Protein komplemen C3 dan C4: imunitas bawaan sistemik dan progresi glaukoma

Glaukoma adalah kondisi mata kronis di mana saraf optik perlahan memburuk, menyebabkan hilangnya penglihatan secara progresif (arxiv.org). Meskipun tekanan mata yang tinggi adalah faktor risiko yang dikenal luas, penelitian yang muncul menunjukkan bahwa sistem kekebalan tubuh – terutama sistem imunitas bawaan – juga dapat memengaruhi glaukoma. Secara khusus, para ilmuwan sedang mempelajari protein komplemen C3 dan C4, yaitu protein darah yang terlibat dalam pertahanan lini pertama tubuh, untuk melihat apakah mereka berperan dalam kerusakan saraf optik. Artikel ini menjelaskan apa yang dilakukan C3 dan C4, bagaimana aktivasi komplemen mungkin berkaitan dengan kerusakan glaukoma, dan apakah pengukuran C3/C4 dalam darah dapat membantu memprediksi progresi penyakit (dibandingkan dengan tes peradangan lain seperti hs-CRP atau indeks imuno-inflamasi sistemik (SII)). Kami juga akan mencatat faktor-faktor (seperti penyakit autoimun atau infeksi) yang dapat memengaruhi kadar komplemen, dan menyebutkan hubungan genetik yang diketahui.

Sistem komplemen dan imunitas bawaan

Sistem komplemen adalah bagian dari imunitas bawaan – pertahanan tubuh yang cepat dan non-spesifik terhadap infeksi atau kerusakan. Komplemen terdiri dari serangkaian protein dalam darah yang, ketika diaktifkan, membantu “menandai” mikroba penyerang atau sel yang mati sehingga dapat dibersihkan oleh sel-sel kekebalan. Langkah kunci dalam semua jalur komplemen adalah aktivasi C3, protein yang terbagi menjadi fragmen-fragmen yang menandai target untuk dihancurkan. Jalur klasik (dipicu oleh antibodi) dan jalur lektin keduanya menggunakan C4 di awal, sementara jalur alternatif dapat memperkuat C3 secara langsung. Ketika komplemen aktif, ia membantu memicu peradangan dan pembersihan sel. Misalnya, dokter sering mengukur protein C-reaktif (CRP) – protein terkait peradangan lainnya – untuk melihat apakah pasien memiliki peradangan sistemik (time.com). Dengan cara yang serupa, kadar protein komplemen yang sangat tinggi atau rendah dapat menunjukkan aktivasi atau konsumsi kekebalan.

Tes darah untuk C3 dan C4 tersedia luas melalui laboratorium medis. Tes ini melaporkan kadar C3 dan C4 pasien (biasanya dalam miligram per desiliter) bersama dengan rentang referensi. Dalam kondisi normal, C3 dan C4 tetap berada dalam rentang standar. Jika tes menunjukkan C3/C4 rendah, itu bisa berarti komplemen sedang aktif digunakan (misalnya, dalam reaksi autoimun yang sedang berlangsung). Jika kadarnya tinggi, itu mungkin menunjukkan reaksi akut terhadap infeksi atau cedera. Dalam praktiknya, tes C3/C4 umumnya dipesan oleh dokter untuk penyakit autoimun (seperti lupus) atau infeksi tertentu. Pasien dapat memperoleh tes ini melalui dokter mereka, atau di beberapa wilayah melalui layanan laboratorium langsung ke konsumen. Hasilnya biasanya mencatat “tinggi,” “normal,” atau “rendah” relatif terhadap rentang normal. Misalnya, CRP (diukur dengan tes darah sederhana) “dapat memberi tahu dokter seberapa banyak peradangan” yang dialami pasien (time.com), dan dokter menafsirkan komplemen serupa – dalam konteks. Karena banyak kondisi dapat memengaruhi kadar komplemen, setiap hasil abnormal memerlukan interpretasi profesional.

