Cosa causa il glaucoma

Pressione oculare elevata: il principale fattore scatenante del glaucoma

Il glaucoma spesso inizia quando l'umore acqueo (il fluido trasparente dell'occhio) si accumula, aumentando la pressione intraoculare (PIO). Normalmente questo fluido defluisce liberamente dalla parte anteriore dell'occhio attraverso il trabecolato e una via uveosclerale secondaria. Se questi canali di drenaggio si bloccano o diventano meno efficienti – a causa di cambiamenti legati all'età o altri danni – il fluido non può uscire abbastanza rapidamente e la pressione aumenta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questa pressione cronica spinge sul nervo ottico nella parte posteriore dell'occhio. Nel tempo, le fibre nervose (che trasportano la vista al cervello) vengono compresse e muoiono, portando alla classica “escavazione” del glaucoma e ai punti ciechi. Ad esempio, mutazioni nel gene MYOC causano una proteina mal ripiegata nel trabecolato che aumenta la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), illustrando direttamente come i problemi di deflusso del fluido portino al glaucoma.

Glaucoma a pressione normale: oltre la pressione

Non tutti i pazienti affetti da glaucoma hanno una pressione oculare elevata. Nel glaucoma a pressione normale (GPN), la PIO rimane nel range normale, eppure il danno al nervo ottico si verifica comunque. La ricerca suggerisce che la riduzione del flusso sanguigno al nervo ottico giochi un ruolo chiave. Un insufficiente apporto di sangue all'occhio o al cervello (per esempio da malattie vascolari, bassa pressione sanguigna notturna o emicrania) priva le fibre nervose di ossigeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A sostegno di ciò, studi dimostrano che i pazienti con GPN spesso presentano segni di cattiva circolazione o cali sistemici della pressione sanguigna, rendendo il nervo ottico più vulnerabile. Un'altra teoria è che la bassa pressione del liquido cerebrospinale (LCS) intorno al nervo ottico possa aumentare la differenza di pressione attraverso la testa del nervo, comprimendolo anche quando la pressione oculare è “normale”. Infatti, è stato riscontrato che i pazienti con GPN avevano una pressione del LCS inferiore rispetto alle persone sane (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In breve, il GPN probabilmente implica un effetto di “cattivo flusso sanguigno/cattivo ambiente fluido”: le cellule del nervo ottico sono intrinsecamente sensibili e fattori come la bassa pressione sanguigna o del LCS, oltre ad altri insulti, possono danneggiarle anche senza PIO elevata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Cause genetiche del glaucoma

L'anamnesi familiare è uno dei più forti fattori di rischio per il glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sono state identificate mutazioni genetiche specifiche per diversi tipi di glaucoma. Per il glaucoma primario ad angolo aperto (GPAA), tre geni spiccano: MYOC, OPTN e TBK1. MYOC (il primo gene del glaucoma scoperto) è responsabile di circa il 3-4% dei casi tipici di angolo aperto con PIO elevata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La proteina MYOC mutata ostruisce il trabecolato di drenaggio, aumentando la pressione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli altri geni, OPTN e TBK1, causano ciascuno circa l'1% dei casi, solitamente in pazienti con GPN (pressione normale) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi geni normalmente aiutano le cellule a eliminare i rifiuti e a regolare la sopravvivenza, quindi quando mutati possono compromettere la pulizia cellulare (autofagia) e innescare il fallimento delle cellule nervose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Per il glaucoma congenito (riscontrato nei neonati e nei bambini piccoli), il gene CYP1B1 è una causa principale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). CYP1B1 è coinvolto nello sviluppo dell'occhio; mutazioni recessive interrompono il sistema di drenaggio prima della nascita, quindi la pressione si accumula precocemente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Altri geni legati al glaucoma infantile includono FOXC1 e PITX2, che guidano lo sviluppo della struttura oculare/anteriore – le mutazioni in questi (spesso nella sindrome di Axenfeld-Rieger) portano ad angoli e blocco del drenaggio anomali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rare mutazioni TEK/ANGPT1 (coinvolte nella formazione dei canali fluidi durante lo sviluppo) causano anche il glaucoma giovanile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Per il glaucoma ad angolo chiuso, la genetica è più complessa e meno chiara. Questa forma dipende dalla forma dell'occhio (camera anteriore poco profonda) più che da un singolo gene. Alcuni studi hanno trovato varianti chiave che influenzano lo sviluppo dell'occhio o del tessuto connettivo (ad es. varianti in MFRP, MMP9, HGF, NOS3 e HSPA1A/HSP70 sono state collegate al glaucoma ad angolo chiuso in alcune popolazioni) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In pratica, il glaucoma ad angolo chiuso si manifesta spesso nelle famiglie a causa dell'anatomia oculare ereditata e dell'etnia (vedi sotto).

