Metformina, Rapamicina e Farmaci Geroscienza: Esiti Oculari

Introduzione

La perdita della vista legata all'età, causata da degenerazione maculare (AMD), glaucoma e retinopatia diabetica (RD), è spesso connessa alla biologia dell'invecchiamento. I ricercatori stanno ora esplorando se i farmaci noti per influenzare l'invecchiamento – soprannominati geroprotettori – possano anche proteggere l'occhio. In particolare, farmaci come la metformina, la rapamicina (e i “rapaloghi” correlati), gli inibitori SGLT2, l'acarbose e i nuovi senolitici hanno attirato l'attenzione. Questi agenti influenzano vie chiave dell'invecchiamento come la rete di segnalazione mTOR, l'autofagia, la salute mitocondriale e la senescenza cellulare. Qui esaminiamo quanto è noto su questi farmaci della gerontoscienza e il loro impatto su AMD, glaucoma e RD – riassumendo studi sulla popolazione, esperimenti di laboratorio e studi iniziali. Successivamente, confrontiamo i segnali osservazionali con i dati di intervento e suggeriamo le priorità per i futuri studi clinici focalizzati sull'occhio.

Metformina e Salute Oculare

La metformina è un farmaco ampiamente utilizzato per il diabete che attiva anche la chinasi attivata da AMP (AMPK), mima la restrizione calorica e può ridurre lo stress cellulare. Influenza l'autofagia (il processo di “pulizia” della cellula), migliora la funzione mitocondriale, riduce l'infiammazione e agisce persino sulle cellule senescenti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Queste azioni suggeriscono un potenziale beneficio per le malattie oculari legate all'età.

Metformina e AMD

Studi osservazionali suggeriscono che gli utilizzatori di metformina hanno tassi di AMD più bassi. Una recente meta-analisi su oltre 2,6 milioni di persone ha rilevato che l'uso di metformina era associato a una riduzione di circa il 14% delle probabilità di sviluppare l'AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il beneficio è apparso sia negli individui diabetici che in quelli non diabetici. Ad esempio, un ampio studio retrospettivo cinese ha rilevato che solo il 15,8% degli utilizzatori a lungo termine di metformina diabetici aveva l'AMD rispetto al 45,2% dei non utilizzatori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nei topi con danno retinico simile all'AMD, il trattamento del diabete con metformina ha rallentato la degenerazione retinica (simile alla rapamicina nei ratti OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuttavia, un follow-up simile a uno studio randomizzato di uno studio di prevenzione del diabete non ha riscontrato alcuna differenza nei tassi di AMD tra i gruppi trattati con metformina e i gruppi di controllo dopo 16 anni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò dimostra che i segnali osservazionali possono essere fuorvianti: i bias su chi riceve la metformina (ad esempio, diabetici più giovani e più sani) potrebbero spiegare parte del beneficio apparente. Pertanto, nonostante molti studi suggeriscano una protezione, gli unici dati di studi a lungo termine non confermano un effetto della metformina sull'AMD.

Metformina e Glaucoma

Diversi ampi studi hanno associato la metformina a un minor rischio di glaucoma. In uno studio sulla popolazione olandese, i pazienti diabetici in trattamento con metformina avevano un'incidenza di glaucoma ad angolo aperto molto più bassa rispetto ai diabetici non trattati (rischio a vita ~1,5% vs. 7,2% nei coetanei non diabetici) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In una coorte statunitense di 18.000 diabetici, gli utilizzatori di metformina avevano circa un terzo delle probabilità di sviluppare il glaucoma rispetto ai non utilizzatori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La ricerca meccanicistica lo supporta: nei topi con lesioni retiniche, la metformina ha preservato le cellule gangliari retiniche (che formano il nervo ottico) stimolando l'autofagia e il controllo di qualità mitocondriale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clinicamente, i diabetici con glaucoma in trattamento con metformina non hanno mostrato declino del campo visivo nell'arco di 6 mesi, mentre quelli in trattamento con insulina sono peggiorati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuttavia, non tutti gli studi concordano. Un follow-up di sei anni di una coorte oculistica indiana non ha rilevato differenze nell'incidenza del glaucoma tra utilizzatori e non utilizzatori di metformina diabetici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Differenze nelle popolazioni, nel controllo del diabete e nella definizione di glaucoma potrebbero spiegare i risultati contrastanti. In sintesi, le azioni neuroprotettive della metformina (tramite AMPK e autofagia) la rendono una terapia promettente per il glaucoma, ma mancano ancora prove cliniche.

