le CGR e il nervo ottico sono distrutti, quindi un segnale da un impianto retinico non ha dove andare (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In nuovi test come la fase iniziale della sperimentazione ORION, l'obiettivo è "aggirare completamente l'anatomia oculare malata" inviando segnali elettrici direttamente alla corteccia visiva del cervello (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In sintesi, gli impianti retinici richiedono neuroni retinici sopravvissuti e un nervo ottico intatto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essi sono progettati per malattie retiniche esterne (perdita di fotorecettori) dove le CGR esistono ancora (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al contrario, gli impianti corticali si rivolgono a pazienti con degenerazione retinica interna grave o danno al nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Per il glaucoma avanzato (senza CGR), gli approcci corticali sono l'unica opzione protesica realistica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Impianti Intra-Retinici

Le protesi intra-retiniche (spesso chiamate "occhi bionici") utilizzano una telecamera esterna (solitamente montata su occhiali) per catturare immagini e convertirle in impulsi elettrici. Questi impulsi vengono erogati tramite un array di microelettrodi posizionato sulla o sotto la retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli impianti epiretinici (come Argus II) si posizionano sulla superficie retinica adiacente alle CGR, mentre gli impianti sottoretinici si trovano sotto la retina tra i fotorecettori. Esistono anche design sovracoroidali (elettrodi tra la retina e la sclera). In tutti i casi, l'obiettivo è stimolare elettricamente i neuroni retinici rimanenti.

Requisiti e Candidati

I candidati agli impianti retinici devono aver perso la visione dovuta ai fotorecettori ma conservare una retina interna intatta (cellule gangliari e bipolari) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I candidati tipici sono quelli con retinite pigmentosa allo stadio terminale o atrofia geografica (degenerazione maculare avanzata), non pazienti con glaucoma. I pazienti con glaucoma mancano di CGR vitali, quindi le protesi retiniche generalmente non possono funzionare per loro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Procedura Chirurgica e Rischi

L'impianto di un dispositivo retinico richiede un chirurgo vitreoretinico. Sono necessarie procedure come la vitrectomia pars plana (rimozione del gel vitreale) e l'applicazione dell'array di elettrodi (www.sciencedirect.com). Rispetto alla neurochirurgia, la chirurgia retinica è meno complessa. Gli impianti epiretinici sono "meno complicati e [comportano] livelli di rischio inferiori durante l'impianto" rispetto ai dispositivi corticali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciononostante, possono verificarsi gravi complicazioni legate all'occhio. In uno studio sull'Argus II con 30 pazienti, ad esempio, la metà dei partecipanti ha sperimentato eventi avversi legati al dispositivo o all'intervento chirurgico nell'arco di 5 anni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I problemi più comuni erano l'erosione congiuntivale (occhio rosa) e l'ipotonia oculare (pressione oculare anormalmente bassa) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Complessivamente, circa il 40% dei soggetti ha avuto un evento avverso grave (metà dei quali erano reversibili) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le revisioni sistematiche confermano che gli impianti epiretinici tendono ad avere più complicazioni rispetto ai design sottoretinici o sovracoroidali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Risoluzione Spaziale e Performance Visiva

Gli attuali impianti retinici producono una visione a bassissima risoluzione. Ad esempio, l'array 6×10 dell'Argus II (60 elettrodi) è analogo a una fotocamera con 6×10 pixel. In pratica, la maggior parte dei soggetti può percepire solo schemi molto semplici di luce e buio. Gli studi riportano che gli utilizzatori di impianti epiretinici possono localizzare forme ad alto contrasto e rilevare il movimento meglio con il dispositivo attivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In una revisione sistematica, le prestazioni su un compito di "localizzazione di un quadrato" ad alto contrasto sono migliorate fino all'89% con l'impianto attivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, l'acuità visiva con questi dispositivi rimane estremamente scarsa – anche i migliori casi registrati erano solo circa 20/460 a 20/550 in termini di Snellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (molto al di sotto della soglia di 20/200 per la cecità legale).