Aktivasi komplemen dan kerusakan glaukoma

Bisakah komplemen terlibat dalam neurodegenerasi glaukoma? Dengan kata lain, apakah stres pada saraf optik memicu kaskade komplemen, berkontribusi pada kerusakan? Ini adalah area penelitian aktif. Pada banyak penyakit neurodegeneratif (seperti Alzheimer), para ilmuwan telah menemukan bahwa protein komplemen dapat menumpuk di otak dan membantu mikroglia (sel imun otak) menghilangkan sinaps dan neuron. Secara analogi, beberapa peneliti menduga bahwa pada glaukoma, sel saraf retina yang rusak mungkin juga mengaktifkan komplemen. Misalnya, sel glial (sel pendukung di retina dan kepala saraf optik) di bawah tekanan kronis dapat melepaskan sinyal yang memicu C3 atau C4. Fragmen komplemen yang teraktivasi (seperti C3b) dapat mengikat sel atau debris di dekatnya. Ini mungkin membantu membersihkan limbah, tetapi juga secara tidak sengaja dapat menandai serat saraf sehat untuk dihancurkan, meningkatkan peradangan. Namun, bukti langsung pada glaukoma masih terbatas. Studi pada hewan dan analisis jaringan mata telah menunjukkan beberapa keberadaan komplemen pada mata glaukoma, tetapi belum sepenuhnya terbukti apakah ini menyebabkan kerusakan tambahan atau hanya merupakan respons. Singkatnya, para ilmuwan menduga komplemen mungkin berperan dalam cedera saraf optik glaukoma, tetapi efek pastinya belum pasti pada manusia.

Yang terpenting, belum ada studi klinis besar yang mengkonfirmasi bahwa kadar C3 atau C4 dalam darah dapat memprediksi progresi glaukoma. Para peneliti sedang mengusulkan studi yang akan mengukur serum C3 dan C4 pasien seiring waktu dan melihat apakah perubahan berkorelasi dengan memburuknya bidang penglihatan atau pengukuran saraf. Jika aktivasi komplemen berkontribusi pada kerusakan, seseorang dapat berhipotesis bahwa pasien dengan C3/C4 yang lebih tinggi atau lebih rendah (tergantung pada mekanismenya) dapat mengalami progresi yang lebih cepat. Tetapi untuk menguji ini dengan benar, sebuah penelitian harus mengontrol faktor-faktor lain yang memengaruhi komplemen.

Menyesuaikan dengan faktor lain yang memengaruhi C3/C4

Setiap studi tentang serum C3/C4 harus menyesuaikan dengan kondisi lain yang mengubah kadar komplemen. Misalnya:

• Penyakit autoimun. Kondisi seperti lupus eritematosus sistemik (SLE) atau rheumatoid arthritis dapat secara dramatis mengkonsumsi komplemen. Pada lupus, kompleks imun menggunakan komponen komplemen, sehingga dokter sering melihat C3 dan C4 rendah selama kambuh. Sebuah laporan berita menggambarkan seorang pasien lupus yang ginjalnya gagal karena “sistem kekebalannya telah menyerang tubuhnya sendiri selama ini” (apnews.com). Dalam kasus seperti itu, dokter tahu untuk memeriksa kadar komplemen. Dalam studi glaukoma, peneliti perlu mengetahui apakah seorang pasien menderita lupus atau penyakit autoimun serupa, karena ini dapat menurunkan C3/C4 secara independen dari apa pun yang terjadi di mata.

• Infeksi. Infeksi aktif biasanya meningkatkan aktivitas komplemen (bagian dari respons imun). Misalnya, infeksi parah atau peradangan (seperti pneumonia) dapat menyebabkan peningkatan sementara C3/C4 saat tubuh meningkatkan pertahanan bawaan. Seorang pasien yang pulih dari infeksi mungkin memiliki komplemen yang meningkat yang tidak terkait dengan glaukoma.

• Obat-obatan dan suplemen. Obat-obatan tertentu dapat memengaruhi komplemen. Misalnya, eculizumab (obat untuk gangguan darah langka) secara langsung menghambat komplemen, menurunkan kadar C3/C4. Steroid dan imunosupresan yang digunakan untuk penyakit autoimun juga dapat secara tidak langsung mengubah aktivitas komplemen. Beberapa suplemen (seperti niasin dosis tinggi) mungkin memengaruhi protein inflamasi dalam darah. Studi yang tepat perlu mencatat obat-obatan yang relevan dan mungkin mengecualikan pasien yang menggunakan obat pengubah komplemen.

Jika peneliti menemukan hubungan antara C3/C4 dan progresi glaukoma, mereka harus menunjukkan bahwa hubungan tersebut masih berlaku setelah memperhitungkan faktor-faktor ini. Secara praktis, dokter yang menafsirkan tes C3/C4 pasien akan mencari petunjuk infeksi atau penyakit autoimun terlebih dahulu. Bagi pasien: ini berarti Anda harus membagikan riwayat medis Anda (misalnya lupus, infeksi, obat-obatan) saat mendiskusikan hasil tes komplemen dengan dokter Anda.