Metformina e Retinopatia Diabetica

Gli effetti ipoglicemizzanti e antinfiammatori della metformina potrebbero rallentare la retinopatia diabetica. L'attività preclinica suggerisce che riduce l'infiammazione retinica e lo stress ossidativo. In modo osservazionale, alcuni studi hanno riscontrato che l'uso di metformina è associato a una minore retinopatia tra i diabetici, sebbene le prove non siano così solide come per l'AMD o il glaucoma. Una recente revisione ombrello non ha trovato alcuna relazione chiara tra metformina e riduzione del rischio di RD nel diabete (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, la ricerca di base mostra che la metformina può attenuare il danno da iperglicemia nelle cellule retiniche. Ad esempio, nei topi diabetici, la metformina ha parzialmente prevenuto la fuoriuscita della barriera emato-retinica (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nel complesso, la metformina rimane un candidato valido da testare negli studi sulla RD, ma i dati clinici di alta qualità sono scarsi.

Rapamicina (Rapaloghi) e Invecchiamento Oculare

La rapamicina e i farmaci correlati (everolimus, sirolimus) bloccano direttamente mTOR, una chinasi chiave che rileva i nutrienti. L'inibizione di mTOR è un meccanismo classico di longevità: la rapamicina prolunga la durata della vita in molti animali e sopprime la senescenza cellulare (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nell'occhio, l'attività di mTOR tende ad aumentare con l'età e negli stati patologici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bloccare mTOR con i rapaloghi stimola l'autofagia, riduce lo stress ossidativo e può diminuire i segnali infiammatori di senescenza (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamicina e AMD

Studi su animali suggeriscono che la rapamicina protegge contro alterazioni simili all'AMD. Nei ratti con senescenza accelerata (un modello di AMD secca), la rapamicina orale ha notevolmente ridotto lo sviluppo e la gravità delle lesioni retiniche (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ha eliminato le cellule anomale nell'epitelio pigmentato retinico (EPR), ha preservato i fotorecettori e ha prevenuto il restringimento dei neuroni (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In cellule EPR umane coltivate e stressate da alti livelli di glucosio, l'inibizione di mTOR ha ridotto il danno ossidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuttavia, gli studi sull'uomo sui rapaloghi nell'AMD non hanno ancora mostrato benefici. Uno studio di Fase I/II che testava iniezioni sottocongiuntivali di sirolimus nell'atrofia geografica (AMD secca) ha rilevato che il farmaco era sicuro ma non ha prodotto alcun rallentamento della crescita delle lesioni o della perdita visiva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi in corso stanno valutando farmaci simili alla rapamicina per l'AMD, ma ad oggi non esistono prove cliniche di beneficio. Potrebbe essere che bloccare mTOR da solo non sia sufficiente, o che sia necessaria una diversa modalità di somministrazione/tempistica.

Rapamicina e Glaucoma

Il glaucoma condivide caratteristiche con le malattie neurodegenerative e implica la morte delle RGC, in parte guidata dallo stress ossidativo. L'attività sperimentale suggerisce che la rapamicina potrebbe proteggere le RGC. Nei modelli di lesione retinica diabetica o ischemica, il blocco di mTOR ha ridotto l'apoptosi e l'infiammazione nella retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La rapamicina inibisce anche i fattori angiogenetici, il che potrebbe aiutare alcuni tipi di glaucoma secondario (come il glaucoma neovascolare), sebbene ciò non sia provato. Ad oggi non esiste alcuno studio clinico sulla rapamicina per il glaucoma, ma l'idea degli inibitori di mTOR come neuroprotettori nel glaucoma è in discussione.

Rapamicina e Retinopatia Diabetica

Poiché la RD implica iperglicemia cronica e infiammazione, mTOR è coinvolto nella sua patologia. Negli animali diabetici, gli inibitori di mTOR riducono la perdita vascolare retinica e la perdita neuronale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un piccolo studio clinico ha somministrato rapamicina orale a pazienti con edema maculare diabetico (gonfiore) e ha riscontrato che era sicura ma con efficacia incerta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nel complesso, le prove qui sono molto preliminari. L'ostacolo maggiore per i rapaloghi sono i loro effetti immunosoppressivi; ad esempio, alcuni pazienti trattati con rapamicina sviluppano afte orali o rischio di infezioni, il che limita la dose. Studi futuri potrebbero considerare la somministrazione selettiva all'occhio o agenti più recenti che regolano finemente mTOR.