Gli impianti sottoretinici (come il sistema Alpha IMS/AMS) hanno raggiunto una densità leggermente superiore (centinaia di pixel a fotodiodi invece di decine di elettrodi). Un recente riassunto ha riportato acuità di risoluzione spaziale fino a 3,33 cicli per grado (equivalente a circa 20/460 di visione) e una certa capacità di riconoscere movimenti semplici e lettere grandi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, anche questi rappresentano solo una visione rudimentale.

Addestramento e Adattamento

Gli utilizzatori di impianti retinici richiedono un addestramento e una riabilitazione estesi per interpretare i segnali visivi insoliti. I pazienti degli studi clinici tipicamente si sottopongono a mesi di addestramento con terapisti della vista. Ad esempio, i partecipanti allo studio Argus II sono stati “selezionati meticolosamente” e hanno ricevuto un addestramento approfondito sull'uso del dispositivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hanno imparato compiti come localizzare un quadrato luminoso, rilevare il movimento e riconoscere forme di base. Questo ambiente di laboratorio protetto potrebbe però non riflettere l'uso nel mondo reale; uno studio ha rilevato che gli utenti commerciali spesso si affidano meno all'impianto quotidianamente, a causa di problemi di usabilità (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Risultati Funzionali e Qualità della Vita

Anche con migliaia di dollari di tecnologia, la visione ripristinata è molto limitata. Gli obiettivi realistici per gli impianti retinici includono la navigazione e l'orientamento e una grossolana localizzazione degli oggetti, piuttosto che la lettura o il riconoscimento facciale. Negli studi sull'Argus II, i pazienti hanno ottenuto risultati significativamente migliori nei compiti di orientamento e mobilità con l'impianto attivato (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Molti potevano rilevare porte o finestre, seguire linee luminose sul terreno e localizzare oggetti di grandi dimensioni. Nella vita quotidiana, gli utenti riportano miglioramenti nella mobilità e nell'indipendenza. Una revisione sistematica ha rilevato che i riceventi di impianti retinici hanno riportato un migliore orientamento e mobilità, aiutandoli nelle attività quotidiane (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, la visione rimane ben lontana dalla normalità: gli autori dello studio avvertono che anche con il dispositivo, l'acuità è rimasta inferiore a 20/200 (cecità legale) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Impianti Corticali

Le protesi visive corticali adottano un approccio molto diverso: aggirano l'occhio e stimolano direttamente il cervello. Gli elettrodi vengono posizionati sulla o nella corteccia visiva (la regione del cervello nella parte posteriore della testa che elabora la vista). Una telecamera e un processore esterni convertono le immagini in schemi di stimolazione elettrica inviati in modalità wireless a questi elettrodi corticali. Poiché il segnale salta la retina e il nervo ottico, questo metodo funziona anche quando tali strutture sono distrutte.

Come Funzionano

Ad esempio, il sistema ORION di Second Sight utilizza una griglia di elettrodi posizionata sulla corteccia occipitale (creando fosfeni – punti di luce – nel campo visivo del paziente) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un altro design (l'Illinois ICVP) utilizza array di elettrodi penetranti nella corteccia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In uno studio, un array Utah a 96 elettrodi è stato impiantato nella corteccia visiva di un volontario cieco. La stimolazione elettrica ha prodotto semplici punti lampeggianti bianco-bluastri che seguivano il campo visivo. Impressionante, il paziente poteva distinguere i bordi degli oggetti e persino identificare diverse lettere tramite i loro contorni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati iniziali dimostrano che un impianto corticale può effettivamente creare una visione strutturata in un cervello umano.