Anche quando non viene trovato un gene specifico, avere un genitore o un fratello con glaucoma aumenta notevolmente la propria probabilità. Ad esempio, i parenti di primo grado di persone con glaucoma avevano un rischio a vita di circa il 22%, rispetto al 2-3% nelle persone senza anamnesi familiare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò dimostra come i fattori familiari (geni più ambiente condiviso) siano fattori di rischio quantitativamente forti.

Altri fattori di rischio contribuenti

Età: Il rischio di glaucoma aumenta con l'età, soprattutto dopo i 40-50 anni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Etnia: Le persone di discendenza africana affrontano tassi più elevati di glaucoma ad angolo aperto, mentre gli asiatici orientali e gli Inuit hanno un rischio molto più elevato di glaucoma ad angolo chiuso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Ad esempio, l'incidenza del glaucoma ad angolo chiuso è sproporzionatamente alta nelle popolazioni asiatiche più anziane (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)
Errore di refrazione: La ipermetropia (presbiopia) accorcia l'occhio e nasconde l'angolo di drenaggio (aumentando il rischio di glaucoma ad angolo chiuso), mentre la miopia grave allunga le fibre del nervo ottico, aumentando il rischio di glaucoma ad angolo aperto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Cornee sottili: Una cornea centrale più sottile porta a una sottostima della vera PIO e sembra associata a una maggiore vulnerabilità del nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Diabete: Le persone con diabete possono avere un rischio leggermente più elevato di glaucoma ad angolo aperto – l'alto livello di zucchero nel sangue può sensibilizzare le fibre nervose al danno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Le prove sono miste, ma alcune meta-analisi mostrano tassi più elevati di glaucoma nei pazienti diabetici.)
Uso cronico di corticosteroidi: I colliri steroidei o gli steroidi sistemici spesso aumentano la PIO, innescando un glaucoma secondario ad angolo aperto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Circa un terzo degli individui che assumono steroidi per uveite o asma possono diventare “responder agli steroidi”, con pericolosi picchi di PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Trauma oculare: Il trauma può cicatrizzare o lacerare l'angolo di drenaggio (ad es. recesso dell'angolo), portando al glaucoma mesi o anni dopo (www.ncbi.nlm.nih.gov). Anche un impatto contusivo (da sport o incidenti) comporta un rischio di glaucoma, poiché le preziose strutture di deflusso possono essere irreparabilmente danneggiate (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Condizioni infiammatorie: L'uveite cronica (infiammazione dell'iride o del corpo ciliare) spesso causa un aumento della PIO. Le cellule infiammatorie e i detriti possono ostruire il trabecolato e la cicatrizzazione può formare sinechie appiccicose che sigillano l'angolo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Infatti, una revisione ha rilevato che circa il 20% dei pazienti con uveite ha sviluppato glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e fino a un terzo degli occhi uveitici subisce un aumento della pressione a causa del trattamento steroideo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le malattie autoimmuni (sarcoidosi, artrite giovanile, ecc.) aumentano analogamente il rischio di glaucoma tramite l'infiammazione oculare cronica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La combinazione di questi fattori di rischio aiuta i medici a identificare i pazienti ad alto rischio. Ad esempio, una persona anziana con una forte anamnesi familiare di glaucoma, problemi di pressione alta e una cornea sottile verrebbe monitorata molto attentamente, anche se la PIO attuale sembra ai limiti.

Collegamenti cervello e corpo: il glaucoma come neurodegenerazione

Nuove ricerche suggeriscono che il glaucoma non è solo “alta pressione”, ma una complessa malattia neurodegenerativa. I risultati chiave includono:

Stress ossidativo: La retina e i tessuti di drenaggio mostrano evidenze di danno da ossigeno reattivo nei pazienti con glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'eccesso di radicali liberi (ROS) può danneggiare le cellule ganglionari retiniche e persino irrigidire il trabecolato (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), aumentando la resistenza al deflusso. Bassi nutrienti antiossidanti nella dieta sono stati collegati a un rischio maggiore di glaucoma in studi sulla popolazione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Disfunzione mitocondriale: Le cellule nervose del nervo ottico sono ad alta energia, quindi la salute mitocondriale è fondamentale. Le RGC dei pazienti con glaucoma spesso presentano segnali mitocondriali associati al danno che scatenano infiammazione e morte cellulare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ad esempio, una mitofagia difettosa (riciclo cellulare dei vecchi mitocondri) dovuta a mutazioni OPTN o TBK1 può danneggiare direttamente le RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Neuroinfiammazione: Le cellule di supporto nella retina (glia) diventano cronicamente attivate nel glaucoma, rilasciando citochine e agenti dannosi che uccidono i neuroni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'attivazione microgliale e astrocitaria è ora vista come un passo precoce nel danno nervoso piuttosto che un sottoprodotto. In sostanza, un processo autoimmune di basso livello può peggiorare il danno al nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Asse Immunitario Intestino-Occhio: Anche sistemi distanti possono giocare un ruolo. Uno studio del 2024 ha scoperto che i pazienti con glaucoma presentano distinti cambiamenti nel microbioma intestinale che possono predisporre il sistema immunitario ad attaccare i nervi oculari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le cellule T di origine intestinale possono cross-reagire con gli antigeni retinici (il cosiddetto “asse intestino-retina”), suggerendo che la salute intestinale e l'immunità influenzano lo sviluppo del glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In sintesi, gli scienziati ora considerano il glaucoma simile a malattie come l'Alzheimer – che coinvolgono fattori metabolici, immunitari e legati all'invecchiamento – non solo un problema idraulico dell'occhio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sottotipi di glaucoma: diversi fattori scatenanti per diversi occhi