Inibitori SGLT2 e Malattie Oculari

Gli inibitori SGLT2 (come empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin) sono farmaci per il diabete che agiscono sul rene per abbassare la glicemia e la pressione sanguigna. Riducono anche le complicanze cardiache e renali del diabete. Recenti lavori suggeriscono che gli inibitori SGLT2 potrebbero giovare anche all'occhio.

Inibitori SGLT2 e Retinopatia Diabetica

Grandi studi osservazionali mostrano che l'uso di inibitori SGLT2 è collegato a minore RD. In una coorte nazionale taiwanese (3,5 milioni di persone), i pazienti trattati con inibitori SGLT2 avevano tassi significativamente inferiori di RD a rischio per la vista rispetto a quelli trattati con altri farmaci per il diabete (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meta-analisi di studi nel mondo reale hanno anche riscontrato una riduzione fino al ~30% della progressione della RD e della RD a rischio per la vista con la terapia SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, gli studi randomizzati sugli effetti degli SGLT2 sulla RD sono stati finora inconcludenti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), in parte perché gli studi sul diabete esistenti non si sono concentrati sugli occhi.

È importante sottolineare che la ricerca di laboratorio mostra che gli inibitori SGLT2 possono proteggere direttamente la retina. Nei topi diabetici, la dapagliflozin ha ridotto il danno capillare e la perdita neuronale nella retina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). La dapagliflozin ha anche aumentato i livelli di FGF21, un fattore noto per gli effetti anti-invecchiamento, nell'occhio (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Un altro studio ha rilevato che SGLT2 è presente nei periciti retinici (cellule che supportano i vasi sanguigni) e che il blocco di SGLT2 ha ridotto lo stress ossidativo e l'infiammazione nei vasi retinici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In vari modelli animali di RD, gli inibitori SGLT2 hanno diminuito la produzione di VEGF e la fuoriuscita vascolare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati suggeriscono che i farmaci SGLT2 agiscono oltre il controllo della glicemia – migliorando il flusso sanguigno retinico, riducendo i segnali di stress e stabilizzando i capillari.

Un piccolo studio clinico (in corso in Egitto) sta ora randomizzando pazienti diabetici con RD precoce per aggiungere un inibitore SGLT2 (dapagliflozin 10 mg) rispetto alla cura standard (clinicaltrials.gov). Se positivi, tali studi potrebbero dimostrare che gli SGLT2i rallentano la progressione della RD, rendendoli farmaci veramente “retinoprotettivi”.

Inibitori SGLT2 e AMD

Alcuni studi hanno esaminato gli inibitori SGLT2 per l'AMD. Nello stesso database taiwanese, i nuovi utilizzatori di SGLT2 avevano circa un rischio inferiore del 30% di sviluppare l'AMD rispetto a pazienti simili non in trattamento con SGLT2i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Uno studio di coorte multinazionale ha anche riportato che i pazienti diabetici trattati con inibitori SGLT2 avevano un rischio significativamente inferiore di AMD rispetto a quelli trattati con inibitori DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'effetto protettivo sembrava più forte per l'AMD secca (probabilità ~40% inferiori). La ragione non è chiara, ma potrebbe essere correlata a miglioramenti metabolici complessivi (minore fluttuazione glicemica e infiammazione), o a una migliore pressione sanguigna e salute vascolare.

Nessuno studio clinico ha specificamente testato gli inibitori SGLT2 per la prevenzione dell'AMD. Tuttavia, l'evidenza osservazionale accumulata è intrigante. Dato che i farmaci SGLT2 sono generalmente sicuri e le linee guida statunitensi li raccomandano sempre più per i diabetici, la loro potenziale protezione dall'AMD è un'ulteriore motivazione per medici e pazienti.

Inibitori SGLT2 e Glaucoma

Ci sono pochi dati sugli SGLT2i per il glaucoma. Si potrebbe speculare che i loro effetti di abbassamento della pressione sanguigna e diuretici possano ridurre modestamente la pressione intraoculare, ma nessuno studio lo ha confermato. La ricerca si è concentrata sulla RD e sull'AMD piuttosto che sul glaucoma per i farmaci SGLT2, quindi quest'area rimane aperta.