Criteri di Candidatura

Gli impianti corticali sono destinati a persone con cecità completa e intrattabile e nessuna visione utile. In pratica, i protocolli degli studi richiedono nessuna percezione della luce in entrambi gli occhi (www.ninds.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ad esempio, uno studio clinico Orion accetta pazienti bilateralmente ciechi (percezione minima della luce o peggio) a causa di danni in qualsiasi punto del percorso visivo (malattia retinica, lesione del nervo ottico, glaucoma, ecc.) (www.ninds.nih.gov). Qualsiasi vista residua renderebbe un individuo non idoneo, poiché la chirurgia cerebrale invasiva potrebbe rischiare quella visione residua (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In effetti, gli studi sottolineano che le persone idonee per gli impianti retinici (quelle con retina interna intatta) sono generalmente candidati scarsi per gli impianti corticali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, i dispositivi corticali mirano all'ultima opzione per il ripristino della vista in individui totalmente ciechi.

Rischi Chirurgici

Le protesi corticali richiedono neurochirurgia (craniotomia) per impiantare gli elettrodi sul cervello. Ciò è ovviamente più invasivo della chirurgia oculare. I rischi potenziali includono ictus, infezioni o danni neurologici. In pratica, piccoli studi di fattibilità hanno finora dimostrato la sicurezza chirurgica, ma le dimensioni dei campioni sono esigue. Ad esempio, uno studio ORION iniziale ha impiantato il suo array di 60 elettrodi in sei soggetti ciechi senza alcun evento avverso grave correlato all'impianto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Tutti e sei hanno riferito di vedere fosfeni con il dispositivo attivo.) Tuttavia, gli esperti avvertono che la chirurgia cerebrale deve essere affrontata con molta cautela, ed è per questo che vengono considerati solo i candidati completamente ciechi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Risoluzione Spaziale e Performance Visiva

La risoluzione spaziale per gli impianti corticali è anch'essa molto bassa al momento. I dispositivi esistenti hanno al massimo qualche decina di elettrodi. ORION, ad esempio, ha utilizzato 60 elettrodi sulla corteccia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Anche con decine di elettrodi, l'"immagine" che un paziente percepisce è estremamente granulosa. Nello studio sopra menzionato con 96 elettrodi, i pazienti potevano percepire solo schemi molto semplici (linee, lettere semplici). Per ottenere dettagli più fini sarebbero necessari centinaia o migliaia di elettrodi distribuiti su più aree della corteccia — una tecnologia che non esiste ancora per gli esseri umani.

L'addestramento è altrettanto intensivo. Come per i sistemi retinici, i pazienti corticali devono imparare a interpretare il loro input visivo anomalo. I primi rapporti suggeriscono che i pazienti possono imparare a riconoscere forme e lettere grandi nel tempo, ma ciò richiede una lunga riabilitazione. Non ci sono ancora dati pubblicati sui regimi di addestramento formali per gli impianti corticali, ma per analogia con gli studi retinici, ci aspettiamo che sarebbero necessari anni di addestramento specializzato per raggiungere qualsiasi utilità pratica.

Risultati Funzionali

Nessuna protesi corticale ha ancora prodotto un livello di visione prossimo alla normalità. Finora, gli obiettivi sono conservativi: navigazione e localizzazione degli oggetti. Gli studi si concentrano su compiti come l'identificazione di oggetti grandi e luminosi, il rilevamento del movimento e l'evitamento di ostacoli. Come notato in una revisione, le protesi visive possono aiutare al meglio nell'orientamento e nella navigazione, compiti in cui le attuali tecnologie per ciechi (come le app per smartphone) sono ancora insufficienti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In ambienti sperimentali, animali ciechi con protesi di stimolazione cerebrale hanno navigato con successo in labirinti utilizzando segnali artificiali. Negli studi sull'uomo, l'unico paziente che ha identificato le lettere tramite ORION ha riconosciuto solo caratteri molto grandi e isolati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In sintesi, i primi studi sugli impianti corticali mostrano che i pazienti possono percepire semplici schemi di luce e usarli per indovinare forme o lettere. Ciò suggerisce possibili benefici per compiti come localizzare porte o trovare bordi. Tuttavia, il riconoscimento fine degli oggetti (ad esempio volti o testo) rimane ben oltre le capacità attuali. Le misurazioni della qualità della vita per gli impianti corticali non sono ancora state riportate; gli studi in corso prevedono di includere esiti riportati dai pazienti e test funzionali (www.ninds.nih.gov) per vedere se si verificano miglioramenti nella vita quotidiana.

