Introduzione
Il glaucoma è una causa comune di perdita della vista che si verifica quando le cellule gangliari retiniche (CGR) – le cellule nervose che collegano l'occhio al cervello – muoiono gradualmente. Come rileva una revisione, il glaucoma è “caratterizzato da degenerazione delle CGR e perdita del campo visivo” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altre parole, i pazienti perdono lentamente la visione periferica e, alla fine, quella centrale. Le attuali medicine per il glaucoma abbassano tutte la pressione oculare, ma i medici cercano attivamente modi per proteggere direttamente le cellule nervose del nervo ottico. Un'idea è quella di utilizzare il fattore di crescita nervosa (NGF), una proteina naturale che aiuta i nervi a sopravvivere e a crescere. L'NGF è come un fertilizzante per certe cellule nervose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In occhi sani supporta la sopravvivenza delle CGR – nel glaucoma, i livelli di NGF potrebbero diminuire, quindi l'aggiunta di NGF extra potrebbe rallentare la perdita di CGR.
NGF e Neuroprotezione
L'NGF è una piccola proteina (una neurotrofina) che si lega ai recettori sui neuroni e dice loro “crescere e vivere”. Studi su animali e di laboratorio dimostrano che l'NGF “svolge un ruolo cruciale nella sopravvivenza, differenziazione e crescita neuronale” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nell'occhio, le cellule gangliari retiniche hanno recettori per l'NGF, il che significa che possono rispondere quando l'NGF è presente. L'idea è che fornire più NGF potrebbe neuroproteggere queste cellule. In altre parole, l'NGF potrebbe bloccare i segnali di morte cellulare nel glaucoma e mantenere in vita le CGR più a lungo.
È importante notare che i farmaci a base di NGF esistono già per altre condizioni oculari. Nel 2018 la FDA ha approvato un collirio topico a base di NGF (nome commerciale Oxervate, generico cenegermin) per trattare la cheratite neurotrofica, una malattia corneale (superficiale) in cui la cornea guarisce male. Questo collirio NON è approvato per il glaucoma. Usarlo per il glaucoma sarebbe un uso off-label, il che significa che i medici potrebbero legalmente provarlo, ma gli assicuratori di solito non pagano e gli scienziati non sanno ancora se sia efficace per tale uso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Finora, qualsiasi trattamento con NGF per pazienti affetti da glaucoma è sperimentale ed eseguito al di fuori delle linee guida ufficiali.
NGF negli Studi sul Glaucoma su Animali
Diversi esperimenti su animali suggeriscono che l'aggiunta di NGF può proteggere il nervo ottico. In uno studio sui ratti (glaucoma indotto da alta pressione), gli occhi non trattati hanno perso circa il 40% delle loro CGR in 7 settimane. I ratti a cui sono stati somministrati colliri a base di NGF hanno perso molte meno cellule nervose (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Infatti, i ricercatori hanno riportato che il trattamento con NGF “ha inibito significativamente” la morte programmata delle CGR (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Un altro studio sui ratti ha trovato risultati simili: l'alta pressione oculare ha causato gravi danni retinici, ma i colliri quotidiani a base di NGF “hanno ridotto significativamente il deficit” delle CGR rispetto agli occhi non trattati (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In breve, in diversi modelli su roditori l'NGF topico ha rallentato la perdita di cellule nervose in profondità nella retina.
In un modello di glaucoma su conigli (pressione aumentata da un gel nell'occhio), i ricercatori hanno iniettato NGF intorno all'occhio (retrobulbare) prima del danno. Anche quei conigli hanno mostrato meno danni al nervo ottico, mentre bloccare l'NGF contemporaneamente ha peggiorato il danno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nel complesso, questi risultati su animali supportano l'idea che l'NGF possa salvare le CGR da lesioni simili al glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF e Studi Clinici (Piccoli Rapporti Umani)
Le prove cliniche sull'uomo sono ancora molto limitate. In un rapporto open-label, a tre pazienti con glaucoma grave e progressivo sono stati somministrati colliri a base di NGF (insieme ai loro normali farmaci per la pressione) per tre mesi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Si trattava di pazienti la cui vista stava peggiorando nonostante un buon controllo della pressione. Dopo il trattamento, tutti e tre hanno mostrato “miglioramenti duraturi” in vari test visivi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nello specifico, i risultati del test del campo visivo sono migliorati, i segnali elettrici del nervo ottico (ERG a pattern) sono migliorati, e persino la sensibilità al contrasto e l'acuità visiva sono migliorate (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo è convincente ma molto preliminare. Non c'era un gruppo di controllo, e una serie così piccola non può dimostrare l'efficacia.