Acarbose e Invecchiamento Oculare Diabetico

L'acarbose è un vecchio farmaco per il diabete che rallenta l'assorbimento dei carboidrati nell'intestino. Blocca efficacemente i picchi di glicemia post-prandiali, il che in teoria dovrebbe ridurre i prodotti finali di glicazione avanzata (AGEs) e lo stress ossidativo sui vasi sanguigni. L'acarbose è stato collegato al prolungamento della vita in alcuni studi sui topi (ritenuto un mimetico della restrizione calorica), ma i dati umani sono limitati.

Nella retina, l'effetto primario dell'acarbose sarebbe quello di ridurre l'esposizione al glucosio. In esperimenti su ratti diabetici, l'acarbose ha prevenuto il caratteristico ispessimento della membrana basale capillare retinica (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), un cambiamento strutturale che porta a perdite e danni. Un altro studio sui ratti ha rilevato che l'acarbose ha in gran parte invertito l'anormale flusso sanguigno osservato nella retinopatia diabetica precoce (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati mostrano che la riduzione dei picchi glicemici può proteggere i piccoli vasi dell'occhio.

Tuttavia, non ci sono grandi studi clinici sull'uomo che colleghino l'acarbose agli esiti oculari. Poiché l'acarbose agisce solo nel tratto digestivo ed è solitamente meno potente dei farmaci più recenti, i suoi effetti oculari non sono stati una priorità di ricerca. Potrebbe essere comunque utile studiare l'acarbose in pazienti diabetici ad alto rischio (ad esempio, combinandolo con altri agenti) per vedere se il danno microvascolare può essere ritardato. Per ora, l'acarbose è un plausibile coadiuvante geriatrico per la retina principalmente tramite la sua azione anti-iperglicemica.

Senolitici e Invecchiamento Oculare

Le cellule senescenti sono cellule invecchiate che non si dividono più e che secernono segnali infiammatori (fattori SASP). Si accumulano nei tessuti invecchiati, incluso l'occhio, e contribuiscono alla malattia. I farmaci senolitici uccidono selettivamente le cellule senescenti, riducendo quell'ambiente infiammatorio tossico.

La ricerca mostra che le cellule senescenti appaiono nell'epitelio pigmentato retinico (EPR) e nella retina neurale nell'AMD, nel glaucoma e nella RD. Ad esempio, l'EPR umano invecchiato e la retina dei primati contengono marcatori di senescenza (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nei topi con AMD accelerata da raggi X, le cellule EPR senescenti guidano la degenerazione. In uno studio innovativo, l'eliminazione di queste cellule EPR senescenti con un senolitico mirato (un inibitore MDM2-p53) ha permesso la rigenerazione retinica e ha arrestato la perdita della vista nei topi modello di AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò fornisce una forte prova di concetto: la rimozione delle cellule senescenti nella retina può rallentare o parzialmente invertire la degenerazione.

Nella malattia oculare diabetica, anche la senescenza svolge un ruolo. L'iperglicemia e lo stress nella RD possono innescare la senescenza prematura nelle cellule vascolari retiniche (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una revisione dei modelli di RD ha rilevato che l'eliminazione delle cellule retiniche senescenti (con senolitici come dasatinib+quercetina o navitoclax) potrebbe prevenire il danno capillare e la neovascolarizzazione anomala (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Infatti, un nuovo agente, UBX-1325, che mira specificamente alle cellule senescenti, è in fase di test: i dati preliminari nell'edema maculare diabetico e nell'AMD umida hanno mostrato un miglioramento della vista dopo l'iniezione di UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nei modelli di laboratorio, UBX-1325 ha rimosso le cellule senescenti, ridotto la neovascolarizzazione e la fuoriuscita retinica e migliorato la risposta ai bloccanti VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Anche il glaucoma è stato collegato alla senescenza. L'alta pressione intraoculare può indurre stress e senescenza nelle cellule gangliari retiniche e nella glia. In un modello di glaucoma murino, l'uccisione delle cellule retiniche senescenti con dasatinib ha preservato le restanti cellule gangliari e la funzione visiva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Negli esseri umani, un piccolo studio retrospettivo su pazienti con glaucoma che assumevano farmaci senolitici (per altre ragioni) non ha riscontrato alcun danno: la loro visione e la pressione oculare sono rimaste stabili, e la perdita del campo visivo non è accelerata rispetto ai controlli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo lavoro suggerisce che i senolitici sono sicuri per l'occhio e potrebbero persino essere protettivi.