Riepilogo Comparativo

• Complessità chirurgica: Gli impianti retinici comportano la chirurgia oculare (vitrectomia e posizionamento di elettrodi retinici). Gli impianti corticali richiedono la chirurgia cerebrale (craniotomia e array di elettrodi corticali). La chirurgia epiretinica è abbastanza routinaria per gli specialisti della retina, mentre l'impianto corticale comporta un rischio neurologico intrinsecamente più elevato. Una recente revisione rileva che anche una lieve visione residua verrebbe persa se si operasse sul cervello (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sottolineando il rischio della chirurgia corticale.

• Risoluzione spaziale: Entrambi gli approcci attualmente forniscono una visione a risoluzione molto bassa. I dispositivi retinici utilizzano nell'ordine di 60-150 elettrodi o pixel, producendo solo schemi di luce rudimentali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Anche gli array corticali contano da decine a poche centinaia di elettrodi. Nessuno dei due approcci può produrre più di forme molto approssimative. L'acuità visiva riportata nei dispositivi retinici raramente supera circa 20/500 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'acuità corticale è ancora più difficile da definire ma si prevede che sia ugualmente bassa dato il numero ridotto di elettrodi.

• Addestramento/adattamento: Tutti i pazienti impiantati necessitano di riabilitazione estesa. I partecipanti agli studi clinici ricevono un addestramento intensivo e guidato per imparare come i fosfeni corrispondono al loro ambiente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò vale sia per gli impianti retinici che corticali. In pratica, molti utenti trovano l'addestramento costante oneroso, il che può limitare la frequenza con cui utilizzano effettivamente il dispositivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Qualità della vita: Gli impianti retinici hanno dimostrato alcuni modesti benefici per la qualità della vita. Gli utenti spesso riportano un migliore orientamento, una navigazione più facile in spazi familiari e un aiuto nelle attività quotidiane che si basano sul rilevamento di luce e buio o di forme grandi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nessun impianto corticale ha ancora dimostrato un chiaro miglioramento della qualità della vita, ma i ricercatori stanno incorporando misure di qualità della vita e funzione quotidiana negli studi in corso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ninds.nih.gov).

• Risultati realistici: Nessuno dei due approcci ripristinerà una visione normale. I pazienti dovrebbero aspettarsi solo sensazioni molto basilari simili alla vista. Gli obiettivi pratici includono il rilevamento di porte o finestre, la differenziazione tra stanze illuminate e buie, la localizzazione di grandi ostacoli o il riconoscimento di lettere o forme molto grandi. La navigazione (camminare in una stanza senza urtare oggetti) è un caso d'uso realistico a breve termine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La lettura o il riconoscimento facciale rimangono al di là delle capacità attuali.

• Selezione dei candidati: In pratica, i pazienti che sono ancora potenziali candidati per impianti retinici (con una retina interna intatta) non verranno indirizzati a studi corticali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al contrario, gli studi corticali richiedono pazienti con cecità totale (nessuna visione residua) da qualsiasi causa (incluso il glaucoma) (www.ninds.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Per ora, un tipico candidato all'impianto corticale è qualcuno che non può beneficiare affatto dei dispositivi retinici (ad esempio, strato di CGR distrutto o nervo ottico reciso).