Non sono ancora stati condotti ampi studi clinici sull'NGF nel glaucoma. (La maggior parte del lavoro clinico sull'NGF si è concentrata sulle malattie della cornea e della retina.) Ma questi case report suggeriscono che i colliri a base di NGF potrebbero aiutare la vista nel glaucoma. I medici misurerebbero il successo in un vero trial con parametri come lo spessore dello strato di fibre nervose misurato con OCT (per vedere se i tessuti nervosi sono preservati) e test standard del campo visivo (per vedere se la perdita della vista rallenta). Nel piccolo studio, sono stati osservati miglioramenti nei punteggi del campo visivo e nelle misurazioni elettriche (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), il che suggerisce un reale beneficio funzionale.
Peptidi Derivati dall'NGF e Terapie Future
Poiché l'NGF è una proteina di grandi dimensioni difficile da somministrare, i ricercatori stanno anche esplorando i peptidi mimetici dell'NGF. Queste sono brevi catene di amminoacidi progettate per agire come l'NGF attivando lo stesso recettore (TrkA) sui neuroni. Ad esempio, un gruppo ha progettato piccoli peptidi corrispondenti a due anelli della molecola di NGF. Questi peptidi si sono legati a TrkA e hanno innescato gli stessi segnali di crescita dell'NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In esperimenti di lesione nervosa nei ratti, il peptide più efficace (chiamato L1L4) ha ridotto il danno nervoso e il dolore, in modo simile all'NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebbene questo lavoro sia stato condotto su nervi periferici (non sull'occhio), dimostra la prova di concetto: peptidi simili all'NGF possono proteggere i neuroni. In futuro, peptidi simili potrebbero essere testati per il nervo ottico. Tali farmaci peptidici potrebbero essere più economici e più stabili dell'NGF completo, ma sono ancora nelle prime fasi di laboratorio.
Dosaggio e Somministrazione: Colliri vs Iniezioni
Il farmaco approvato a base di NGF (cenegermin) viene somministrato come collirio – una goccia nell'occhio interessato sei volte al giorno per otto settimane (www.ncbi.nlm.nih.gov). Questo regime è stato testato in studi sulla malattia corneale, e sembra che l'NGF possa raggiungere il fondo dell'occhio in questo modo. Negli studi sul glaucoma sopra menzionati, i ricercatori hanno generalmente utilizzato anche colliri topici.
Al contrario, le iniezioni dirette di NGF all'interno o vicino al bulbo oculare non vengono utilizzate nelle persone (perché l'NGF sistemico causa dolore grave e l'iniezione nell'occhio comporta rischi di complicanze). Tuttavia, gli animali a volte ricevono iniezioni locali: i conigli hanno ricevuto un'iniezione dietro l'occhio (retrobulbare) con NGF prima della lesione da glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e questo ha contribuito a proteggere i loro nervi. Si ritiene che le iniezioni possano fornire più NGF nella regione del nervo ottico. Ma per ora, la forma testata più sicura è il collirio.
Vale la pena notare le questioni pratiche: i colliri di cenegermin (Oxervate) devono essere mantenuti congelati e poi refrigerati una volta aperti (www.ncbi.nlm.nih.gov). Sono confezionati in fiale congelate con ghiaccio secco, e una volta scongelati devono essere refrigerati e utilizzati entro due settimane (www.ncbi.nlm.nih.gov). Questo rende il loro utilizzo un po' complicato. Qualsiasi terapia a base di NGF o peptidi per il glaucoma richiederebbe una gestione speciale simile.
Misurazione del Successo: Test del Campo Visivo e Imaging
In qualsiasi studio sui trattamenti per il glaucoma, vengono utilizzati due risultati principali:
- Test del campo visivo – mappano la quantità di visione periferica che un paziente ha; un peggioramento del campo significa che più visione è andata persa. (I test riportano un punteggio di “deviazione media”.)
- Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) – una scansione non invasiva che misura lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche (le fibre delle cellule gangliari). L'assottigliamento sull'OCT mostra la perdita di CGR.
Il piccolo studio sull'NGF nel glaucoma ha riportato migliori punteggi del campo visivo dopo il trattamento (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi futuri esaminerebbero anche le scansioni OCT: se l'NGF protegge veramente le cellule nervose, la perdita di spessore dello strato sull'OCT dovrebbe rallentare rispetto alla normale progressione del glaucoma.
Altre misure includono l'acuità visiva, la sensibilità al contrasto e l'elettrofisiologia (come l'ERG a pattern o il VEP). In quella serie di casi non controllata, tutti questi parametri hanno mostrato miglioramenti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebbene promettenti, questi risultati devono essere confermati in studi controllati utilizzando le misure standard sopra indicate.