Varian genetik dalam jalur komplemen

Beberapa orang memiliki perbedaan genetik (varian) pada gen komplemen yang memengaruhi berapa banyak C3 atau C4 yang mereka hasilkan. Misalnya, varian gen komplemen faktor H (CFH) adalah faktor risiko terkenal untuk degenerasi makula terkait usia (penyakit mata yang berbeda) – mereka menyebabkan aktivasi komplemen yang lebih tinggi di retina. Pada glaukoma, beberapa penelitian telah mencari hubungan genetik dalam sistem komplemen, tetapi belum ada yang definitif. Belum ada mutasi gen C3 atau C4 yang umum yang dikonfirmasi sebagai faktor risiko utama glaukoma. Meskipun demikian, jika seorang pasien memang membawa varian terkait komplemen yang diketahui (dari pengujian genom eksperimental), itu akan menjadi alasan lain untuk memperhatikan kadar komplemen mereka. Saat ini, pengujian genetik untuk varian komplemen bukanlah bagian standar dari perawatan glaukoma.

Membandingkan C3/C4 dengan hs-CRP dan SII

Protein C-reaktif sensitivitas tinggi (hs-CRP) dan Indeks Imuno-Inflamasi Sistemik (SII) adalah dua penanda peradangan berbasis darah lainnya. Berbeda dengan C3/C4 yang spesifik untuk kaskade komplemen, CRP adalah protein fase akut umum yang dibuat oleh hati, dan SII adalah perhitungan berdasarkan jumlah sel darah. Berikut perbandingannya:

• hs-CRP: Tes darah ini mengukur sejumlah kecil CRP. Ini banyak digunakan dalam penyakit jantung dan bidang lain untuk mengukur peradangan kronis tingkat rendah. Dokter dapat memesan hs-CRP dengan mudah, dan hasilnya melaporkan angka (misalnya mg/L) dengan kategori risiko. CRP yang lebih tinggi umumnya berarti lebih banyak peradangan. Studi telah melihat CRP pada glaukoma dengan hasil yang beragam; beberapa tidak menemukan hubungan yang jelas. Namun, CRP tidak spesifik untuk mata – banyak faktor (seperti obesitas, merokok, infeksi) dapat meningkatkannya. Seperti yang dicatat satu sumber, pengujian CRP memberi tahu dokter “berapa banyak peradangan yang dialami pasien mereka” (time.com), yang berguna secara umum tetapi tidak spesifik glaukoma.

• Indeks Imuno-Inflamasi Sistemik (SII): Ini adalah penanda yang lebih baru yang dihitung dari hitung darah lengkap Anda:

  SII = (Jumlah Trombosit) × (Jumlah Neutrofil) / (Jumlah Limfosit).

  Ketiga nilai ini berasal dari tes darah standar. Idenya adalah bahwa neutrofil dan trombosit yang tinggi (dengan limfosit rendah) menunjukkan keadaan inflamasi aktif. SII telah dipelajari sebagai penanda prognostik pada kanker dan penyakit kardiovaskular, tetapi belum menjadi standar dalam penelitian glaukoma. Menghitung SII sendiri tidak memerlukan lab khusus – Anda hanya perlu lembar hasil CBC – tetapi menafsirkannya tidak mudah bagi pasien.

Untuk membandingkan nilai prediktif: saat ini belum ada penelitian yang menyatakan “hs-CRP lebih baik” atau “C3 lebih baik” dalam memprediksi hasil glaukoma. Seseorang harus mengukur semuanya pada kelompok besar pasien glaukoma dari waktu ke waktu. Setiap penanda memiliki pro dan kontra: hs-CRP mudah dan murah tetapi tidak spesifik; SII membutuhkan CBC dan menggabungkan beberapa jenis sel; C3/C4 secara langsung mencerminkan sistem komplemen. Jika sebuah penelitian dilakukan, peneliti akan mengatakan, misalnya, “Setelah menyesuaikan dengan faktor-faktor seperti usia dan pengobatan, apakah kadar C3 pada awal memprediksi kehilangan penglihatan lebih baik daripada CRP atau SII?” Sampai data tersebut ada, kita hanya bisa mengatakan bahwa semua penanda ini mungkin membawa beberapa informasi tentang peradangan sistemik, tetapi tidak ada yang merupakan tes progresi glaukoma yang terbukti.