Diversi composti senolitici sono di interesse. Oltre a UBX-1325, altri includono dasatinib (un farmaco antitumorale) con quercetina (un flavonoide vegetale), fisetina, navitoclax e altri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alcuni (come la fisetina) sono in fase di test in studi sull'uomo per varie condizioni legate all'età. Nessuno è ancora approvato per le malattie oculari. Ma poiché i senolitici mirano a una causa radice di molteplici patologie legate all'invecchiamento, c'è un crescente entusiasmo per testarli nell'AMD, nella RD e nel glaucoma – utilizzando endpoint anatomici e funzionali.

Evidenza Osservazionale vs. Interventistica

Nel complesso, gli studi osservazionali spesso suggeriscono che i farmaci geroprotettori potrebbero rallentare le malattie oculari, ma gli studi clinici sono stati finora equivoci. Ad esempio:

Metformina: Molti ampi studi di coorte suggeriscono un minor rischio di AMD e glaucoma con l'uso di metformina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ma gli unici dati simili a uno studio in uno studio di prevenzione del diabete non hanno mostrato benefici per l'AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Inibitori SGLT2: La meta-analisi degli studi non ha rilevato una significativa riduzione della RD (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), eppure ampie coorti del “mondo reale” trovano una protezione significativa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un risultato di studio neutro o debole, accanto a un forte beneficio osservazionale, è simile alla metformina nell'AMD.
Rapamicina: I dati sugli animali sono solidi, ma gli studi sull'uomo nell'AMD e nella RD non sono ancora stati favorevoli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La tossicità dei rapaloghi complica anche l'interpretazione.
Acarbose: A nostra conoscenza non ci sono studi sull'uomo per gli esiti oculari, solo dati sugli animali.
Senolitici: Esistono solo dati umani molto precoci (come i rapporti su UBX-1325 e lo studio retrospettivo sul glaucoma), ma i risultati preclinici sono promettenti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In sintesi, i segnali sono contrastanti. I dati osservazionali possono essere confusi (pazienti più sani ricevono metformina, o coloro che assumono SGLT2i potrebbero avere altri vantaggi). Sono necessari studi rigorosi con endpoint oculari per confermare se uno qualsiasi di questi farmaci rallenta realmente l'invecchiamento oculare.

Studi Futuri e Priorità

Per testare rigorosamente l'ipotesi “geroprotettiva” nell'occhio, sono necessari studi ben progettati. Ecco le idee prioritarie:

Studi sulla metformina: Randomizzare gli anziani (con o senza diabete) a metformina vs. placebo e seguirli per gli esiti oculari. Ad esempio, uno studio su persone con AMD precoce potrebbe misurare la progressione all'AMD avanzata o il declino dell'acuità visiva. Allo stesso modo, uno studio su sospetti di glaucoma potrebbe valutare se la metformina rallenta il danno al nervo ottico (ad esempio, l'assottigliamento dello strato di fibre nervose tramite OCT o la perdita del campo visivo). Il follow-up del Diabetes Prevention Program suggerisce che la metformina non riduce l'AMD in circa 15 anni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ma studi più brevi e mirati in pazienti ad alto rischio sono ancora di interesse.
Studi su rapamicina/rapaloghi: Piccoli studi di Fase II su rapaloghi orali o iniettabili nell'AMD secca o nel glaucoma potrebbero misurare cambiamenti anatomici o la progressione del campo visivo. Ad esempio, uno studio sulla rapamicina orale a basse dosi nell'AMD in progressione (precoce o intermedia) potrebbe monitorare le dimensioni delle drusen o la crescita dell'atrofia geografica (GA) all'OCT. Oppure uno studio sul glaucoma potrebbe aggiungere la rapamicina alla terapia standard per abbassare la pressione e monitorare il campo visivo. La somministrazione all'occhio (intravitreale, sottocongiuntivale) è anch'essa possibile – futuri sistemi di somministrazione di farmaci (ad es. rapaloghi incapsulati) potrebbero consentire un rilascio a lungo termine.
Studi sugli inibitori SGLT2: Basandosi sullo studio egiziano sulla dapagliflozin (clinicaltrials.gov), ulteriori studi dovrebbero utilizzare endpoint di RD. RCT multicentrici potrebbero confrontare gli SGLT2i con un altro farmaco per il diabete (o placebo in aggiunta alla terapia di base) e misurare la RD tramite grading del fundus o OCT. Poiché gli SGLT2i sono già standard per la protezione cardiaca/renale nel diabete, aggiungere esami oculistici a tali studi (o condurre studi specifici per l'occhio) chiarirebbe il loro beneficio oculare.
Acarbose e altri modificatori glicemici: Dati i dati sugli animali, si potrebbe testare l'acarbose o altri farmaci che rallentano la glicemia in pazienti diabetici per endpoint microvascolari. Ad esempio, uno studio su diabetici di Tipo 2 con retinopatia precoce potrebbe valutare se l'aggiunta di acarbose al loro regime rallenta la progressione delle lesioni (utilizzando la fotografia del fundus) nell'arco di 1-2 anni.
Studi sui senolitici: Questi sono i più nuovi. UBX-1325 (ora in fase 2) sta procedendo, ma altri senolitici come dasatinib+quercetina potrebbero essere provati. Un possibile disegno di studio prevede l'uso di iniezioni oculari o dosaggio sistemico di un senolitico noto in pazienti con RD o AMD moderata, quindi il monitoraggio della struttura retinica (OCT, fuoriuscita vascolare) e della funzione (visione). Un altro approccio è sfruttare gli studi senolitici esistenti: ad esempio, testare fisetina o dasatinib per altre condizioni legate all'invecchiamento misurando anche gli esami oculistici. La chiave è selezionare endpoint appropriati: esiti precoci come la riduzione dei marcatori di infiammazione retinica o piccole alterazioni vascolari potrebbero spianare la strada a studi a più lungo termine sulla visione.