Glaucoma primario ad angolo aperto (GPAA): La forma più comune. Presenta un angolo di drenaggio aperto, tuttavia il trabecolato funziona male. Le cause includono problemi ereditari del TM (ad es. gene MYOC) e i fattori di rischio sopra menzionati. Le persone di colore e ispaniche e gli anziani sono particolarmente colpiti. Il GPAA di solito si sviluppa lentamente con lievi sintomi iniziali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Glaucoma primario ad angolo chiuso (GPAC): Qui l'iride viene spinta o tirata contro l'angolo di drenaggio, bloccando improvvisamente il deflusso. Ciò può causare attacchi acuti di alta pressione (dolore oculare, aloni, vomito) o danni cronici. I fattori predisponenti sono anatomici: occhi ipermetropi con lunghezza antero-posteriore ridotta, lenti spesse o camere anteriori poco profonde. Le popolazioni dell'Asia orientale e degli Inuit hanno tassi molto più elevati di GPAC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sono stati implicati geni che influenzano le dimensioni e lo sviluppo dell'occhio (ad es. varianti di MFRP, COL11A1, CYP1B1 nella nanoftalmo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), riflettendo la natura ereditaria della forma dell'occhio.
Glaucoma a pressione normale: Spesso considerato un sottotipo di GPAA, tranne che la PIO è costantemente nel range normale. Come notato, il GPN deriva probabilmente da cause non pressorie: problemi di flusso sanguigno, autoimmunità o problemi di pressione del LCS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I pazienti sono frequentemente più anziani, possono avere malattie vascolari o emicranie, e i loro nervi ottici possono apparire particolarmente suscettibili anche a pressioni medie.
Glaucoma secondario: Si verifica quando un'altra condizione oculare causa il glaucoma. Esempi comuni includono il glaucoma uveitico (da infiammazione) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), il glaucoma indotto da steroidi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) e il glaucoma indotto da trauma (www.ncbi.nlm.nih.gov). Ogni sottotipo secondario segue il meccanismo del fattore scatenante: ad es. glaucoma da recesso dell'angolo dopo lesione, glaucoma neovascolare dopo diabete (nuovi vasi che bloccano l'angolo), ecc. Conoscere la causa (infiammazione, steroidi, lesione) è fondamentale per il trattamento.
Glaucoma congenito e giovanile: Questi compaiono nei neonati o nei bambini piccoli. Derivano da difetti di sviluppo dell'angolo di drenaggio. La genetica è un fattore importante: le mutazioni CYP1B1 causano molti casi di vero glaucoma congenito, e la malattia è spesso autosomica recessiva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Casi sindromici (Axenfeld-Rieger, aniridia) da mutazioni FOXC1 o PITX2 portano anche a un glaucoma precoce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un'anamnesi familiare di glaucoma infantile può aumentare notevolmente il rischio per i neonati, quindi i fratelli di bambini colpiti vengono sottoposti a screening molto precocemente.

Conclusione

Il glaucoma è causato da una serie di meccanismi. Sebbene l'alta pressione oculare dovuta al blocco del drenaggio dell'umore acqueo sia la causa più comune, il danno nervoso può anche essere causato da scarso flusso sanguigno, fattori immunitari e suscettibilità genetiche (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nuove evidenze indicano il glaucoma come una condizione neurodegenerativa, con stress ossidativo, infiammazione e persino il microbioma intestinale che contribuiscono alla malattia. Comprendere queste cause – dalle vie molecolari alle influenze sistemiche – aiuta i medici a identificare chi è a maggior rischio e indica nuovi trattamenti oltre l'abbassamento della pressione. Uno screening vigile degli individui a rischio (membri della famiglia, pazienti in terapia steroidea, quelli con rischi anatomici) combinato con la gestione della PIO e della salute sistemica offre la migliore possibilità di prevenire questo “ladro silenzioso della vista”.