Tes darah praktis dan interpretasi

Bagi pasien yang ingin mengetahui status komplemen mereka: kadar C3 dan C4 biasanya dipesan melalui tes darah oleh dokter. Banyak laboratorium rutin (seperti Quest atau LabCorp di AS) menawarkan panel “Komplemen C3, C4”. Pengambilan darah sama dengan tes lainnya. Hasil dilaporkan dengan rentang referensi (yang dapat bervariasi per laboratorium). Misalnya, rentang C3 normal mungkin ~90–180 mg/dL dan C4 ~10–40 mg/dL. Jika hasil Anda berada di luar rentang normal, Anda akan mendiskusikannya dengan dokter Anda. Interpretasi:

• C3 atau C4 rendah: Ini sering menunjukkan konsumsi aktif. Dalam praktiknya, komplemen rendah dapat terlihat pada lupus, penyakit ginjal tertentu, atau infeksi parah. Ini berarti sistem kekebalan Anda kemungkinan “menggunakan” komplemen sebagai bagian dari respons kekebalan yang intens. Sendirian, temuan ini tidak mendiagnosis glaukoma, tetapi dapat menunjukkan masalah kesehatan lain.
• C3 atau C4 tinggi: Kadar yang lebih tinggi dari normal dapat terjadi dengan peradangan umum, tetapi nilai tinggi yang terisolasi kurang umum. Mereka terkadang diinterpretasikan sebagai reaksi fase akut (mirip dengan bagaimana CRP meningkat). Sekali lagi, konteks penting – misalnya, kehamilan dapat meningkatkan C3/C4, begitu juga obesitas atau sindrom metabolik.

Contoh: Jika seorang pasien glaukoma tanpa penyakit autoimun yang diketahui memiliki tekanan mata normal tetapi C3/C4 yang tidak terduga rendah pada tes darah, dokter mungkin mencari flare lupus tersembunyi atau infeksi. Jika tidak ditemukan, tidak jelas apa artinya bagi glaukoma – ini memerlukan studi lebih lanjut untuk mengatakan apakah komplemen rendah dalam kasus tersebut memprediksi kehilangan penglihatan yang lebih cepat.

Singkatnya, tes komplemen dapat diakses, tetapi kompleks. Pasien dapat bertanya kepada dokter mata atau dokter perawatan primer mereka tentang pengukuran C3/C4 (dan juga hs-CRP atau hitung darah lengkap jika tertarik). Namun, mendapatkan hasil hanyalah langkah pertama – memahaminya membutuhkan konteks medis. Misalnya, pengujian CRP (seperti yang dijelaskan satu sumber) dipandu oleh pedoman medis karena memberi tahu dokter tentang peradangan secara umum (time.com). Demikian pula, dokter Anda akan menafsirkan C3/C4 Anda berdasarkan gambaran kesehatan Anda secara keseluruhan.

Kesimpulan

Dalam penelitian glaukoma, para ilmuwan tertarik untuk memahami semua faktor yang mendorong kerusakan saraf optik. Sistem komplemen (termasuk protein C3 dan C4) adalah kandidat alami karena menghubungkan imunitas dengan neurodegenerasi pada penyakit lain. Sejauh ini, bukti yang secara langsung mengaitkan serum C3/C4 dengan progresi glaukoma masih terbatas atau anekdot. Untuk menentukan apakah kadar darah ini memprediksi kehilangan penglihatan, studi di masa depan perlu mengukurnya pada pasien sambil secara cermat memperhitungkan penyakit autoimun, infeksi, obat-obatan, dan genetik. Saat ini, penanda darah umum seperti hs-CRP lebih mudah diuji tetapi sangat tidak spesifik, sehingga tidak jelas apakah protein komplemen akan menawarkan keuntungan dalam memprediksi glaukoma.

Pasien yang tertarik dengan topik ini harus tahu bahwa tes darah C3 dan C4 ada dan dapat dipesan oleh dokter. Namun, bahkan jika tes menunjukkan kadar abnormal, itu tidak memberikan jawaban definitif tentang glaukoma – itu bisa saja mengindikasikan proses kekebalan lain yang sedang bekerja. Selalu diskusikan riwayat medis lengkap Anda (kondisi lain dan obat-obatan) saat melihat tes darah terkait kekebalan. Singkatnya, protein komplemen C3 dan C4 adalah bagian dari sistem pertahanan bawaan tubuh, dan peneliti sedang mengeksplorasi apakah suatu hari nanti mereka dapat membantu kita memahami atau memantau glaukoma dengan lebih baik. Untuk saat ini, mereka tetap menjadi area studi yang menarik daripada alat yang terbukti secara klinis.