In tutti questi studi, gli esiti dovrebbero includere sia misure anatomiche (imaging OCT della retina, angiografia con fluoresceina, scansioni del nervo ottico) sia test funzionali (acuità visiva, campi visivi, sensibilità al contrasto). I biomarcatori retinici dell'invecchiamento (ad es. accumulo di proteine delle drusen, cambiamenti nel calibro dei vasi retinici) e le valutazioni della qualità della vita possono rafforzare il caso. È importante sottolineare che i disegni degli studi devono tenere conto della natura lenta di queste malattie – potrebbero essere necessari molti anni per vedere differenze chiare, quindi i marcatori surrogati saranno cruciali.

Conclusione

I farmaci della gerontoscienza come metformina, rapamicina, inibitori SGLT2, acarbose e i nuovi senolitici mostrano promettenti prospettive per l'invecchiamento oculare. Studi di laboratorio rivelano che questi agenti possono potenziare l'autofagia, migliorare la salute mitocondriale ed eliminare le cellule senescenti nella retina e nel nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Grandi studi su pazienti suggeriscono che metformina e inibitori SGLT2 sono collegati a tassi inferiori di AMD e retinopatia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, “segnale” non è prova: i dati degli studi clinici stanno iniziando ad apparire e finora non confermano pienamente i benefici suggeriti dal lavoro osservazionale. Per ora, possiamo dire che questi farmaci sono generatori di ipotesi: essi mirano alle stesse vie dell'invecchiamento che influenzano le cellule oculari, ma abbiamo bisogno di studi randomizzati dedicati per sapere se rallentano davvero la perdita della vista.

La massima priorità è incorporare endpoint oculari negli studi su questi farmaci. Alcuni sono già in corso (ad es. dapagliflozin per la retinopatia, UBX-1325 per DME/AMD). Altre idee includono il test della metformina nell'AMD o nel glaucoma, degli analoghi della rapamicina nell'AMD precoce e di nuovi senolitici nella malattia oculare diabetica. Dato che l'invecchiamento è un fattore di rischio importante per queste condizioni che causano cecità, trovare farmaci che possano in modo sicuro “riportare indietro l'orologio” sulla retina o sul nervo ottico potrebbe trasformare l'assistenza oculistica negli anziani. Per ora, pazienti e medici dovrebbero considerare queste vie terapeutiche come promettenti ma ancora non provate. Nei prossimi anni, studi ben progettati che utilizzino esiti visivi saranno essenziali per sapere se i geroprotettori possono veramente proteggere la nostra vista mentre invecchiamo.

Riferimenti: Recenti studi clinici e preclinici hanno esaminato questi collegamenti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi in corso stanno testando diverse delle ipotesi menzionate sopra.