Cronologia e Stato Normativo

Lo sviluppo delle protesi retiniche è iniziato oltre 20 anni fa. L'Argus II (Second Sight) è una pietra miliare: l'approvazione della FDA è arrivata nel 2013 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (dopo la precedente marcatura CE in Europa). Argus II è rimasto l'unico sistema commercialmente approvato in tutto il mondo fino a quando l'azienda non ha interrotto la produzione nel 2019 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nello stesso periodo, alcuni dispositivi sottoretinici hanno ottenuto l'approvazione CE in Europa – ad esempio i sistemi Alpha IMS (2013) e AMS (2016) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – ma nessuno è approvato dalla FDA. Molti dispositivi retinici sono ora dismessi o in transizione, con solo alcuni (come PRIMA di Pixium e l'impianto sovracoroidale di Bionic Vision) in fase di sperimentazione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Le protesi corticali sono in una fase molto più precoce di sviluppo. Il primo impianto corticale umano (Brindley-Dobelle negli anni '70) era puramente sperimentale. Oggi, Second Sight (ora chiamata Cortigent/Vivani) ha guidato un nuovo sforzo: il loro sistema ORION ha iniziato uno studio di fattibilità iniziale nel 2017 (www.cortigent.com), e a partire dal 2022 si sono fusi con Vivani Medical lavorando a un aggiornamento ORION II (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nessun dispositivo corticale ha ancora ottenuto l'approvazione normativa. Gli studi attuali (come quello di Orion e lo studio Illinois ICVP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) sono elencati come studi di fattibilità iniziali (ad es. NCT03344848), con l'obiettivo di valutare la sicurezza e la funzione di base.

Pietre miliari chiave fino ad oggi: studi Argus II (retina) 2007–2009, approvazione FDA 2013, interruzione 2019 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alpha IMS sottoretinico CE 2013, aggiornato AMS CE 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli studi iniziali di Orion (corticale) sono iniziati ~2017, con studi di follow-up in corso (nessuna approvazione ancora) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In arrivo: studi di Fase I di altri sistemi corticali (CORTIVIS in Spagna, ICVP negli USA) stanno reclutando (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ninds.nih.gov). Nel prossimo decennio, gli sviluppatori sperano di aumentare il numero di elettrodi e l'interfacciamento cerebrale per migliorare i risultati, ma per ora sia le protesi retiniche che corticali rimangono altamente sperimentali.

Conclusione

Per la maggior parte dei pazienti con glaucoma con danno al nervo ottico allo stadio terminale, gli impianti retinici non sono un'opzione perché la via neurale è interrotta. Le protesi visive corticali rappresentano quindi l'unica strategia di visione artificiale praticabile. I primi studi mostrano che i dispositivi corticali possono evocare semplici schemi di luce anche quando l'occhio è cieco (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, entrambi gli approcci, retinico e corticale, offrono attualmente solo una visione rudimentale. Gli impianti retinici hanno una storia clinica leggermente più lunga (alcune approvazioni FDA/CE in altre malattie) e miglioramenti dimostrabili, seppur limitati, nella mobilità e nell'orientamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli impianti corticali sono nella fase di fattibilità: evitano il nervo ottico ma devono superare le sfide della chirurgia cerebrale, della mappatura del segnale e dell'addestramento del paziente. Gli obiettivi realistici per entrambi gli approcci sono la navigazione di base e la localizzazione degli oggetti, non una visione ad alto dettaglio. Tempistiche: i dispositivi retinici sono stati in fase di sperimentazione per 15-20 anni (con alcuni prodotti commerciali che sono emersi e poi scomparsi) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mentre i sistemi corticali stanno solo ora iniziando i test sull'uomo. L'autorizzazione regolatoria negli Stati Uniti/UE per gli impianti corticali è ancora lontana anni.

In sintesi, per il glaucoma grave senza nervo ottico, gli impianti corticali offrono speranza. Ma pazienti e medici dovrebbero comprendere le attuali limitazioni: anche i dispositivi di "visione bionica" più avanzati ripristinano solo la percezione della luce on/off e forme semplici. La ricerca in corso mira ad aumentare il numero di elettrodi, migliorare la biocompatibilità e perfezionare l'elaborazione del segnale, ma al momento la visione funzionale di qualsiasi protesi sarà estremamente basilare. I pazienti devono avere aspettative realistiche (ad es. distinguere una porta da un muro, non leggere testo) ed essere preparati a una riabilitazione estesa. I futuri traguardi da osservare includono il completamento degli studi in corso sugli impianti corticali e qualsiasi approvazione di dispositivi di nuova generazione.