Sicurezza ed Effetti Collaterali
I dati disponibili suggeriscono che l'NGF topico è abbastanza sicuro da usare nell'occhio. I principali effetti collaterali sono l'irritazione locale. Nelle informazioni di prescrizione ufficiali e negli studi sul cenegermin, circa il 15–16% dei pazienti ha riportato dolore oculare durante l'uso delle gocce (www.ncbi.nlm.nih.gov). Alcune persone hanno anche arrossamento, infiammazione o lacrimazione (www.rxlist.com). Questi effetti sono di solito lievi e si risolvono dopo l'interruzione del trattamento. Non sono stati segnalati effetti collaterali sistemici gravi con l'NGF oculare – la proteina non entra facilmente nel flusso sanguigno dall'occhio. Infatti, una revisione ha notato che l'assorbimento sistemico è basso e la maggior parte dei pazienti non ha reazioni avverse (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Questo contrasta con la somministrazione di NGF tramite iniezioni o infusioni nel corpo: decenni fa, gli studi clinici sull'NGF iniettabile per malattie neurologiche hanno riscontrato dolore grave e dolori muscolari nei pazienti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), il che ha interrotto quegli studi. La buona notizia è che l'uso di NGF nell'occhio sembra evitare tali problemi. Finora, a parte l'irritazione oculare, i colliri a base di NGF non hanno avuto problemi di sicurezza significativi in piccoli studi sul glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
I mimetici peptidici probabilmente condividerebbero questo vantaggio di sicurezza se usati topicamente (sono piccoli e non tossici), ma dati specifici non sono ancora disponibili. In ogni caso, il trattamento oculare evita il rischio di effetti collaterali diffusi. I pazienti dovrebbero comunque prestare attenzione a arrossamento oculare, peggioramento del dolore o segni allergici e segnalarli tempestivamente al proprio medico.
Costo e Disponibilità
Un ostacolo importante per la terapia con NGF è il costo e l'accesso. Il Cenegermin (Oxervate) è molto costoso. Uno studio recente ha rilevato che otto settimane di trattamento (il ciclo standard) possono costare nell'ordine di decine di migliaia di dollari per paziente. Ad esempio, i dati Medicare dal 2019 al 2020 mostrano che la spesa totale per il cenegermin è stata di circa 287 milioni di dollari per 2410 pazienti (www.sciencedirect.com). Ciò si traduce in un costo medio (lordo) di circa 120.000 dollari per paziente per ciclo di trattamento. Le quote a carico del paziente erano tipicamente di diverse migliaia di dollari (mediana di circa 5.800 dollari) (www.sciencedirect.com).
A causa del prezzo, il cenegermin è solitamente coperto dall'assicurazione solo quando usato per la malattia corneale approvata, non per il glaucoma off-label. I pazienti e i medici devono passare attraverso un'approvazione speciale o finanziare il costo privatamente. I colliri devono essere ordinati da farmacie specializzate e mantenuti congelati, il che aggiunge complessità (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Le terapie peptidiche (se mai approvate) sarebbero probabilmente anch'esse costose all'inizio, poiché sono farmaci biologici. Non esistono versioni generiche di cenegermin. In breve, i trattamenti a base di NGF non sono ampiamente disponibili e rimangono accessibili principalmente nei principali centri oculistici o tramite programmi di ricerca. Qualsiasi discussione sull'uso dell'NGF per il glaucoma deve considerare questi problemi di costo e accesso.
Conclusione
In sintesi, le strategie basate sui fattori di crescita promettono di salvare le cellule nervose danneggiate nel glaucoma, ma non sono ancora pronte per l'uso di routine. Dati di laboratorio e clinici preliminari suggeriscono che l'NGF può proteggere le cellule gangliari retiniche e persino migliorare la vista in alcuni pazienti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nuovi peptidi simili all'NGF vengono progettati per imitare questo effetto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, l'unico collirio a base di NGF approvato (cenegermin) è per una malattia corneale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il suo uso nel glaucoma sarebbe off-label. Sebbene ciò abbia generato interesse per l'uso off-label, significa anche che gli assicuratori di solito non lo rimborsano. Finora, la sicurezza è stata accettabile (principalmente dolore oculare lieve) (www.ncbi.nlm.nih.gov), ma il costo è molto elevato (www.sciencedirect.com).
Per i pazienti: è entusiasmante che la ricerca stia esplorando modi per preservare il nervo ottico, ma nessuna terapia con NGF è stata finora dimostrata efficace o sicura per il glaucoma. Medici e pazienti dovrebbero essere cauti. Se un medico offre gocce di NGF per il glaucoma, siate consapevoli che si tratta di un uso sperimentale — il medico dovrà procurarsi il farmaco in modo speciale e spiegare che le prove sono preliminari. Sono necessarie ulteriori ricerche (studi più ampi) per sapere se l'NGF o i suoi peptidi possono veramente rallentare la perdita della vista. Nel frattempo, i trattamenti standard per il glaucoma (abbassamento della pressione oculare) rimangono la strategia meglio provata, mentre le terapie con NGF restano un'aggiunta speranzosa ma non ancora dimostrata.